（化学工程专业论文）盐酸多奈哌齐的合成研究.pdf

摘要 盐酸多奈哌齐，即卜苄基4 ( 5 ，6 - 二甲氧基一1 一茚酮) 一2 一亚甲基 哌啶盐酸盐， 是第二代可逆性乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 抑制剂，是美国食品与药物管理局( f d a ) 批准用 予治疗阿尔茨海默症a l z h e i m ed i s e a s e ( a d ) 的第2 个药物。 在综合比较国外文献合成盐酸多奈哌齐工艺优缺点的基础上，本着环境友好、原 料廉价易褥、反应步骡少、反应时间短、掇作安全简便、产品收率纯发高和适合工业 亿生产的目的，选取拜耳公司路线进行合成实验，荠结合其它文献，对其中一些步骤 的操作条件进行了改进。本文以5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮和4 一甲醛吡啶为原料，经过缩 合、苄基化、加氢还原及酸化反应合成了盐酸多奈哌齐。在实验过程中，着鼋研究了 影响反应收率盼黧要因素：如反应时间、反应温度、反应物料的摩尔配院、催化剂瘸 量等，并进行了雁交试验，确定了最佳配方和工艺条件。讨论了苄基化反应的动力学 过程，并建立了其反应的动力学方程。 i 食成的产品缀熔点测定、红外光谱( i r ) 、核磁共振( 1 h n m r ) 等分析方法测试表 征后，证明与目标产物一致。 关键词：盐酸多奈哌齐；5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮：4 一甲醛毗啶；阿尔茨海默症 a b s t r a c t d o n e p e z i l y d r o c h l o r i d e ，n a m e dl - b e n z y t 一4 一【( 5 ，6 一d i m e t h o x y - 1 一i n d a n o n ) 一2 一y i m e t h y l p y r i d i n eh y d r o c h l o r i d e ， w a st h es e c o n d g e n e r a t i o nr e v e r s i b i l i t y a n t i e h o l i n e s t e r a s ei n h i b i t o ra n dt h es e c o n dm e d i c a m e n tf o rt r e a t i n ga l z h e i m ed i s e a s e ( a d ) a u t h o r i z e db yf d a b yc o m p a r i s o no ft h em e r i t sa n dd e m e r i t so ft h ep r o c e s s e sf o rt h ep r e p a r a t i o no f d o n e p e z i lh y d r o c h l o r i d e ，o nt h eo b j e c t i v e o fb e i n g f r i e n d l y t o e n v i r o n m e n t ， e m p l o y i n gc h e a p e ra n de a s i l ya v a i l a b l er a wm a t e r i a l s ，e m p l o y i n gl e s sn u m b e ro fr e a c t i o n s t e p sa n dc o n s u m i r i gl e s st i m e ，b e i n gc o n v e n i e n ta n ds a f et oc a r r yo u t ，g i v i n gh i g hy i e l da n d p u r i t yo fp r o d u c t s ，a n db e i n gs u i t a b l ef o ri n d u s t r i a ls c a l eu p ，t h er o u t ei n v e n t e db yb a y e r c o m p a n yw a sa d o p t e da st h ee x p e r i m e n tr o u t eo ft h i sp a p e r , a n ds o m eo fi t so p e r a t i o n c o n d i t i o n sw e r em o d i f i e do nt h eb a s i so fo t h e rd o c u m e n t i nt h i sp a p e r , d o n e p e z i l h y d r o c h l o r i d ew a ss y n t h e s i z e df r o m5 , 6 - d i m e t h o x y i n d a n o n ea n dp y r i d i n e 一4 - a l d e h y d ev i a c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n 、p h e n m e t h y lr e s e a r c h 、h