抗菌药物临床合理应用杜素芬.ppt

面对耐药性问题,PRSPMRSA（E）VREVRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)AmpC酶(高产头孢菌素酶)金属酶,耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌多重（全）耐药鲍曼不动杆菌,DRUGRESISTANCETHREATENSTOREVERSEMEDICALPROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步,CurablediseasesfromsorethroatsandearinfectiontoTBandmalariaareindangerofbecomingincurable一些感染性疾病如结核，疟疾等曾经可治愈的疾病正在或将要处于不可治愈疾病的危险之中。,我国抗菌药物使用现状,药费最高,抗菌药占门诊处方量20%住院病人抗菌药使用率超过60%,强度最强,比例最大,住院病人抗菌药使用强度DDDs60,抗菌药以药费计算占全部药费35%左右,细菌耐药性,在我国，销售前10位的药品中，抗菌药物所占比例较高，而且以高强度药物如头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他汀等为主。而国外，如美国，销售前10的药物中，阿奇霉素为第6位，阿莫西林为第8位。ADR的发生率较低。,滥用,二重感染,过敏反应.,感染加重,产生耐药,抗菌药物滥用结果,每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,一、治疗性应用抗菌药物选择策略及耐药性分析,青霉素类头孢烯类头孢菌素类头霉烯类-内酰胺类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物糖肽类抗感染药物喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药,抗菌药物分类,(一)、浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物,概念：根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类1.时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45倍MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TMIC。2.浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。,氨基糖苷类：具有较长的PAE，日剂量单次给药，除有较好的治疗效果外，还可降低耳肾毒性；与-内酰胺类药物联合使用，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌有协同杀灭作用。Cmax/MIC8倍为最佳。国外已常规qd给药。氟喹诺酮类：AUC0-24/MIC125,疗效较好，但对于特殊个体患者，如老年人、中枢神经系统疾病患者、伴发心血管疾病患者，选择时需慎重。说明书亟待修改。-内酰胺类：血药浓度大于4倍MIC后，再增加药物剂量，杀菌活性不再增强，需要增加给药频次。如哌拉西林他唑巴坦,4.5gq6h，杀菌率可提高至95%。,美国PrincetonMedicalCenter以3.375gq8h,静滴4h替代了原方案3.375gq4hq6h，静滴0.5h.,李耘，郝凤兰，李家泰.不同配比哌拉西林、他唑巴坦对-内酰胺酶稳定性与抑酶增效作用研究J.中国临床药理学杂志，1998，14(2):113-120.,碳青霉烯类：为具长PAE的抗菌药物，一般情况下除保证给药频次外，还需要增加给药时间，以提高AUC。有证据表明增加给药时间可使除菌率有较大提高，亚胺培南西司他汀给药时间2-3小时，美罗培南给药时间3小时。