（应用化学专业论文）新型PPARγ受体激动剂的设计和合成.pdf

型坠塑壁燮! 墼纽 新型p p a r 7 受体激动剂的设计和合成 应用化学专业 研究生：雷琴指导老师：卫永祉 本文针对胰岛素增敏剂研究应用的现状和现有胰岛素的药理对罗格列酮的 合成方法进行了研究，提出了一条新的合成路线。以2 一氯吡啶和2 一甲氨基乙醇 为扔始原料，经过4 步反应合成出了噻螋烷二酮类胰岛素增敏刘罗椿列明。优 化了合成中问体4 _ 2 一( 甲基一2 一吡啶氨基) 乙氧基 苯甲醛( 2 ) 的威廉森成醚 反应的条件，使用t h f k o h 体系，而且t h f 无需作无水处理，并根据该中间体 结构特点。应用了萃取这一简便、快速的纯化方法：优化了5 一 4 一 2 一( 甲基一2 毗啶氨基) 乙氧基卜亚苄基j _ 噻唑烷2 ，4 一二酮( 3 ) 的催化氢化反应条件从 而以2 1 6 的总收率合成得到了罗格列酮。实验结果表明该合成路线具有反应 条件温和、收率高、操作简便的优点，因此有很大的开发价值和工业生产的可 行性。 在合成罗格列酮的基础上，根据某些醌类结构化合物的类似胰岛素作用， 设计并合成了一种非噻唑烷二酮类p p a r 7 激动剂2 ，5 - 二羟基3 一f 4 一 2 一( 甲基 2 一吡啶氨基) 一乙氧基卜苯基) 一6 一苯基一1 ，4 苯醌( 4 ) 。解决了终产品4 的分 离纯化难题采用生成衍生物再进行水解的方法达到了纯化目的：提出了合成 中间体3 一羟基一4 一苯基一吡喃2 ，5 一二酮( 7 ) 的较为新颖的方法，操作简单， 各步中间体无需作进一步纯化便可进行下一步反应从而得到了结构较新颖的 终产品4 。 关键词：合成；中间体；噻唑烷二酮；罗格列酮：对苯醌 叫川1 人学预f j 学位论义 d e s i g n a n d s y n t h e s i s o fn o v e l p p a r 7a g o n i s t p o s t g r a d u a t e d s t u d e n tl e iq i n d i r e c t o rp r o f w e i y o n g z h i a b s t r a c t t h es t a l u so fi n s u l i ns e n s i t i z e rw a si n t r o d u c e da n ds t u d i e d t o t a l s y n t h e s i so f t h et h i a z o l i d i n e d i o n ec l a s so fi n s u l i n s e n s i t i z e r m s i g l i t a z o n e w a ss t u d i e d r o s i g l i t a z o n e w a ss y n t h e s i z e d s i m p l ya n de f f i c i e n t l y f r o m2 - c h l o r o p y d i n ea n d 2 - ( m e t h y la m i n o ) e t h a n o lt h r o u g h 4s t e p s t h ew i l l i m s o nr e a c t i o nc o n d i t i o no f 4 - 【2 一 ( m e t h y l p y r i d i n 一2 - y l a m i n o ) 一e t h o x y 】一b e n z a l d e b y d e ( 2 ) w a so p t i m i z e d ，a n da s i m p l ea n dr a p i dm e t h o d t op u f f f yi tw a s o b t a i n e d c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n r e a c t i o n s y s t e m o f 5 一 4 - 【2 一( m e t h y l p y r i d i n 一2 一y l a m i n o ) 一e t h o x y 】b e n z y l i d e n e ) 一 t h i a z o l i d i n e - 2 ，4 一d i o n e ( 3 ) w a so p t i m i z e da n dt h et o t a ly i e l dw a s2 1 6 t h e r e s u l t ss h o wt h a tt h ef a c i l es y n t h e t i cs c h e m eh a st h ec h a r a c t e r i s t i co fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n ，h i g hy i e l da n d w a s s i m p l e t oo p e r a t e b a s e do i lt h es y n t h e s i sm e t h o da n dt h ef u n c t i o no fd e c r e a s i n gb l o o d 垂u c o s e l e v e l so fr o s i g l i t a z o n e ，a n dt h er e p o r to n b e n z o q u i n o n e sw h i c hr e s u l t e d i na s i g n i f i c a n td e c r e a s ei n b l o o dg l u c o s el e v e l s ，an o v e ln o n t h i a z o l i d i n e d i o n ec l a s so f p p a r ya g o n i s t2 ，5 - d i h y d r o x y - 3 一 4 - 【2 一( m e t h y l - p y r i d i n 一2 一y l - a m i n o ) 一e t h o x y 一p h e n y l 一6 - p h e n y l - 1 1 ，4 b e n z o q u i n o n e ( 4 ) w