y d r o g e n a t i o na n da c i d i f i c a t i o nr e s e a r c h 风t r i n gt h ee x p e r i m e n t ，w ep a i da t t e n t i o nt ot h ef o l l o w i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n sw h i c ha f f e c t t h er e a c t i o ny i e l ds u c ha sr e a c t i o nt i m e 、r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 、t h em o l a rr a t i or e a c t a n t 、t h e d o s a g eo fc a t a l y s ta n ds oo n b ym e a n so fo r t h o g o n a ld e s i g nm e t h o d ，o p t i m u mr e a c t a n t c o m p o s i t i o na n dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d t h ed y n a m i c sp r o c e s so fp h e n m e t h y l r e s e a r c hw a sf u r t h e rd i s c u s s e da n dt h ed y n a m i c se q u a t i o nw a se s t a b l i s h e d t h es y n t h e s i z e dp r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db ym p 、t r 、h n m ra n de l s ea n a l y s i st 6b e c o n s i s t e n tw i t ht h et a r g e tp r o d u c t k e yw o r d s ：d o n e p e z i lh y d r o c h l o r i d e ；5 , 6 一d i m e t h o x y i n d a n o n e ；p y r i d i n e 一4 - a l d e h y d e ； a l z h e i m c rd i s e a s e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导两指导下进行的磅究工 乍及取得 的研究成果。攥我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得直昌太堂或其他教育 机构的学位或诞书面镬霜过豹材料。与我一阉工作的同志对本研究所傲的任何贾 献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：度年 签字目期：，一s f 年月肪 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直基盔堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向 霆家有关部门或桃构送交论文的复窜 孛霸磁纛，允诲论文授奎潮和氆阅。本人授投壹基太 差可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行榆索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名 签字日期归年占月搬 导师签名：弘i 彳宅 签字疆期：扩孱多碍睹 学位论文作者毕业后去向：磊季理锯秽湄 工作单位：翻志电话：，亨穸_ 7 口葶弦，7 通讯地址 审红专确施欲! 编：加吁 南昌大学硕士学位论文 第一部分文献综述 1 、胆碱酯酶抑制剂介绍 1 1 、老年性痴呆介绍 随着人类寿命的延长，世界进入老年化社会，老年痴呆症的患者人数也随之 递升。老年痴呆，心、脑血管疾病和恶性肿瘤己成为老年人致残、致死的四大疾 病，并且老年痴呆己成为常见的死亡原因的第四位【l j 。因此研究防治老年痴呆药 物乃是当前医药界的紧迫课题。 老年期痴呆根据病因不同，可分为以下四种类型【l 】：阿尔茨海默症( a l z h e i m e r d i s e a s ea d ) ，即老年性痴呆；血管性痴呆( v a s c y k a rd e m e n t i av d ) ；混合型 痴呆；其他，如脑外伤，中毒，维生素b 族缺乏，脑积水，帕金森病，慢性病毒脑炎等 引起的痴呆。老年期痴呆根据症状可分为两类：因认知功能减退所致记忆，智能 下降的痴呆；为非认知性症状，即行为精神方面的痴呆。a d 是引起老年人痴呆 的最常见原因，v d 是老年人痴呆的第二位原因，混合性痴呆既有ad 又有vd 两 方面的变化。其他痴呆可见于颅内感染、锥体外系疾病、代谢或内分泌病、中毒、 营养不良、脱髓鞘疾病1 1 。老年期痴呆症中，5 0 - 6 0 是阿尔茨海默病2 1 。所 以寻找治疗a d 的治疗药物成为防治老年痴呆的重中之重。 