人类基因组ppt课件.ppt

大家好！,1,基因组学(Genomics),2,课程性质及要求,课程性质及学习目的：专业选修课上课纪律平时作业问题讨论与交流,3,“基因组学”简介,1）第1部分（15章）基因组的分子基础基因组作图与测序2）第2部分（610章）基因组的结构与功能3）第3部分（1114章）基因组的进化,4,教学内容,基因组遗传图绘制物理图绘制基因组测序与序列组装基因组序列注释基因组解剖基因的转录调控转录物组,5,教学内容,蛋白质组基因组表观遗传基因组的复制基因组进化的分子基础基因组进化的模式基因组与生物进化,6,教材及参考书,杨金水编著,基因组学（第三版）,高等教育出版社,2013钟金城，陈智华编著，分子遗传学与动物育种，四川大学出版社，2001T.A.布朗,基因组,科学出版社,2002C.丹尼斯,人类基因组我们的DNA,科学出版社,2003陈竺等,基因组科学与人类疾病,科学出版社,2002贺林,解码生命人类基因组计划和后基因组计划,科学出版社,2000沈珝琲,方福德主编,真核基因表达调控,高等教育出版社,1999Lewin,B.,GENES,UniversityPress,Oxford.(2010)相关的论文：Avisionforthefutureofgenomicsresearch；Initialsequencingandanalysisofthehumangenome.教材每章后面的参考文献。,7,问题：1、什么是基因组或人类基因组？2、人类基因组计划及其意义。,8,基因组学的一些说明,9,1920年德国科学家威克勒提出基因组(genome)一词，指真核生物从其亲代所继承的单套染色体，即染色体组。1986年罗德里克提出基因组学(genomics)一词，用于概括涉及基因组作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学学科分支。,10,元素周期表的发现奠定了二十世纪物理、化学研究和发展的基础,元素周期表,“基因组序列图”将奠定二十一世纪生命科学研究和生物产业发展的基础！,“基因组”-生命科学的“元素周期表”,人体解剖图奠定了现,代医学发展的基础,11,生命的奥秘蕴藏于“四字天书”之中,GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCATCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCTCCACCATGCCGCCACCACGCCACCATGCTTCTTCCTCATCTCGCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCTTCTCT,12,基因组学的基础理论研究,基因组学是要揭示下述四种整合体系的相互关系:基因组作为信息载体（碱基对、重复序列的整体守恒与局部不平衡的关系）基因组作为遗传物质的整合体(基因作为功能和结构单位与遗传学机制的关系)基因组作为生物化学分子的整合体(基因产物作为功能分子与分子、细胞机制的关系）物种进化的整合体(物种在地理与大气环境中的自然选择）,13,基因组学是一门大学科,“界门纲目科属种”，地球上现存物种近亿，所有生生灭灭的生物，无一例外，都有个基因组。基因组作为信息载体，它所储存的信息是最基本的生物学信息之一；既是生命本质研究的出发点之一，又是生物信息的归宿。基因组学研究包括对基因产物（转录子组和蛋白质组）的系统生物学研究。基因多态性的规模化研究就是基因组多态性的研究。基因组学的研究必然要上升到细胞机制、分子机制和系统生物学的水平。基因组的起源与进化和物种的起源与进化一样是一个新的科学领域。基因组信息正在以天文数字计算，规模化地积累，它的深入研究必将形成一个崭新的学科。,14,基因组学是一门大科学,基因组的信息是用来发现和解释具有普遍意义的生命现象和它们的变化、内在规律和相互关系。基因组的信息含量高。基因组学的研究又在于基因组间的比较。基因组学的复杂性必然导致多学科的引进和介入（各生物学科、医学、药学、计算机科学、化学、数学、物理学、电子工程学、考古学等）。基因组学研究的手段和技术已经走在生命科学研究的最前沿。基因组信息来自于高效率和规模化所产生的实验数据。人类基因组计划证明了基因组研究的迫切性和可行性。,15,基因组与生命之谜,基因组的产生与进化。基因组DNA组分的变化、GC百分比、嘌呤：嘧啶守恒。遗传密码的发生、发展和进化。内含子（尤其是大于100000核苷酸的大内含子）剪出后的运输和降解。最小内含子的生物学意义。动物基因组与植物基因组在基因分布上的共性和个性。物种衍变过程中基因组水平的变化。基因组大小变化与遗传、分子、细胞机制的关系。“JUNKDNA”的发生、分类、进化与功能。