（应用化学专业论文）超支化聚酯在靶向药物释放系统中的应用.pdf

摘要 摘要 超支化聚合物是一类新型的聚合物，它具备了树枝形聚合物的绝大部分优 势：如大量的端基官能团，纳米级空间立体的分子结构，分子结构中存在一定的 空腔等等；同时克服了树枝形聚合物合成复杂，价格昂贵的缺点，超支化聚合物 一般可以通过一步反应合成，合成简单，成本低廉，因此它在很多领域都具有很 高的应用价值。 本论文是以b o l t o r n 型脂肪族超支化聚麓为例，成功构建了以超支化聚酯为 载体的、荧光素为检测试剂、叶酸为靶向试剂、甲氨蝶呤为化学治疗试剂的多官 能团的靶向药物释放体系。该合成路线是先修饰扩增商业化的超支化聚酯的外端 羟基，增加其总量尤其增加其中成对羟基的总量；再用羰基二咪唑将成对的羟基 封端保护，构成环酯结构；然后用未被封端保护的未成对羟基连接荧光检测试剂： 再用靶向试剂叶酸的氨基打开环酯结构，连接靶向试剂叶酸并释放环酯结构中另 一组羟基：最后用环酯结构开环后释放出来的羟基与抗癌药物甲氨蝶呤的羧基进 行酯化偶联，构建多官能团的靶商药物释敖体系。在这一路线中，采用价格低廉、 容易合成的超支化聚酯代替了价格昂贵，合成复杂的树枝形聚合物，并引入环酯 法将超支化聚合物外端的羟基进行了分组，然后利用环酯的保护与脱保护等功能 修饰依次将三类功能分子连接上超支化载体，构建预期的靶向药物释放系统。 超支化聚合物在2 0 年的发展中进步迅速，但相对于常规聚合物，超支化聚 合物仍有一些因素限制了超支化聚合物的发展：超支化聚合物总量仍很有限，合 成方法相对较少，表征方法仍不能满足现有研究的需要，应用领域仍很有限等等， 这些都需要在戳后的迸一步研究和应用中逐步改迸和克傣。超支化聚合物在将来 的研究中将越来越广，也越来越深，同时也将应用于更多的领域。 关键词；超支化聚合物聚酯药物靶向药物释放树枝形聚合物 a b s t r a c t a san e wt y p eo fp o l y m e r s ，h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sp o s s e s sm o s to ft h e a d v a n t a g e so f d e n d r i m e r s ，s u c ha sh i g hd e n s i t yo fs u r f a c ef u n c t i o n a lg r o u p s ，n a n o s c a l e 3 - d i m e n s i o nm o l e c u l a rs t r u c t u r e ，i n t e r i o rc a v i t i e s ，a n d s oo n m e a n w h i l e ，t h e y o v e r c o m et h em o s to ft h ed i s a d v a n t a g e so fd e n d r i m e r s ：s u c ha sd i f f i c u l t yi ns y n t h e s i s a n dh i g hc o s t ；p a r t i c u l a r l y , t h es y n t h e s i so fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sf o l l o w st h e o n e s t e pm e t h o da n di s t h u ss i m p l et os y n t h e s i z ea n dc h e a p ，w h i c hm a k e st h e m a p p l i c a b l ei nm a n y f i e l d s t h i st h e s i st a k e st h eb o l t o r ns e r i e sh y p e r b r a n c h e dp o l y e s t e rf o re x a m p l ea n d f o c u s e so nt h es y n t h e s i so fah y p e r b r a n c h e dp o l y m e r - b a s e dm u l t i v a l e n tt a r g e t e dd r u g d e l i v e r ys y s t e m t h ed e t a i l so f t h er o u t ea r ea sf o l l o w s f i r