随着对老年痴呆症的不断研究和综合治疗经验的积累，有关a d 发病机制和治 疗药物的研究近年来取得了可喜的进展。a d 发病机制主要有以下五种假说： 1 ) 胆碱能假说与其他神经递质因素：2 0 世纪8 0 年代初提出的脑胆碱能损伤 学说得到普遍认同：胆碱能神经功能降低是ad 发病的主要机制。患者脑内基底 核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，9 0 胆碱能神经元都会被破坏，使 脑内乙酰胆碱( a c e t y l c h o l i n e ，a c h ) 水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显 著相关，提高脑内ach 水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善【3 j 。所以胆碱 酯酶抑制剂( c h o l i n e s t e r a s ei n h i b i t o r s ，c h e l s ) 是目前研究最多，临床运用最广泛的 一类药物。 2 ) 1 3 淀粉样蛋白( ab ) 沉积假说：解剖学上ad 患者脑部，尤其是海马及基 底核区域聚集最多老年斑即淀粉样斑块( ap ) 和神经纤维缠结。近来研究认为， 由a1 3 构成的ap 和过度或异常磷酸化的t a u 蛋白构成的神经纤维病变( nfl ) 是ad 的重要发病原因。淀粉样前体蛋白( app ) ，经t 3 、y 分泌酶途经剪切，水 南昌大学硕士学位论文 解产生ab ，a1 3 主要含4 0 个氨基酸残基，也有部分含4 2 - 4 3 个氨基酸残基a1 3 4 24 3 ，因遗传、神经免疫功能异常、年龄等原因，导致a1 3 过度产生且清除太慢， 或ab 与聚集因子相互作用，促使a0 聚集为不可溶的沉淀，在脑组织里形成斑 块。目前普遍认为，ab ，尤其是ab4 24 3 在ad 的发生过程中起着重要作用。假 说认为，a1 3 具有一定的神经毒性，引起细胞内超载，导致细胞内环境失衡，促进氧 自由基( r o s ) 的产生，引起氧化应激反应，从而引发各种免疫炎症，nfl 形成和神 经毒性级联反应，引起广泛的神经元变性，甚至坏死。ad 患者脑内nfl 主要由 螺旋纤维( p h f ) 矛i 少量的直纤维构成，而构成这两种纤维的正是过度或异常磷酸 化的t a u 蛋白。有研究发现，t a u 蛋白与硫酸葡聚糖( 肝素或硫酸肝素) 的相互作用 能形成n f l 。但t a u 蛋白的过度或异常磷酸化是否导致n f l 的形成尚不清楚，因 为体外实验发现，磷酸化的重组t a u 蛋白并不能形成p h f 3 ) 应激适应性衰竭假说：此假说2 0 世纪9 0 年代初提出，之后l o 余年里得到 证实和发展。假说认为慢性应激或长期外源性应激激素糖皮质激素( gc ) 处理可引起机体神经系统功能失调，导致衰老过程，加速ad 等疾患。海马是下丘 脑垂体肾上腺轴( hpaa ) 高位中枢，ad 与hpaa 功能失调有关，而hpa a 功能失调与器质性脑病理损伤的关系，可能是由海马神经元缺失介导的。当应 激原激活hpaa ，引起gc 过度分泌，刺激海马gc 敏感神经元，而当hpaa 负反馈功能失调时，则导致慢性持续性过量分泌应激激素，过度刺激gc 敏感神经 元，结果导致海马神经元退化变性。ad 患者血中gc 升高程度与海马萎缩程度 呈正相关，海马功能失调，则发生进行性记忆、学习及认知能力失调。 4 ) 自由基损害假说：氧化应激是机体内产生自由基和氧化防御系统失衡所致， 是与衰老相关的各种退化性疾病的重要病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生 的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。自由基还能损害 细胞染色体，使第2 1 号染色体畸变而发生a d 。另有研究认为脑部的小胶质细胞 可与a1 3 聚集结合，并释放出自由基吞噬并清除ab 。正常情况下，只有少数ab 聚集，容易被吞噬清除，但在病态下小胶质细胞很难清除众多a1 3 聚结而成的ap ， 虽然胶质细胞仍会与之结合，且不断释放自由基企图清除ap ，这样过量的自由基 会对脑造成伤害，而且可能导致更多的ab 聚结，造成恶性循环。 5 ) 炎症机制假说：大量尸检资料证实，ad 患者脑内存在炎症病理改变，异常 沉积的ab 可能是脑内存在炎症反应的激发因子，诱导海马产生胶质细胞活化增 南昌大学硕士学位论文 生和炎性产物，持续地激活炎症修复机制，将正常情况下急性反应转变为慢性炎症 损伤，参与ad 的神经元功能失调，促进a1 3 沉积，致使a1 3 沉积成为免疫原，激活 脑的非特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱能神经细胞退变、死亡，从而出现 痴呆的临床症状【3 4 1 。 1 2 、胆碱酯酶抑制剂的药理 根据胆碱酯酶假说，应用c h e l s 能抑制胆碱酯酶的活性，减少其水解作用，增加 脑内神经突触间乙酰胆碱的含量，将记忆产生和信息处理的主要区域海马 区、脑皮质和杏仁体与基底前脑区相联系，从而发挥治疗ad 的作用。这种提高 中枢乙酰胆碱水平，延长胆碱能受体的作用，对ad 患者胆碱能损伤( 或衰退) 可起 到有益的补偿，即所谓胆碱能神经递质的“替代疗法”。