,16,人类基因组计划,17,人类基因组计划的创议与实施,1）第一阶段：酝酿2）第二阶段：论证3）第三阶段：实施,18,人类基因组计划的酝酿星星之火,19,盐湖城Alta会议起点,1984,AltaisaskiareanestledamongtheWasatchMountains(note:OriginaltextsaidSaguacheMountains)inUtah,SaltLakeCity.FromDecember9to13,1984.TheAltameetingwassponsoredbytheDepartmentofEnergy(DOE)andtheInternationalCommissionforProtectionAgainstEnvironmentalMutagensandCarcinogens.ItwasinitiatedbyDavidSmithofDOEandMortimerMendelsohnoftheLawrenceLivermoreNationalLaboratory.,20,英雄所见略同,WalterGilbert.Acrucialearlyproponent,helatertriedtosetupacompanytoproduceandsellgenomedata.,21,SantaCruz会议,California,1985,RobertL.Sinsheimer:TheUniversityofCalifornia,SantaCruz,DuringaCriticalDecade,1977-1987SinsheimerwasappointedchancellorbyUCPresidentDavidSaxoninJune,1977.FormerlychairmanofthedivisionofbiologyattheCaliforniaInstituteofTechnologywherehisworkasamolecularbiologisthadearnedhimadistinguishedinternationalreputation.,22,SantaFe会议,新墨哥州,1986,CharlesDeLisi(BostonUniversity),DOEAssociateDirectorforHealthandEnvironmentalResearchinthemid-1980s,wasoneof28hon-oreestowhomPresidentBillClintonpresentedthePresidentialCitizensMedalonJanuary8,2000.Accordingtotheawardcitation,DeLisiwasthefirstgovernmentscientisttoconceiveandoutlinethefeasibility,goals,andparametersoftheHumanGenomeProject.DavidSmithisafounderandcurrentDirectoroftheDOEHumanGenomeProgram.FollowingtheSantaFeconference,DOEOHERannouncesHumanGenomeInitiative.With$5.3million,pilotprojectsbeginatDOEnationallaboratoriestodevelopcriticalresourcesandtechnologies,23,1984年之前分子生物学技术的主要进展,1953年DNA双螺旋模型发表。1968年纯化第一个限制酶。1972年第一个重组DNA分子面世。1973年SV40病毒DNA限制酶物理图发表。1977年发明DNA序列测序法。,24,推波助澜,25,Dulbecco基因组测序宣言,Aturningpointincancerresearch：sequencingthehumangenome癌症研究的转折点：人类基因组测序RenatoDulbeccoScience231：1055-1056,1986,26,Dubecco，1986,In1975DubccowasawardedtheNobleprizeforPhysiologyorMedicinewithtwoofhisassociatesDavidBaltimoreandHowardTemin.In1986Dubeccoproposedthe“HumanGenomeProject”tomaptheentiregenomeandtoidentifysome100thousandgeneswhichmakeupthehumangenomestrucrure.From1988to1992,DubeccoservedasthePresidentoftheSalkInstitute.Atpresent,Dubecco,whoreturnedtoItalytoworkforCNRissupervisorofthe“HumanGenomeProject”(theIatlianpartoftheInternationalProject).Dubecco提出了人类基因组计划作图和测序同时进行的研究路线。/wiki/Renato_Dulbecco,27,反对的声浪,人类基因组计划虽然是一个极富创意的想法,但在当时的许多方面都超出了科学技术发展的实际水平,因而不可避免遭到各方面的怀疑与反对,其中包括像Jacob这样大名鼎鼎的生理学Noble奖得主,MIT和NIH(美国国家健康研究所)等著名单位。主要原因在以下几点:科学上的依据,基因编码序列仅占人类基因组总量的2%,是否值得花很多钱去测序整个基因组。技术上不成熟,按当时测序水平,一个人每天最多只能完成1000bp测序,30亿对碱基仅测序需要1000个人工作3000年。