大环内酯类：阿奇霉素为具有长PAE的抗菌药物，一日给药1次，滴注时间大于1小时。其它红霉素类药物，则需以增加频次方式给药。糖肽类：同碳青霉烯类。,提示：遵循药物PK/PD特点用药，发挥药物最大作用，减少不良反应,（二）、抗菌药物选择策略,1、评估病原体2、抗菌谱3、药物组织分布特点（组织穿透性）4、耐药性（需参考代表性资料如指南、专家共识等）5、安全性（药物安全性、制剂安全性、工艺及杂质）6、费用和效益7、患者个体特征，包括既往用药史、伴发疾病、肝肾功能指标等。,不同感染部位的常见感染病原体,例1、社区获得性肺炎选择氨曲南（无明确药敏结果）2、泌尿系感染选择阿奇霉素（药动学不符）3、泌尿系感染选择克林霉素（抗菌谱不符）,正确评估病原体获得疗效的关键一步！,窄谱抗菌药物氨曲南（革兰氏阴性杆菌）青霉素（革兰氏阳性球菌）硝基咪唑类（厌氧菌）糖肽类（革兰氏阳性球菌）利奈唑胺（革兰氏阳性球菌）夫西地酸（革兰氏阳性球）抗真菌药物。广谱抗菌药物氟喹诺酮类、其它-内酰胺类、氨基糖苷类、红霉素、四环素类、磺胺类。林可霉素类（革兰氏阳性球菌和厌氧菌）,抗菌谱,是一个相对的概念对于窄谱抗菌药物，应严格掌握适应症使用，如依据药敏实验结果、或对其它药物过敏时采取互补法进行抗感染治疗(类切口存在头孢唑啉或头孢拉啶过敏时选择克林霉素、呼吸道感染选择氨曲南联合克林霉素、氨曲南联合夫西地酸钠)。不适宜的联合用药：左氧氟沙星联合阿奇霉素哌拉西林舒巴坦联合奥硝唑亚胺培南联合氨基糖苷类或硝基咪唑类无药敏支持的万古霉素联合碳青酶烯类青霉素联合三代头孢菌素类,抗菌谱,药物组织分布.,血脑屏障,皮肤软组织分布,尿道分布,胆汁分布,血胰屏障,胎盘屏障,血脑屏障,药物透过血脑屏障的条件：脂溶性、离子化程度、分子蛋白结合率易透过血脑屏障的药物(50%血药浓度)：氯霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，异烟肼，吡嗪酰胺，替硝唑，氟康唑，5-氟胞嘧啶，齐夫多定，阿昔洛韦，莫西沙星,血脑屏障,脑脊液浓度占血药浓度5-50%之间的药物：青霉素，万古霉素，氨苄西林，替卡西林，奈替米星，哌拉西林，头孢吡肟，头孢噻肟，头孢哌酮（1-4%），头孢他啶、美洛西林，头孢呋辛拉氧头孢，头孢曲松，亚胺培南，美罗培南，舒巴坦、氨曲南、克拉维酸氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，加替沙星利福平，磷霉素,血脑屏障,5%血药浓度或不能透过血脑屏障：苯唑西林，头孢唑啉，头孢西丁，克林霉素阿米卡星两性霉素B，林可霉素，克林霉素，多粘菌素B伊曲康唑，阿奇霉素，罗红霉素，红霉素，克拉霉素万古霉素、去甲万古霉素,细菌性脑膜炎的常见病原体及药物选择,细菌性脑脓肿的常见病原体及药物选择,脑脓肿通常来源于临近组织的化脓性感染。鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、口腔感染等。脑脓肿的病原微生物与脑膜炎明显不同，链球菌（包括厌氧菌和微需氧链球菌）感染占所有患者的6070%，其他厌氧菌和革兰氏阴性杆菌导致的脑脓肿有增多的趋势。尽管有不明原因存在，但脑脓肿的病原菌和易患因素之间仍有一定的相关性。,常见病原体药物选择,链球菌脆弱拟杆菌革兰氏阴性杆菌金黄色葡萄球菌（鼻窦炎）,头孢噻肟(q4h)或头孢曲松(q12h)甲硝唑特殊：头颅创伤或神经手术后：革兰氏阴性杆菌葡萄球菌链球菌类白喉菌苯唑西林头孢噻肟或头孢曲松青霉素类甲硝唑(备选）,例1、化脓性脑膜炎选择克林霉素联合左氧氟沙星例2、颅脑手术(血肿清除术)给予阿奇霉素预防用药例3、既往有癫痫史患者给予氟喹诺酮类例4、严重颅脑感染亚胺培南使用时间过长。,胆汁分布,胆汁浓度小于血清浓度青霉素万古霉素阿莫西林头孢呋辛头孢他啶头孢唑肟胆汁浓度等于血清浓度氨苄西林头孢唑啉头孢噻肟阿米卡星磺胺甲噁唑胆汁浓度大于血清浓度头孢西丁头孢拉啶头孢哌酮环丙沙星红霉素克林霉素多西环素头孢曲松美洛西林哌拉西林甲硝唑利福平四环素,泌尿系感染常见病原菌及治疗药物选择,常见病原菌：大肠杆菌克雷伯杆菌粪肠球菌腐生葡萄球菌较严重时：肠杆菌属不动杆菌属金黄色葡萄球菌药物选择：1、大肠杆菌引起75-90%的社区获得性感染和不严重的泌尿系感染。