许多临床研究表明，这一疗 法确能改善轻度和中度ad 患者的认知功能。其作用机理可能包括扩大了胆碱能 神经功乩f j u ；通过m 受体和n 受体的作用改善胆碱能神经的传导功能；增加对n 受 体的激活作用来防止神经元细胞的变性；通过m 受体的激活作用来延缓脑内蛋 白质淀粉化的预兆过程；促进神经元细胞生长因子的产生h 5 l 。 1 3 、胆碱酯酶抑制剂类药物介绍 目前常用乙酰胆碱酯酶抑制剂( a c e t y l c h o l i n ee s t e r a s ei n h i b i t o r s ，a c h e i ) ，抑 制a c h 降解并提高活性，改善神经递质功能。a c h e i 类药物主要有以下几种【5 1 ： 1 ) 他克林( t a c r i n g e ) ：四氢氨基吖啶，第1 个通过f d a 并用于临床上治疗a d 的胆碱酯酶抑制剂，非选择性与丁酰胆碱酶( b c h e ) 结合而抑制其活性，并可能抑制 老年斑形成，改善患者认知功能。1 2 个随机临床试验的m e t a 分析表明，他克林对 于不同年龄和不同严重程度的a d 患者都有疗效能改善患者的行为能力，增加 m m s e 得分( q i z i l b a s h l 9 9 8 ) 。但因其肝毒性，己被多奈哌齐和酒石酸卡巴拉汀取 代。 2 ) 多奈哌齐( d o n e p e z i l 、e 2 0 2 0 ) ：苄基六氢吡啶类化合物【6 】，第2 个通过fd a 并在临床上治疗ad 的胆碱酯酶抑制剂，选择性与a c h e 结合，不良反应明显减 少，可每日用药1 次，对认知障碍有明显改善作用，可促进轻、中度老年痴呆患者的 认知能力好转并改善患者的精神状态和保持脑功能活性等。 3 ) 石杉碱甲：又称哈伯因( h u p e r z i n ea ) 是从蛇足石杉( 俗名千层塔) 中分离得到 的一种新生物碱，是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，具有促进记忆再现和增强记忆保 南昌大学硕士学位论文 持的作用，其片剂对于治疗中老年记忆障碍和各种类型痴呆有明显疗效。 4 ) 加兰他敏( g a l a n t a m i n e ) ：系1 9 5 2 年分离自石蒜属植物的一种生物碱，为可逆 性a c h e 抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。加兰他敏对痴呆患者日常生活能力有 一定改善作用。该药易为患者耐受且不良反应轻微，未观察到严重不良反应及脏 器损害，这可能与其抑制脑组织a c h e 活性强，对血浆a c h e 活性抑制弱有关。加兰 他敏有望成为一种临床应用于治疗老年痴呆的安全有效药物。 5 ) 重酒石酸卡巴拉汀( r i v a s t i g m i n eh y d r o g e nt a r t r a t e ) ：是一种氨基甲酸类脑选 择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应，还 可以减慢淀粉样蛋白1 3 淀粉样前提蛋i 刍( a p p ) 片段的形成，明显改善患者的主要 认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度，用于治疗轻、中 度阿尔茨海默型痴呆。 1 4 、胆碱酯酶抑制剂类药代动力学 本类药物的药代动力学存在差异。他克林吸收迅速，血药达峰时间为口服后 2 小时内，能迅速通过血脑屏障。每日给药4 次，24 小时内达稳态血药浓度，口服 生物利用度仅为20 。由于其首过效应，低剂量口服时则药代动力学与剂量呈非 线性关系。其消除半衰期为2 4 小时，在肝脏内由细胞色素p 4 5 0 的同功酶 c y p l a 2 和较少的c y p 2 d 6 代谢。多奈哌齐药代动力学不同于他克林，口服吸收 良好，相对生物利用度为1 0 0 ，消除半衰期约7 0 小时，作用时间长，每日只需服1 次，其药效性与剂量呈线性关系。在肝脏内由肝细胞色素p 4 5 0 的同功酶c y p 2 d 6 和c y p 3 a 4 代谢并与葡萄糖醛酸结合。美曲磷酯( 敌百虫) 属有机磷酸酯类，是一种 前体药物，在体内ph 条件下可转化为d d v p ( 敌敌畏) ，二者半衰期分别为2 1 小时 和3 8 小时。尽管清除率较快，但由于能紧密充分的与乙酰胆碱酯酶结合，故d d v p 是一个作用持久的胆碱酯酶抑制剂。 c h e i s 的药理分类系根据其对c h e i 作用时间的长短来区分的。抑制作用时 间短的有他克林、多奈哌齐和加兰他敏，抑制作用时间长的有美曲磷酯，抑制作用 时间介于两者之间的有r i v a s t i g m i n e ( 有机磷酸酯类) 。c h e i s 的作用与应用情况 详见表1 1 。 