s t l y , t h es u r f a c eh y d r o x y lo f h y p e r b r a n c h e dp o l y m e ri sm o d i f i e dt oi n c r e a s et h en u m b e ro fh y d r o x y l s ，e s p e c i a l l y p a i r e dh y d r o x y l s s e c o n d l y , ac y c l i c c a r b o n a t ew i t ht h ep a i r e dh y d r o x y l so ft h e h y p e r b r a n c h e dp o l y m e ri sc o n s t r u c t e d t h i r d l y , f l u o r e s c e i ni s l i n k e dt ot h eu n p a k e d h y d r o x y l so ft h eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r f o u r t h l y , t h ea m i n og r o u p so f t h et a r g e t e d r e a g e n t so p e nt h er i n g o ft h ec y c l i cc a r b o n a t eo fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e ra n d m e a 】1 w h i l ea r el i n k e dt ot h eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r l a s t l y , a l la n t i c a n c e rd r u g l s l i n k e dt ot h er e s u l t i n gh y d r o x y l s ，w h i c ha r er e l e a s e df r o mt h ec y c l i cc a r b o n a t e ，o f t h e h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r t h i sr o u t eu s e sc h e a ph y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s t or e p l a c e e x p e n s i v ed e n d r i m e r s ，f o l l o w st h ec y c l i c c a r b o n a t em e t h o dt od i f f e r e n t i a t et h e h y d r o x y l so ft h eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r , a n d t h e nl i n k st h r e ef u n c t i o n a lr e a g e n t st ot h e h y p e r b r a n c h e dp o l y m e rs e q u e n t i a l l y h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sd e v e l o p e ds or a p i d l yi nt h el a s t2 0y e a r s ；h o w e v e r , a s c o m p a r e d t oc o n v e n t i o n a lp o l y m e r s ，s o m ed i s a d v a n t a g e sr e s t r i c tt h ed e v e l o p m e n to f h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s ：t h el a c ko fa v a i l a b l eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s ，s y n t h e t i c m e t h o d s ，a n dp r e c