大量的投入将挤占其它领域的研究经费。,28,政府介入,29,美国国会的态度,30,1988reportfromtheU.S.CongressOfficeofTechnologyAssessment,MappingOurGenes-GenomeProjects:HowBig?HowFast?NTISorder#PB88-212402,31,人类基因组计划的实施负责人,第一任首席科学家:JamesWatson因DNA顺序专利争论于1992年辞职.第二任首席科学家FrancisCollins,32,Watson与Venter关于DNA顺序专利之争(1),ThatnewfoundharmonywasshatteredinJune1991,whenVenter,whoranalargesequencinglabattheNationalInstituteforNeurologicalDisordersandStroke,wentpublicwithaniconoclasticplan:Whynotfocusonfindingthegenes-therealgoodsthatbothscientistsandcompanieswereclamoringfor-andleavetedioussequencinguntillater?VenterandcolleagueMarkAdamshaddevelopedanewtechnique,calledexpressedsequencetags,thatenabledthemtofindgenesatunprecedentedspeed.NeveroneofWatsonsinnercircle,Venterboastedthatthisnewapproachwasabargainincomparisontothegenomeprojectandclaimedhecouldfind80%to90%ofthegeneswithinafewyears,forafractionofthecost(Science,21June1991,p.1618).WatsondismissedVenterscream-skimmingapproach,buttheirfeudremainedsubterraneanuntilafewweekslater,whenVenterdescribedhisworkatacongressionalhearing.NIHwassoimpressedwithhisprogress,Ventersaid,thatitwasfilingpatentapplicationsonthepartialgeneshewasidentifying-atarateof1000amonth.,33,Watson与Venter关于DNA顺序专利之争(2),Watsonerupted,denouncingthepatentingschemeassheerlunacyandnotingthatvirtuallyanymonkeycoulddowhatVentersgroupwasdoing(Science,11October1991,p.184).WhatirkedhimwasthatVenterandNIHhadnoclueaboutthefunctionofthegenesfromwhichthesefragmentscame.Ifthepatentsheld,thatmeantanybodycouldlayclaimtomostofthehumangenes,undercuttingpatentprotectionforbiologistswholaboredlongandhardtoidentifywholegenesandfigureoutwhattheydid.Iamhorrified,WatsontoldCongress.Watsonalsowenttowaronthisissuewithhisboss,NIHDirectorBernadineHealy.Thefightcosthimhisjob.InApril1992hereturnedtoColdSpringHarborLaboratory,mutteringthatnoonecouldworkwiththatwoman(Science,17April1992,p.301).,34,数据与资源共享声明,AtitsDecember7,1992,meeting,theDOE-NIHJointSubcommitteeontheHumanGenomeapprovedthefollowingsharingguidelines,developedfromtheDOEdraftofSeptember1991Afterextensivediscussionwiththecommunityofgenomeresearchers,theadvisorsoftheNIHandDOEgenomeprogramshavedeterminedthatconsensusisdevelopingaroundtheconceptthata6-monthperiodfromthetimethedataormaterialsaregeneratedtothetimetheyaremadeavailablepubliclyisareasonablemaximuminalmostallcases.Morerapidsharingisencouraged.Wheneverpossible,datashouldbedepositedinpublicdatabasesandmaterialsinpublicrepositories.Whereappropriaterepositoriesdonotexistorareunabletoacceptthedataormaterials,investigatorsshouldaccommodaterequeststotheextentpossible.,35,人类基因组计划的目标,鉴别人类DNA中的全部约三万个基因。测定组成人类DNA的30亿碱基对的顺序。将这些信息存贮于数据库。转化相关技术。应对人类基因组计划引起的伦理、法律和社会问题。,36,人类基因组计划的进展,1985年，开始讨论人类基因组测序问题。1990年10月，美国能源部和卫生部启动人类基因组计划。2000年6月，人类基因组工作框架图宣告完成。2001年2月，发表对工作框架图的分析结果。2003年4月，HGP计划提前两年圆满完成。2006年5月，最后一条人类染色体分析完成。,37,人类基因组计划的协作,38,人类基因组的基本数据,人类基因组包含31.647亿碱基对（A,C,G,T）。平均每个基因的碱基数为3000，最大的dystrophin基因含240万碱基。基因总数为22.5万，远低于原估计的8万14万。不同个体间的碱基顺序有99.9%相同。已发现的基因中约有一半功能未知。,39,人类基因组的组织,在人类DNA中有基因密集的“城市中心”，GC含量很高。而在基因稀少的“沙漠”区，AT含量很高。GC富含区和AT富含区在显微镜下分别对应于染色体的浅带和深带。基因似乎富集于基因组的随机区域，基因富集区之间有大量的非编码DNA序列。紧邻基因富集区处常有GC重复区，可达三万拷贝，这种CpG岛将基因富集区与“junkDNA”隔离开来，并可调节基因活性。基因最多的是1号染色体（2968），最少的是Y染色体（231）。,40,人类染色体区带,41,显带染色体：,321,1234,用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹带。,正常男性：46，XY,正常女性：46，XX,正常人体细胞染色体带型模式图,42,人类基因组的功能区,人类基因组中的蛋白质编码区不足2%。人类基因组中不编码蛋白质的重复顺序（“junkDNA”)超过50%。重复顺序可能没有直接的功能，但参与染色体的结构形成和动态变化。在进化过程中，这些重复顺序还与基因组重排、新基因产生、已有基因修饰和重排有关。人类基因组中的重复顺序（50%）明显高于拟南芥（11%）、线虫（7%）和果蝇（3%）。,43,人类基因组的特色,人类的基因富集区似乎随机出现于基因组中，而其他生物的基因富集区则分布较均匀。由于mRNA“可变剪接”和蛋白质化学修饰都可使一个基因产生多种蛋白质，人类蛋白质约为线虫或果蝇的三倍（基因约两倍）。在基因家族类型方面，人类与线虫、果蝇和植物相似，但家族成员增多，尤其是与发育和免疫相关的家族。人类似乎在5千万年前停止积累重复DNA，但啮齿类似乎还在继续积累。所以两个物种虽然基因接近，但基因组存在很大差异。科学家正试图解释人与其他生物在寿命、体型、生育和遗传漂变等方面的差异。,44,基因组片段比较,45,基因分布比较,46,人类基因的分布,47,基因组大小,48,各种基因组计划,49,人类DNA突变,已经发现了3百万个人类单核苷酸差异（SNP）位点。这将革命性地改变人类疾病相关序列定位和追溯人类历史的方法学。精子和卵子的突变比为2比1。精子突变率高的原因之一是，为产生大量精子需要进行很多次细胞分裂。,50,未知和挑战,基因数、准确定位、基因功能、基因调控。DNA顺序的组织；染色体的结构和组织。非编码DNA的类型、数量、分布、信息和功能。基因表达、蛋白质合成、翻译后修饰之间的协同。分子复合体中的蛋白质相互作用。预测和实验检测基因功能。物种间的进化保守性；蛋白质结构功能保守性。SNP与健康和疾病；基于序列突变的疾病易感性预测。基因与复杂疾病和多基因遗传病。系统生物学与环境、发育和基因组学。,51,真核基因表达,52,基因组研究的意义,分子医学：疾病诊断、疾病的遗传因素、药物信息学、基因治疗、系统控制、个性化治疗方案、发病风险估计、移植器官配型、生育指导。微生物基因组学：微生物快速检测和处理、新能源、环境检测、反恐、清除毒物。法医学：现场DNA检测、无罪证明、尸体辨认、亲属鉴定。农业、畜牧业、生物加工。古生物学、考古学、进化、人类迁徙。将来：改进诊断、疾病风险预测、合理药物设计、基因治疗、个性化治疗。,53,54,基因淘金热-从冰岛透视人类基因,一项鉴定具有重要医药价值的人类基因的研究正在一个未曾预料的地方进行，这是位于格陵兰岛（Grennland）和斯堪的纳维亚（Scandinavian）之间北大西洋中一个称为冰岛（Iceland）的偏僻岛屿。由于历史和地理隔离的原