4 南昌大学硕士学位论文 盐酸多奈哌齐介绍 2 1 结构和性质 法定名：盐酸多奈哌齐( e 2 0 2 0 ) ，简称盐酸d p d o n e p e z i lh y d r o c h l o r i d e ( d o n e p e z i lh c l ) 化学名：卜苄基一4 一 ( 5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮) 一2 一亚甲基 哌啶盐酸盐 1 - b e n z l y 一4 一【( 5 ，6 一d i m e t h o x y 一1 一i n d a n o n ) 一2 - y 1 m e t h y lp y r i d i n eh y d r o c h l o r i d e 商品名：a r i c e e p t ( 安理申) 和m e m a c 分子式：c 2 4 h 2 9 n 0 3 h c l 分子量：3 7 9 5 c a s 号：1 2 0 0 1 1 7 0 3 结构式：c h 3 0 o 划： 旧 物理性质：白色晶型粉末，熔点2 1 1 2 1 2 。c ，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸， 微溶于乙醇和乙睛，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。 首次上市时间和国家：1 9 9 7 年1 月在美国首次上市 用途：用于轻度至中度老年痴呆症( 阿尔茨海默病，简称a d ) 的治疗 国外主要生产、销售公司：日本卫材( e i s a i ) 、美国辉瑞( p f i z e r ) 、意大利 博莱科( b r a c c o ) 、美国惠氏( w y e t h a y e r s t ) 等 国内主要生产、销售公司：济南诚汇双达化工有限公司、贵州圣济堂、江苏 豪森、山东淄博新达、西安方舟、上海海尼、天津生力、重庆桑田药业有限公司。 2 2 、盐酸多奈哌齐的药理作用 2 2 i 、抑制胆碱酯酶的作用 南昌大学硕士学位论文 盐酸多奈哌齐示一种中枢型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，它具有特异的可逆性， 患阿尔茨海默病时，乙酰胆碱浓度降低与认识功能障碍有关，当乙酰胆碱释放进 入突触间隙后，a c h e 将未结合在突触后神经员受体上的乙酰胆碱降解为胆碱和 乙酸，胆碱则被吸收至突触前神经员用于在合成乙酰胆碱。在临床试验种，阿尔 茨海默患者，每日1 次口服多奈哌齐5 m g 或l o m g ，服药后达稳态时a c h e 活性测 定( 红细胞膜) 分别被抑制6 3 6 和7 7 3 ，多奈哌齐抑制红细胞a c h e 的作用 与其大脑皮层的作用非常相似。此外血浆盐酸多奈哌齐与红细胞a c h e 的抑制作 用和a d a s c o g 量表( 一种测量记忆力的敏感表) 的变化显著相关口1 。 2 2 2 、减轻ab 的神经毒性作用 以淀粉样蛋白( ab ) 沉积为核心的老年斑是a d 的神经病理学特征之一，目 前大多数学者都认为：a d 病理演变过程可能起始于ab 的沉积，随后才有胶质细 胞的激活并最终引起神经细胞的变性死亡。通过测量线粒体的活性，发现多奈哌 齐作为神经保护剂，在临床常用浓度( 1 0 - 7 - 1 0 - 6 ) 下可减轻ab ( 2 5 - 3 5 ) 对小 鼠嗜铬细胞瘤p 1 2 细胞的神经毒性作用。但这种作用可被烟碱受体拮抗剂美加明 ( 1 0 5 m ) 和筒箭毒碱( 1 0 - 5 m ) 阻断，暗示多奈哌齐的神经保护作用要经过烟碱 受体。 2 2 3 、减轻自由基导致的神经变性 将小鼠嗜铬细胞瘤p 1 2 细胞暴露在h 2 0 2 ( 1 5 0 m i c r o m ) 中3 0 m i n ，发现细胞 的存活率以及谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性明显降低，同时丙二醛 ( m d a ) 的生成明显增加；而将小鼠嗜铬细胞瘤p 1 2 细胞用多奈哌齐( 1 0m i c r o m ) 预处理后，再暴露在h 2 0 2 中，细胞的存活率以及抗氧化物酶的活性明显升高， 而m d a 的水平明显降低。实验表明，多奈哌齐主要通过减轻氧化和能量代谢的障 碍，降低h 2 0 2 对小鼠嗜铬细胞瘤p 1 2 细胞的毒性作用。 2 2 4 、对淀粉样前蛋白的影响 a d 病人血小板中淀粉样前蛋白( a p p ) 的比例降低，有人选择3 0 例轻度至中 度a d 病人进行实验，对血小板用单克隆抗体( 2 2 c 1 1 ) 进行蛋白质印迹分析，比 较高分子量a p p ( 1 3 0 k d ) 和低分子量a p p ( 1 0 6 和1 1 0 k d ) 的免疫反应力的比例， 结果显示，实验组和对照组患者血小板a p p 在基础值的比例没有不同，然而光密 度比例的切数s d 有显著差异，对照组：0 4 5 0 1 7 ，实验组：0 7 7 0 2 9 6 南昌大学硕士学位论文 ( p = c e t o o c 卜 卜 e t o o c c h 3 o h 3 c c o h 2一c h 2 c h 2o h 2 c c e 卜c h 2 t o o c c h 2c h 2 c h 3 o h 3 + h c h 2 一c h 2 一c h 2 图1 3 缩合成环制备盐酸多奈哌齐合成工艺路线图 l o h c 南昌大学硕士学位论文 3 2 3 、缩合、苄基化、还原制备盐酸多奈哌齐工艺路线 1 ) 卫才公司新路线n 7 1 卫材公司经过不断的研究开发，提出了一条更经济可行的新工艺路线，以原 料5 , 6 一二甲氧基2 乙氧基羰基一1 茚酮经过缩合、苄基化、还原，在经酸化制备 盐酸多奈哌齐。