i s ec h a r a c t e r i z a t i o n s a l lo f t h e s ew i l lb es t u d i e da n d o v e r c o m ei nt h e f u t u r e ，a n dh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sw i l lb ea p p l i e di nm u c h m o r ef i e l d s k e y w o r d s ：h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r , p o l y e s t e r ，d r u gt a r g e t ，d r u gd e l i v e r y , d e n d r i m e r i i 中国科学技术大学学位论文原创i 生声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的 成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或 撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作 了明确的说明。 作者签名：玉左墓签字日期：皇鲻z ! 坦 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学 搠有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构 送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有 关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论 文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 弧开口保密( 年) 作者签名： 尘垒蔻 导师签名：碰 签字日期：乒笾乒址 签字目期：主竺兰l 盟 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 超支化聚合物( h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ) 的历史背景和研究概况 1 9 4 1 至1 9 4 2 年问，f l o r y 发表了大量关于支化聚合物的理论和实验依据的 文章( 1 9 4 1 a ，1 9 4 1 b ，1 9 4 1 c ) ，提出了支化聚合物的概念。1 9 8 5 年，t o m a l i a ( 1 9 8 5 ) 和n e w k o m e ( 1 9 8 5 ) 先后用不同方法合成了具有完全支化的树枝形聚合物。 早期的支化结构的分子都是这类完全支化的树枝形聚合物，这些分子有诸如 纳米级分子结构，大量的表面端羟基，分子内部有空腔等优点，但该材料合成复 杂、成本昂贵，实际应用有限。杜邦公司的k i m 和w e b s t e r 很快认识到了这一 缺点( f i g u l y , 19 9 2 ，k i ma n dw e b s t e r , 1 9 9 0 ，k i ma n dw e b s t e r , 1 9 9 2 ) ，因此将主要 精力集中在一步合成支化聚苯上( k i ma n db e e k e r b a u e r ，1 9 9 4 ，f r e c h e t ，1 9 9 4 a ) 。 这类一步法合成的支化聚合物既不同于树枝形聚合物完全支化的结构，也不同于 线性聚合物毫无支化的结构，而是介乎两者之间，高度支化的聚合物，所以k i m 和w e b s t e r 将其命名为h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ( 超支化聚合物) ( k i ma n d w e b s t e r , 19 9 2 ，k i ma n db e c k e r b a u e r , 19 9 4 ，f r e c h e t ，19 9 4 a ) ，或h i g h l yb r a n c h e dp o l y m e r ( 高 支化聚合物 ( k i m ，1 9 9 2 ) 。目前一般采用前二种命名。 超支化聚合物的结构介乎线性聚合物和树枝形聚合物之间，其性质也介于两 者之间，同时由于其合成成本低，且合成方法简单，所以有比较大的应用潜力。 