2、葡萄球菌可引起5-20%年轻女性的泌尿系感染。3、其它肠杆菌属（克雷伯杆菌）、粪肠球菌也是常见的致病原。4、经泌尿系统排泄的抗菌药物：一、二、三代头孢菌素、氟喹诺酮类磺胺类、万古霉素、阿莫西林、哌拉西林。5、抗菌谱可覆盖以上病原菌（G-）。错误选择药物案例：应用青霉素、克林霉素、阿奇霉素等。,急性非复杂性尿路感染,肠道杆菌尤其大肠杆菌肠球菌,氟喹诺酮类静脉给药氨苄西林+庆大霉素头孢曲松哌拉西林/他唑巴坦疗程10-14天,环丙沙星左氧氟沙星氧氟沙星疗程5-7天,门诊,住院,复杂性尿路感染/留置导尿管,肠杆菌科铜绿假单胞菌肠球菌少见金葡菌,头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦疗程10-14天,氨苄西林+庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸亚胺培南或美罗培南疗程2-3周,推荐治疗方案,备选方案,耐药性,需考虑是否是耐药菌1、耐药病原体流行情况/参考资料、依靠当地及医疗卫生单位病原学资料。2、个体化用药3、病人来源：社区、养老院、医院4、年龄、基础疾病、近期抗菌药物治疗、近期住院、侵袭性操作、晚发的医院感染等,不规范的抗菌药物给药方式,不规范的抗菌药物治疗,TMIC%40-50%Cmax/MIC8-10倍,耐药菌持续存在并传播,临床显效细菌学治愈,耐药菌传播,细菌学治愈大多数临床治愈症状体征消退缓慢并发症增加耐药菌产生,敏感菌,耐药菌,不规范的给药方式,1、药物选择错误2、单次剂量不足或剂量过大左氧氟沙星，一次0.2或0.3g，一日1次。克林霉素，一次1.8g，一日1次3、滴注方式错误阿奇霉素、左氧氟沙星、亚胺培南西司他汀4、给药频次错误哌拉西林他唑巴坦(4.5gqd)万古霉素(2.0gqd)5、疗程不足或疗程过长6、无留置针，短时间内用药,安全性,需考虑特殊人群：老年人：氨基甙类，使用利尿剂时婴幼儿：选择药物范围小、需按体重、月龄给药孕妇：考虑对胎儿的发育影响，选择仅作用于细菌细胞壁的药物。肝功能不全患者：需要减少用药剂量肾功能不全患者：经肾脏排泄的药物，需根据肌酐清除率进行剂量调整。,1、喹诺酮类药物左氧氟沙星（认知障碍、神经兴奋）莫西沙星（肝功能异常）2、亚胺培南/西司他汀（一过性听力障碍、肾功能损害）3、氨基糖苷类+利尿剂肾功能损害4、-内酰胺类剥脱性皮炎、迟发变态发应导致死亡,男性血清肌酐清除率,女性血清肌酐清除率,男性血清肌酐清除率x0.85,（140-age）x体重0.818x血清肌酐(umol/L),(三)、临床耐药问题的分析与对策,抗菌药物过度使用不合理联合不分层不遵循指南静脉用药过多延迟应用盲目更换抗菌药物不及时停药,严重细菌耐药!无端增加医疗费用,社区获得性肺炎诊疗指南推荐用药,青霉素类一代头孢菌素二代头孢菌素大环内酯类氟喹诺酮类三代头孢菌素酶抑制复合制剂碳青酶烯类氨基糖苷类,青壮年无基础疾病,老年CAP有基础疾病住院则需静脉给药,住院ICU多联合用药,CAP与HAP细菌学演变-抗生素选择性压力的体现,CAP48h,48hHAP早期70岁糖尿病患者且血糖控制不佳恶性肿瘤放、化疗中患者,严格控制类切口手术预防用药,类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药。手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中应给予第二剂。总预防用药时间一般不超过24小时，个别延长至48小时。,II类切口手术：清洁污染手术,定义：上、下呼吸道，上、下消化道、泌尿生殖道手术。（如胆囊切除术、开放性骨折或创伤手术、剖宫产术）由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引起感染，因此需预防性应用抗菌药物。术前0.5-2h给药。剖宫产应在断脐后给药。术后48小时内停药。,III类切口手术：感染切口,定义：术前已存在细菌性感染