其具体工艺为将5 , 6 二甲氧基2 乙氧基羰基1 茚酮和4 吡啶甲 氧基在d m f ( 二甲基甲酰胺) 溶液中，搅拌反应，在乙醇溶液中，加水和氢氧 化钾加热回流制得5 ，6 二甲氧基2 ( 4 吡啶) 甲基1 茚酮，将5 , 6 二甲氧基2 ( 4 吡啶) 甲基1 茚酮溶于乙氰，在回流条件下加入苄基溴，反应产物在o 1 9 二氧化铂催化作用下常温常压下加氢还原、酸化制得盐酸多奈哌齐。总收率8 4 2 ( 8 5 木1 0 0 木9 9 = 8 4 2 ) 。其工艺流程如图4 所示： 在该工艺中，原料5 , 6 二甲氧基2 乙氧基羰基1 茚酮是非常难得到得。在 苄基化得过程中使用乙腈作为溶剂，得到得产物用乙腈洗涤。作为药物食用得盐 酸多奈哌齐成品中会含有乙腈。该工艺优点是反应条件比较温和，操作容易，且 收率较高，不需要在高压下进行还原反应，是较理想的选择路线。 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 o o o o 毗弋) h z 弋) c h 3 0 c h 3 0 o h z _ ) q h 2 ：还- ：舀一 呲舀旧 图卜4 卫材公司新工艺路线 南昌大学硕士学位论文 2 ) 拜耳公司专利路线n 8 1 德国拜耳公司在改进前人研究成果的基础上提出了以原料5 ，6 一二甲氧基 一卜茚酮经过缩合、苄基化、还原，在经酸化制备盐酸多奈哌齐。其具体工艺为 5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮、4 一甲醛吡啶和对甲苯磺酸在甲苯溶液中加热回流，抽虑 沉淀物，冷却，将沉淀物在1 0 碳酸钠溶液中搅拌，得到浅黄色得沉淀物5 ，6 一 二甲氧基一2 一( 吡啶一4 一亚甲基) 一卜茚酮。5 ，6 一二甲氧基一2 一( 吡啶一4 一亚甲基) 一卜茚酮在乙腈溶剂中与苄基溴加成反应，制得卜苄基一4 一( 5 ，6 一二甲氧基- 1 - 茚 酮一2 一亚甲基) 一甲基吡啶。在该产物二氧化铂催化剂加氢还原、酸化，制得盐酸 多奈哌齐。其总收率为5 8 5 ( 8 7 * 8 3 * 8 1 = 5 8 5 ) 其工艺流程图如图5 所示： 尽管该法在总收率上较之卫材公司最开始的经典方法没有较大优势，但该 法第一步缩合反应运用的是酸性条件下的醛酮缩合，比起卫材公司最开始的经典 方法强碱性条件下的缩合，收率高，没有使用毒性较大的有机金属锂试剂，操作 安全简便，更容易实现。若能提高苄基化和还原反应的收率，则工艺路线具有更 大的实际应用价值。 c h 3 0 c h 3 0 h 2 还原 酸化 + c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 c h 3 0 o o o h 卵n = = = h 舀+ _ 叽o h o 一：o h o 一：o h c 图卜5 拜耳公司工艺路线图 1 2 南昌大学硕士学位论文 3 2 4 、缩合、还原、苄基化制备盐酸多奈哌齐工艺路线【1 9 】【2 0 】【2 l 】 通过缩合、还原、苄基化制备盐酸多奈哌齐的工艺路线是最近才开发出来 的，关于这条工艺路线的专利基本上都是2 0 0 4 年申请的。该路线具有工艺简单， 收率高，反应条件相对温和。而且在反应过程用未使用乙氰，二异丙胺锂和正丁 基锂等昂贵或有毒溶剂。但该工艺的还原过程需要在2 - - 3 个大气压下反应。 其工艺为：5 , 6 二甲氧基1 茚酮、4 甲醛吡啶和对甲苯磺酸在甲笨溶液中加 热回流，抽虑沉淀物，冷却，将沉淀物在1 0 碳酸钠溶液中搅拌，得到浅黄色 得沉淀物5 , 6 二甲氧基2 ( 吡啶4 基) 一亚甲基1 茚酮。将所得产物在2 3 个 大气压下，用二氧化铂或炭钯化合物作为催化剂加氢还原，在与溴化苄加成反应， 产物酸化制得盐酸多奈哌齐。其工艺路线如图1 - 6 所示： o + o o 酸化 c h 2 0 o h + o 刈z h c i 图卜6 缩合、还原、苄基化反应制备盐酸多奈哌齐工艺路线 3 2 5 辉瑞公司专利路线 辉瑞公司在卫材公司后不久也进行了多奈哌齐的研制开发，提出了一条以 4 一吡啶甲醛为起始原料的合成路线，其工艺路线如图卜7 所示： 该路线是以4 一吡啶甲醛和黎芦醚为基本原料的全部串连路线，包括了茚酮 中间体的合成过程，宗旨是先合成吡啶环，再合成茚酮环，最后苄基化和还原。 在合成茚酮环时，涉及到酰基的保护和去保护，无疑使路线更加复杂繁琐：另外 草酰氯的使用难于大规模化：原料氯甲酸甲醋和二甲基二氨基甲烷昂贵不易得。 由于该路线长，导致总收率极低( 7 0 x 8 4 x 1 0 0 x 6 8 x 7 9 x 6 1 = 1 9 3 ) 。 南昌大学硕士学位论文 c h 2 ( c o o h ) 2 - - c h 0 h 3 c o o c c i c o o c h 3 a i c l 3 ( ( c h 3 ) 2 n ) 2 c h 2 - - ( a c o ) 2 0 浓h2 s 0 4 - - - - k o h m e o h c h 2 b r e t ，n v ( ( c h 3 ) 2 c h ) 2 0 h 2 h c 0 0 h c h 3 c h o 3 0 0 0 0 o c o c i c o o c h 3 c o o c h 3 c h 3 0 c h 3 0 酸化 c h 3 0 c h 3 0 3 o z c o o h h z o c h z 图卜7辉瑞公司工艺路线 1 4 南昌大学硕士学位论文 4 、课题研究开展的意义和研究的内容 4 1 课题研究开展的意义 随着人口老龄化的进程，老年痴呆症发病率越来越高，进入2 l 世纪，老年 痴呆成为续心脑血管病和肿瘤之后威胁人类健康的又一“超级杀手”。