近些年，超支化聚合物的研究已取得重要的进展，成为聚合物研究中一个蓬 勃发展、备受瞩目的领域。图1 1 显示了超支化聚合物自出现以来的研究趋势： 图1 11 9 8 8 2 0 0 8 年超支化聚合物的研究论文数量年谱表 l 0 0 o o o o 拍 加 ” s ead也jo19qer、z 第l 章绪论 由上图可以看出，1 9 9 5 年之前研究进展缓慢，是超支化聚合物的萌芽时期， 2 0 0 0 年之前，超支化聚合物开始有所发展，2 0 0 5 年之前发展较快，最近几年发 展更加迅速( 数据来源于s c o p u s ，2 0 0 9 年5 月5 日以h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r 作 为关键词检索) ，依此也可看出超支化聚合物越来越受到研究者的重视，正逐步 成为高分子领域的研究重点之一。 1 2 超支化聚合物( h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ) 的概念 超支化聚合物( h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ) 是介于线性聚合物( 1 i n e a rp o l y m e r ) 和 树枝形聚合物( d e n d r i m e r ) 之间的聚合物，是一类树枝形聚合物( d e n d r i t i cp o l y m e r ) ， 其物理化学性质也介于线性聚合物( 1 i n e a rp o l y m e r ) 矛l 树枝形聚合物( d e n d r i m e r ) 之 间。图1 2 是a b 2 型超支化聚合物的结构示意图： 图1 2a b 2 型超支化聚合物结构示意图 如图所示，超支化聚合物包含中心核单元，树形单元，线性单元和端基单元 共四个部分，其中树形单元和线性单元可总的定义为重复单元。 中心核单元( c ) 是超支化聚合物合成的起始单元，一般含有2 4 个相同活性 官能团可供反应以形成支化结构。如果有2 个相同的活性官能团，则形成a b 2 型的超支化聚合物，同理分别形成a b 3 ，a b 4 型的超支化聚合物。但不是所有的 超支化聚合物结构中都包含中心核单元。 端基单元( t ) 是超支化聚合物的官能团，很大程度上决定了超支化聚合物的 物理化学性质，也可以进行相应的功能化改性以达到预期目的。功能化改性主要 包括端基封端和端基接枝等。 树形单元( d ) 和线性单元( l ) 是超支化聚合物的重复单元，是根据其结构是否 完全支化区分，该单元所占的一定比例关系被称之为超支化聚合物的支化度。 超支化聚合物的支化度b ) 是指完全支化单元和端基单元占重复单元和端 基单元的摩尔分数，它表征的是超支化聚合物的结构与完全支化的树枝形聚合物 2 第1 章绪论 的接近程度。支化度的大小是表征聚合物结构的重要参数。f r e c h e t 等在1 9 9 9 年 定义了支化度的概念( 1 9 9 1 ) ，并用以下公式1 1 表示： d b = y d + y t r 一二j d + 三+ 丁 对于完全支化的树枝形聚合物，其支化度为1 。对于不完全支化的超支化聚 合物，其支化度都小于l 。分子结构越接近树枝形聚合物，支化度越接近l 。 公式1 1 只在单体高转化率时才适用，对于分子量较低的情况，由于高估端 基单元数产生较大的误差，所以为了避免分子量低的情况下的较大误差，f r e y 等对以上的支化度定义进行修正( 1 9 9 7 ) ，并提出新的表达式，如1 2 所示： ( 1 2 ) j z d 七ld 七j r 七l n 其中，n 是分子数。由于以上公式中不再包含端基单元t ，因此在低分子量 的情况下比公式1 1 精确。 支化度的具体测定方法目前两种，一种是由f r e c h e t 在1 9 9 1 年提出的( 1 9 9 1 ) ， 另一种是h a w k e r 和k a m b o u r i s 在1 9 9 3 年提出的( 1 9 9 3 ) 。 f r e c h e t 法是先合成一种与待测的超支化聚合物具有相同重复单元的低分子 量的模型聚合物，再对该模型聚合物进行1 3 c - n m r 表征，然后根据模型聚合物 的1 3 c - n m r 谱对待测超支化聚合物的1 3 c n m r 谱的不同化学位移进行归属，最 后由模型聚合物的1 3 c n m r 谱图中对应的峰面积计算支化度。 h a w k e r - k a m b o u r i s 法以超支化聚合物的降解为基础。先将超支化聚合物的 端基进行改性处理，再将整个超支化聚合物骨架完全水解，然后用毛细管色谱测 定各种碎片的量以确定支化度。 1 3 超支化聚合物( h y p e r b r a n e h e dp o l y m e r ) 的合成方法 树枝形聚合物的合成需要进行多步反应，成本高，难操作，而超支化聚合物 的合成一般采用一步反应，成本低，易操作。同时，超支化聚合物与树枝形聚合 物结构相似，性能相近，所以在合成方法的研究上开展了大量的工作。 超支化聚合物的常采用准一步法或一步法合成。准一步法是指逐步投入支化 单元的原料，以达到逐步增长，逐渐支化的效果；一步法是指一次性投入所有的 原料，不控制聚合物的支化增长。 典型的超支化聚合物的具体合成方法有以下几种： 第1 章绪论 1 3 1 一步缩聚法 b , 加j n - - b 一 b y 燕b h “ a ，廿f u 、 图1 3a b 2 型单体缩聚合成超支化聚合物的一般方程 另外，为减少合成中的副反应，可以在整个反应过程中逐步加入单体。这种 逐步加入单体的缩聚合成方法就是“准一步法”。有文献报道，逐步加入单体可 以减少副反应，提高分子量( f r e y , 1 9 9 8 ，f r e c h e t ，1 9 9 9 ) 。 图1 4 给出了一些常用的a b x 型的单体： n j l ， 众 m 6 昏n 芨h ： 图1 4 常见的通过缩聚反应制备超支化聚合物的a b x 型单体 k i m 和w e b s t e r 采用一步缩聚法，以3 ，5 二溴苯基硼酸为a b 2 单体合成了超 支化聚苯( 1 9 8 8 ，1 9 9 0 ，1 9 9 2 ) 。k a k i m o t o 用l ，3 ，5 三溴苯制备超支化工程塑料聚苯 硫醚( p p s ) ( 1 9 9 6 ) 。s p i n d l e r 和f r e c h e t 通过保护的异氰酸酯单体逐步缩聚合成超 支化聚氨酯( 1 9 9 3 ) 。f r e c h e t 和h a w k e r 利用5 溴甲基邻苯二酚单体缩聚合成超 支化聚醚( 1 9 9 0 ) 。 超支化聚合物除了可以用单一单体制备，还可利用双单体制备。颜德岳利用 a 2 和b n 双单体制备了超支化聚砜胺、聚酯胺、聚酯等( g a oa n dy a n ，2 0 0 4 ) 。 4 a 第1 章绪论 1 3 2 活性聚合 虽然一步缩聚法合成方法简便易操作，但产物分子量分布较宽，支化度较低。 所以为了制备分子量较窄的超支化聚合物，活性聚合得到了很大的应用。活性聚 合包含有：自缩合乙烯基聚撇( s c v p ) 、质子转移聚合( p 1 1 p ) 、原子转移自由 基聚合( a t r p ) 等。 v b 迅v b 牵娑v b 妒b 娑 v b 、p b 幸b v b * “1 事3 枣 曼，龟，茂电小 、：1、ln j l s 疋n 4 。口战 0 斗r x c f r e c h e t 在1 9 9 5 年最先运用此方法利用3 - ( 1 ，氯乙基) 苯乙烯制备聚苯乙烯 ( 1 9 9 5 ) 。m a t y j a s z e w s k i 利用4 一( 氯甲基) 苯乙烯制备超支化聚合物( 1 9 9 6 ) 。 s i m o n 利用2 ( 2 甲基1 三乙基硅氧基1 丙烯氧基) 甲基丙烯酸乙酯单体制备 超支化聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯( 1 9 9 8 ) 。 第1 章绪论 m 卫a 弋堕m a o 茹m 蔓m p b 豢 图1 7 质子转移聚合制备超支化聚合物的一般路线 质子转移聚合的单体是含有酸性质子的a b 2 单体，在引发剂碱的作用下， 单体失去质子形成活性亲核中心，再与另一个单体的b 基团作用产生阴离子体， 再经过一系列的热力学作用，再与另一个活性亲核中心反应形成新的亲核中心， 如此反复反应，形成超支化聚合物。 1 3 2 3 原子转移自由基聚合( a t r p ) 原子转移自由基聚合是一类新型的活性自由基聚合方法，1 9 9 5 年最早提出。 其合成单体为a b c 型单体，其合成路径如图1 8 所示： 舾b 一舭h a 1 ： a = b - c 一 b a - b 。 1 2 l c 、 - b + 占。 图1 8 原子转移自由基聚合合成超支化聚合物的一般方程 6 b o i c 伊l n 旷l p ， 啦，c a - 一0咿k啦0坩呷p 叶p a a b ，c ， - 渖 hh耋_or似下卧 驴 驴 小 哏 哨 1 一k i 二 小 小 阶 帅 时 啦 皑 a 。 