据调查发 现，老年痴呆患者在6 5 岁以上人群年龄每增加1 0 岁，患病率就明显翻番，6 5 岁为5 ，7 5 岁为1 0 ，8 5 岁以上为2 5 。美国6 5 岁以上的人中，约1 0 患有 阿尔茨海默病，此病是美国成年人死亡原因的第四位。在英国，8 5 岁以上的老 年人发病率则高达4 7 陋1 现在约有1 2 0 万痴呆患者，而美国和西欧约有1 0 0 0 万n 2 | 。 多奈哌齐作为第二代治疗老年痴呆药物，与同类药物比较不良反应低。在所有治 疗老年痴呆的药物中，盐酸多奈哌齐作用最明显，是唯一一种同时被美国f d a 和英国m c a 批准上市的用于治疗老年痴呆的新药。目前全球a d 痴呆治疗药的市 场份额约1 0 亿美元，预计到2 0 0 7 年可达7 0 亿美元。 我国己步入老龄化社会，有资料表明，我国6 0 岁以上人口早在1 9 9 8 年已达 1 2 亿，并以年均3 2 的速度递增，大大高于人口增长速度。7 5 岁以上的老人 有2 0 0 0 万，8 0 岁以上老人有8 0 0 万，并以年均5 4 的速度增加，本世纪中叶可 达4 亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。过去学术界曾认为中国是老年 痴呆症低危险性国家，然而，早前于安徽屯溪召开的第二届全国老年人痴呆症和 抑郁症学术研讨会暨国际老年痴呆学术研讨会上，这一观点受到挑战。有5 份研 究报告表明，中国也是老年痴呆症高危国家，我国现有老年痴呆患者大约为 3 0 0 4 0 0 万，其中男女比例大约为3 3 ：6 7 。流行病学调查显示，我国5 5 岁、6 5 岁以上痴呆的患病率分别为2 5 7 ( 其中a d 为1 5 ，血管性痴呆为0 7 4 ) 和 4 6 ( 其中a d 为2 9 ，血管性痴呆为2 6 ) 。成千上万a d 患者正迫切地期盐酸 盼着我国药学工作者为他们研制出更为安全、有效、价廉的药物，多奈呱齐作为 良好耐受的胆碱抑制剂，其开发具有重要意义和良好市场前景。 4 2 课题研究的内容 课题研究的目的是要寻找一种原料易得、工艺路线短、操作简便、环境友好、 收率高的合成盐酸多奈呱齐的路线。在查阅文献的基础上，综合评析了几条主要 工艺路线的优缺点，本着原料易得、操作简便、收率高的宗旨，确定出合适的工 艺路线，对其不足之处进行了改进。合成了所需要的关键中间体，并在实验的基 南昌大学硕士学位论文 础上优化了工艺条件，提高了理论认识。主要研究工作内容分为以下几个部分： 1 ) 5 ，6 一二甲氧基一2 一( 4 一吡啶基) 一亚甲基一卜茚酮的合成； 2 ) 卜苄基一4 一( 5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮- 2 - 亚甲基) 一吡啶的合成和动力学分 析； 3 ) 盐酸多奈哌齐的合成。 通过对关键反应机理的认识，在反复实验过程中，完成了对合成5 ，6 一二甲 氧基一2 一( 4 一吡啶基) 一亚甲基一卜茚酮和卜苄基一4 一( 5 ，6 一二甲氧基一卜茚酮一2 一 亚甲基) 一吡啶的工艺的优化工作。改进了缩合反应和苄基化反应的工艺条件， 获得了比文献更高的收率。本研究具有一定的实际指导意义。 1 6 南昌大学硕士学位论文 参考文献： 1 ：王路华、童如镜等老年痴呆症的药物治疗及进展 j 中国药师2 0 0 3 ， 6 ( 4 ) 2 3 3 2 3 4 2 ：陈连珍、王育琴等老年痴呆症的药物治疗与进展 j 中国临床康 复2 0 0 2 ，1 1 月第6 卷( 2 1 ) 3 2 6 9 3 2 6 9 3 s h a d l e nm f ，l a r s o ne b ：w h a t s n e wi na l z h e i m e r sd i s e a s e t r e a t m e n t ? r e a s o n sf o ro p t i m i s ma b o u t l 9 9 9 ，1 0 5 ( 1 ) ：1 0 9 11 8 p 4 ：吴方建阿尔茨海默病发病机制及药物治疗 j 医药导报2 0 0 4 ，2 月 第2 3 卷( 2 ) 6 8 - 7 0 5 ：张昌才、袁栋才等胆碱酯酶抑制剂的药理及其在老年痴呆症中的应用 j 中国药房2 0 0 1 ，1 2 ( 1 2 ) 7 5 2 7 5 3 6 曾晓丽，傅恩厚：多奈呱齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床应用： 中国药师：1 9 9 9 ，2 ( 2 ) ：6 9 7 2 7 刘爱华，张听：阿尔茨海默病的药物治疗评价：医药导 报：2 0 0 2 ，2 1 ( 1 1 ) ：7 1 9 7 2 0 8 许关煌，李敏华：阿尔茨海默症药物研究动态：上海医 药：2 0 0 4 ，2 5 ( 9 ) ：4 2 2 4 2 4 9 何宁宁：胆碱酷酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究进展：上海医 1 0 ：任淑萍老年性痴呆症治疗药物进展 