一咀c 幸 吼啦i c a tb = 第l 章绪论 a b c 型单体的官能团c + 首先被活化，再与另一个单体的a b 双键聚合成二 聚体，同理，再与第三个单体进一步聚合成三聚体，如此逐步重复，聚合得超支 化聚合物。 m a t y h a s z e w s k i 报道了利用4 氯甲基苯乙烯进行原子转移自由基聚合制备 超支化聚合物( 1 9 9 6 ) 。 1 3 3 自缩合开环聚合( s c r o p ) 虽然超支化聚合物最早是利用缩聚法合成，但最早对其进行系统表征的超支 化聚合物却是开环聚合而成的。o d i a n 和t o m a l i a 在1 9 8 8 年就对由2 羧基2 噫 唑啉衍生物开环聚合得到的超支化聚合物进行了研究( 1 9 9 8 ) 。相对于常规的缩 聚法，自缩合开环聚合的最大优点是在合成过程中不需要除去低分子量的化合 物，操作简便，且容易得到高分子量的产物。 自缩合开环聚合的a b 2 型单体是由a b 型单体经开环后形成的，聚合过程中 进一步聚合成a b x 低聚体，最终聚合成超支化聚合物。图1 9 给出的是一些常 见的单体： o n 。o h 。 o i i 图1 9 常见的自缩合开环聚合反应的单体 s u z u k i 利用环状氨基甲酸酯开环聚合制各超支化聚醚( 1 9 9 2 ，1 9 9 8 ) 。p e n z e e k 利用3 乙基3 羟甲基氧杂环丁烷开环聚合制备超支化聚醚( 1 9 9 9 ) 。此外，f r e c h e t 报道了利用4 ( 2 羟乙基) 己内酯开环聚合制备超支化聚酯( 1 9 9 9 ) 。f r e y 利 用缩水甘油开环聚合制备脂肪族超支化聚醚( 1 9 9 9 ) 。 1 4 超支化聚合物( h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ) i 摹j 结构和性能 超支化聚合物是一类特殊的聚合物，既不同于常见的线性聚合物，也不同于 完全支化的树枝形聚合物，其结构介于两者之间，因此其性能也介于两者之间。 与线性聚合物相比，超支化聚合物有很多支化的结构，表现出线性聚合物不具有 的支化聚合物的性能；与完全支化的树枝形聚合物相比，超支化聚合物支化不完 全，结构不完美，分子结构中含有线性结构单元，表现出树枝形聚合物不具备的 线性聚合物的一些性质。 7 第1 章绪论 1 4 1 超支化聚合物的结构 超支化聚合物组成结构包括：中心核单元，线性单元，树形单元，端基单元。 其中线性单元和树形单元可以总的合并为重复单元。若超支化聚合物采用的是有 核的合成方法，产物结构包含上述四个部分；若采用其他合成方法，则可能不包 含明显的中心核部分。图1 2 是以a b 2 型单体制备的超支化聚合物的为例，给出 了超支化聚合物的四种结构。 对于超支化聚合物结构性质的表征，可使用支化度进行定量表征。一般采用 核磁共振( n m r ) ，包括1 h n m r ，1 3 c n m r ，”s i n m r 等( k a m b o u r i sa n dh a w k e r , 1 9 9 3 ，b o l t o na n dw o o l e y , 1 9 9 7 ) 。对于超支化聚合物的分子量和多分散性，一般 采用离子排阻色谱( s e c ) n 定( m a l m s t r o me ta 1 ，19 9 7 ，f r e c h e ta n dh a w k e r , 19 9 5 ， k i m ，1 9 9 2 ，h a w k e ra n df r e c h e t ，1 9 9 0 ) ；也可以采用光散射法，如小角激光光散射 ( l a l l s ) 或广角激光光散射( m a l l s ) ( h a w k e re ta 1 ，1 9 9 1 ) ；新型的基质辅助激 光脱附电离飞行时间质谱( m a l d i t o f ) 也可测定超支化聚合物分子量，且较精 确的反映了超支化聚合物理论分子量( s a h o t ae ta 1 ，1 9 9 4 ，s m i t ha n dm a t h i a s ，2 0 0 2 ， t w y m a ne ta 1 ，2 0 0 4 ) 。 1 4 2 超支化聚合物的性能 超支化聚合物独特的结构特征使其在很多方面表现出独特的物理化学性质： ( 1 ) 溶解性 高度支化结构的引入显著提高了聚合物的溶解性。据k i m 的报道，线性聚 苯在很多有机溶剂中几乎不溶，但超支化聚苯可溶解在很多有机溶剂中( 1 9 9 2 ) 。 ( 2 ) 溶液粘度 超支化聚合物的粘度虽然随着分子量的增加而增加，但整体仍较低，低于线 性聚合物的粘度；在低分子量是低于树枝形聚合物粘度，高分子量是高于树枝形 聚合物粘度。 ( 3 ) 胶束特性 超支化聚合物单个分子可以同时具有大量的亲水基团和亲油基团，在一定条 件下可形成单分子胶束。k i m 和w e b s t e r 报道了利用具有酯端基的超支化聚苯制 备单分子胶束( 1 9 9 0 ) 。 ( 4 ) 结晶性能 树枝形聚合物的完全支化结构使得其通常是无定形的，不结晶，但超支化聚 合物的支化不完全，能够呈现液晶的性质。p e r c e c 最早报道了热致型的超支化聚 合物液晶( p e r c e ce ta 1 ，1 9 9 2 ，p e r c e ca n dk a w a s u m i ，1 9 9 2 ，p e r c e ce ta 1 ，1 9 9 3 ) 。 第1 童绪论 ( 5 ) 多功能性 超支化聚合物和树枝形聚合物一样，在分子结构的外端有大量的官能团，可 以运过对端基的进一步修饰达到不同的功能。 ( 6 ) 容易成膜 超支化聚合物具有良好的流动性和大量的端基官能团，易于成膜。超支化聚 合物在质子交换膜、双极膜、分离膜等方面都有较多的应用。 1 5 典型的超支化聚合物( h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r ) 自超支化聚合物的概念提出以来，超支化聚合物一直都是高分子领域的研究 热点之一，已有大量的文献报道了超支化聚合物的合成和应用，如超支化聚苯、 超支化聚酯、超支化聚醚、超支化聚酰胺等。其中部分超支化聚合物已经实现了 商业化。 1 5 1 超支化聚苯 超支化聚苯是最早合成的超支化聚合物，是通过a b 2 单体的芳烃与芳烃之 间的偶合反应制备。常规方法是过渡金属催化的卤代芳烃与有机金属之问的芳烃 与芳烃偶合反应。如在p d 催化下，卤代芳烃和芳基硼酸之间的芳烃与芳烃偶合 反应( m i y a u r ae ta 1 ，1 9 8 i ) ：或是在n i ( t i ) ( 塞化下，卤代芳烃和卤代芳基镁盐之 间的芳烃与芳烃偶合反应( y a m a m o t oe ta 1 ，1 9 7 8 ) 等。 b f 良a ， b o h b 射众硒 m 小 卧众， 图1 1 0 超支化聚苯的合成 图1 1 0 是k i m 等在1 9 9 0 年合成超支化聚苯的反应示意图( 1 9 9 0 ) ，该反应 是在有机溶剂中，芳基硼酸和卤代芳烃在碳酸盐水溶液中，p d 催化进行s u z u k i 偶合反应合成超支化聚苯。 9 第1 章绪论 1 5 2 超支化聚酯 超支化聚酯根据其结构分为两类：芳香族超支化聚酯和脂肪族超支化聚酯。 ( 1 ) 芳香族超支化聚酯 芳香族超支化聚酯常用含芳环的a b 2 型单体合成，常用单体如图1 1 1 所示： c 1 ) ( f l lc t gj l |( h ( 。 o c i ，柏众川 众众瞄i 。众m ， 图1 1 1 芳香族超支化聚酯的a b 2 单体 f r e e h e t 等以3 , 5 二羟基苯甲酸为单体，缩聚合成芳香族超支懈( 1 9 9 1 ) 。 h a h n 等合成了具有液晶性质的脂肪族超支化聚酯( 1 9 9 8 ) ，路径如图1 1 2 所示： 产 第1 章绪论 其利用6 f d a t a p o b 超支化聚合物和硅烷偶联剂，制备新型的有机无机杂 化膜。与传统的线性聚合物相比，如线性6 f d a t p e q ，6 f d a t p e r ，。新型的超 支化6 f d a - t a p o b 有机无机杂化膜有更好的热稳定性和更高的自由体积分数。 同时由于有很高的气体渗透性，新制备的膜的气体溶解性也很高。此外，其利用 o d p a t a p o b 超支化聚合物、o d p a t a p o b 超支化聚合物硅烷偶联剂反应制 备的有机无机杂化膜性质与超支化6 f d a t a p o b 有机无机杂化膜相似( 2 0 0 6 ) 。 w a n g 利用在传统的聚砜或聚醚砜膜的基质上涂覆超支化新戊基四乙烯基二 胺改性二氧化碳分离膜( 2 0 0 6 ) 。改性后的气体分离膜拥有更好的气体选择性， 更稳，同时也具有更高的耐压性。 1 6 3 涂料领域 超支化聚合物粘度较低、流动性较好以及空间立体的分子结构等性质，使其 在涂料领域有广阔的应用前景。目前唯一商业化的超支化聚合物：b o l t o r n 系列 脂肪族超支化聚酯，就主要应用于涂料领域。其它超支化聚合物也大量应用于涂 料行业，包括光固化涂料，粉体涂料，高固体组分的树脂涂料等。 1 6 4 其他领域 超支化聚合物还应用于其他领域，如复合材料增韧剂，聚电解质，共轭材料， 固体表面改性等。 