j 中国医院用药评价与分 析2 0 0 3 ，3 ( 5 ) 3 1 5 3 1 6 1 1 ：刘敏，邢树国：多奈呱齐临床疗效短评：中国处方药：2 0 0 4 ，( 2 6 ) ：3 5 3 6 1 2 ：崔德芝、张恭新阿尔茨海默病的治疗进展山东医药 j 2 0 0 3 ，4 3 ( 4 ) 6 7 6 8 1 3 ：傅宏义多奈哌齐阿尔茨海默病治疗新药 j 药物不良反应杂 志2 0 0 2 ，13 5 3 7 1 4 ：w 0 9 7 4 6 5 2 7 p o l y m o r p h so fd o n e p e z i lh y d r o c h l o r i d ea n dp r o c e s s f o rp r o d u c ti o n p 1 5 ：吴畏，傅若秋第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐的药理作用及临床应 南昌大学硕士学位论文 用 j 中国药房2 0 0 3 ，1 4 ( 5 ) 3 1 0 3 1 2 1 6 ：任建伟等多奈哌齐( 胆碱酯酶抑制剂) 治疗阿尔茨海默病新进展 j 中国心里卫生杂志2 0 0 1 ，1 5 ( 1 ) 3 7 、一3 8 1 7 ：丁素菊，吴帅盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性 j 中华老年心脑血管病杂志2 0 0 3 ，1 2 月第5 卷( 6 ) 3 9 5 3 9 6 1 8 ：王玉春早老性痴呆的治疗药盐酸多奈哌齐的开发应用 j 国外医药 抗生素分册2 0 0 0 ，9 月第2 1 卷( 5 ) 2 3 2 2 3 5 1 9 ：卢曦乙酰胆碱酯酶抑制剂进入血管型痴呆市场 j f o r e i g n m e dic a ls e c tio no np h a r m a c y 2 0 0 2a u g ：2 9 ( 4 ) 2 5 6 2 5 6 2 0 ：u s 4 8 ，9 5 8 ，c y c l i c a m i n ec o m o u n d s w i t ha c t i v i t y a g a i n s t a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e p 2 1 ：t a i c h ia b e l a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f n - b e n z y l 一4 一f o r m y l p i p e r d i n et h r o u g h p a r t i a lr e d u c t i o no fe s t e r su s i n g a l u m i n u m h y d r i d er e a g e n t s m o d i f i e dw i t h p y r r o l i d i n e j t e t r a h e d e o n 2 0 0 1 ，5 72 2 0 17 - - 2 7 1 0 2 2 ：u s 6 ，4 9 2 ，5 2 2 p r o c e s sa n d i n t e r m e d i a t e sf o r p r o d u c t i o n o f d o n e p e zi la n dr e l a t e dc o m p o u n d s p 2 3 ：盛荣，胡永洲多奈哌齐的合成研究 j 中国药学杂志2 0 0 5 年4 0 卷 ( 1 8 ) 1 4 2 1 1 4 2 4 2 4 ：何兵明，邱友春，陈捷等盐酸多奈哌齐的合成 j 中国医药工业杂 志2 0 0 5 ，3 6 ( 1 1 ) 6 5 7 - - 6 5 9 2 5 ：u s 6 ，2 5 2 ，0 8 1 d e r i v a t i v e p 2 6 ：u s 5 ，6 0 6 ，0 6 4 p r o c e s sf o r p r o d u c t i o n o f d o n e p e z il p r o c e s s f o rt h e p r e p a r a t i o n o f b e n z y l p i p e r i d y l m e t h y l i n d a n o n e s p 2 7 ：u s 6 ，6 4 9 ，7 6 5 p r o c e s s f o rt h e p r e p a r a t i o n o f l - b e n z y l 一4 ( 5 ，6 - d i m e t h o x y - 1 一i n d a n o n ) 一2 一y 1 ) m e t h y lp i p e r i d i n e h y d r o c h l o r i d e ( d o n e p e z i lh c l ) p 2 8 ：u s 2 0 0 4 1 5 8 0 7 0 p r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 - b e n z y l 一4 ( 5 ，6 - d i m e t h o x y - 1 一i n d a n o n ) 一2 一y 1 ) m e t h y lp i