1 7 本论文研究的目的和意义 超支化聚合物由于其特殊的结构和性能，2 0 年来一直备受关注，而且发展 迅速，应用广泛，目前已经在生物医药，膜科学技术，涂料等很多领域有深入的 应用。 目前文献报道的叶酸靶向系统都是建立在p a m a m 树枝形聚合物为载体的 基础上，尚无文献报道利用超支化聚合物建立该系统。同时由于p a m a m 树枝 形聚合物的价格昂贵，所以难以进入实际应用；而相比之下，超支化分子合成简 单，价格低廉，同时结构、性能又与树枝形聚合物极其相似，所以利用超支化聚 合物代替树枝形聚合物建立这一系统将是十分有意义的。 另外，以p a m a m 树枝形聚合物为载体的叶酸靶向释放系统的合成复杂， 需要经过多步连续的反应，每一步功能分子的连接效率难以控制，合成的精度较 1 4 第1 章绪论 差。而环酯法可以将临近成对的羟基保护成环酯结构，同时无法保护的未成对的 羟基被自然独立出来，成为第一组羟基；保护成环酯结构的成对的羟基再开环脱 保护，开环的羟基与功能分子反应，此即为第二组羟基：在开环脱保护的同时， 环酯结构的另一半羟基被释放出来，成为第三组羟基。总的来说，利用环酯结构 的合成方法，再兼顾到超支化聚合物内在的基本特征可以将超支化聚合物外端的 多个羟基分为三组，这三组羟基依次与三类功能分子反应以构建多共价的药物释 放系统。 本论文是以商业化的b o l t o m 系列脂肪族超支化聚酯为载体，通过一系列的 反应，最终构建三官能团的靶向药物释放系统；利用价格低廉，生物可降解，无 毒副作用的脂肪族超支化聚酯代替了价格昂贵，有生物毒性的树枝形聚合物，使 这一靶向药物释放系统在生物医药领域的实际应用更具有可能性；采用了环酯法 的合成方法，提高了合成的精确性，降低了合成的难度；提供了从聚酯或可转化 为聚酯的化合物简便合成多功能系统的一般性方法。 第2 章简便构建以b o l t o r n 超支化聚合物为载体的多共价靶向药物释放体系 第2 章简便构建以b o l t o r n 超支化聚合物为载体的多共价靶 向药物释放体系 2 1 前言 树枝形聚合物是一种分子结构像树枝状伸展的高分子，它具有完美的分子结 构，分子外围具有大量的官能团，并且已在很多方面广泛应用，如基因转染( p a t i l e ta 1 ，2 0 0 8 ) ，毛细管电泳( a n k u rd e s a i ，2 0 0 8 ) ，环境保护( d i a l l oe ta 1 ，2 0 0 8 ) ， 尤其是药物释放( k i me ta 1 ，2 0 0 8 ，m y ce ta 1 ，2 0 0 7 ，s h ie ta 1 ，2 0 0 7 ) 。b o l t o m 系列 的脂肪族超支化聚酯( 图2 1 ) 是已经商业化的树枝形聚合物，它是用1 ，l ，1 三羟 甲基丙烷( 中心核单元) 和2 ，2 二羟甲基丙酸( 重复单元) 制备的( m a l m s t r o e m e ta 1 ，1 9 9 5 ，m a g n u s s o ne ta 1 ，2 0 0 0 ) 。由于它的低毒性，免疫原性( g i l l i e se ta 1 ， 2 0 0 5 ) 和可生物降解性( p a d i l l ad ej e s u se ta 1 ，2 0 0 2 ) ，其在生物医学等领域拥有 广泛的应用前景( c h e ne ta 1 ，2 0 0 8 ) 。 u n p a i r e dh y d r o x y l p 8 , i r e dh y d o r x y l h 零霉 l k 心。嚣、s l i x c f 社。h a 。日v ￥o h n h 吣。一 图2 1b o l t o m 系列脂肪族超支化聚酯h 2 0 0 3 的分子结构 以p a m a m 树枝形聚合物为载体的叶酸多共价靶向药物释放体系是一个研 究比较成熟的靶向药物释放体系。该体系最早可追溯到1 9 9 9 年f r e c h e t 教授 ( k o n oe ta 1 ，1 9 9 9 ) 的课题组在b i o c o n j u g a t ec h e m i s t r y 上发表的一遍论文：将 叶酸和甲氨蝶呤接上聚苯醚树枝形高分子，初步形成叶酸靶向药物释放体系。该 错 饼 m “俐 硬 第2 章简便构建以b o i t o r n 超支化聚合物为载体的多共价靶向药物释放体系 体系随后由b a k e r 教授( m a j o r o se ta 1 ，2 0 0 5 ，m a j o m s e ta 1 ，2 0 0 6 ， k u k o w s k a l a t a l