a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h e m e t h o dt o p u r i f yc o m p o u n d4 w a sr e s o l v e d an o v e lm e t h o dt o p r e p a r e t h e i n t e r m e d i a t ef r o mp h e n y l a c e t y lc h l o r i d ew a ss e l e c t e di nt h i s p a p e r t h e f a c i l e s y n t h e t i c s c h e m ep u tf o r w a r di nt h i sw o r ki s s i m p l e t o o p e r a t e a n dh a st h e c h a r a c t e r i s t i co f h i # y i e l da n d g o o df e a s i b i l i t y , k e y w o r d s ： s y n t h e s i s ；i n t e r m e d i a t e ；t h i a z o l i d i n e d i o n e ：r o s i g l i t a z o n e ； b e n z o q u i n o n e 四门f 火掌面! f 叠 位论且 1 前言 1 1 胰岛索增敏剂简介 1 1 1 糖尿病概况 糖尿病是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病，它是由于体内胰岛 素绝对或相对不足以致商血糖为特征的内分泌代谢疾病“。 临床将糖尿病分为两型。”。i 型糖尿病( 胰岛素依赖型糖尿病i d d m 印 i n s u l i n d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s ) ，是有遗传倾向或是有自身免疫聩陷 的由于病毒感染引起胰岛素p 缅胞的异常反应，致使体内胰腺产生胰岛素的细胞 已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。i i 型糖尿病( 非胰岛素依 赖型糖尿病n d d m 即n o ni n s u l i n d e d e n d e n td l a b e t e sm e t l i t u s ) ，是胰岛素 分泌的相对不足及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高”。3 。 胰岛素拮抗是导致i i 型糖尿病的主要原因”“a 胰岛素增敏剂可降低机体胰 岛素拈抗性，是使胰岛素发挥正常作用的物质。p p a r ? 受体( 过氧化物酶体活化 增生荆受体一y ，p e r i o x l s o m ep r o l jr o t a t o r - a c t i r a t e dr e c e p t o ry ) 激动刺 能激发谪整胰岛素的控制基因，加强外周组织和6 旨脐组织中胰岛素作用，促使 葡萄糖和2 去氧葡萄糖消耗，从而改善葡萄糖和脂质代谢，有明显的抗高血糖 素效应，可对抗胰岛素抵抗，改善对高血糖索的控铋，从雨降 氏血浆中胰岛素 水平”。 对于i 【型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限。 并且无法根本阻止胰岛o 细胞的进一步坏死。导致胰岛素依赖“1 。随着对糖尿 病基础理论研究的进一步深入以及临床药理学的迅速发展，加深了对胰岛d 细胞 生理学和胰岛外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机柳的新型抗糖尿 病药物用于临床评价和治疗“。“。近年来研究表明，胰岛素抵抗在l l 型糖尿病 的发生、发展中起着极为重要的作愿。开发和使霜能提高患者簇岛素敏感性的 药物，改善其胰岛素抵抗状态，对治疗该病有着非鬻重要的意义。 1 1 2 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂简介 噻唑烷二酮类( t z b s ) 胰岛素增敏刺是一类应用比较多的p p a 脚受体激动 前言 剂 1 5t 7 。这类化合物都具有噻唑烷一2 ，4 - 二酮的基本结构( 结构式见图1 1 所 示) ，且在苯环对位常通过0 、s 、一c o 、一n r 、一n r c o 、一c o n r 等与取代基相连， 苯环亦可被萘环取代或在3 、4 位与杂环稠合( 如吲哚、哒嗪、毗嗪及苯并嚯唑 等) 3 。其取代基的性质对化合物的活性及药物动力学特征有较大的影响。 桫0 叫“ t r o g l i t a z o n e q 7 。o 卜。v - o - m - u n 孓。 r o s i g l i t a z o n 。p i o g l i t a z o n e g 拶。鼬，。哎。黝文0 。 汐州“州o n c i g l i t a z o n e e n g l i t a z o n e 图1 1 噻唑烷二酮类( t z o s ) 胰岛素增敏剂 这类化合物中最早的是环格列酮( c i g l i t a z o n e ) ，1 9 8 2 年由日本t e k e d a 公司从降脂药氯贝丁酯衍生而来“。后来在此基础上合成了许多降血糖化合 物，其中曲格列酮( t r o g l i t a z o n e ) 1 9 9 6 年经f d a 批准，成为第一个用于治疗 i i 型糖尿病的药物”。其它代表物还有罗格列酮( r o s i g l i t a z o n e ) 口”、毗格 列酮( p i o g l i t a z o n e ) “。“、恩格列酮( e n g l i t a z o n e ) 、d r f 一2 1 8 9 1 、d n 一1 0 8 、 m c c 一5 5 5 等。 日本相继有武田制药公司、日产化学、化学制药和j t 中心药物研究所等以 噻唑烷二酮为起点，合成了上千个杂环化合物“。 1 1 3 非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂简介 噻唑烷二酮结构单元部分用不同的酸性杂环替代 噻唑烷二酮类药物均含有酸性杂环噻唑烷二酮结构单元。原以为这是必 不可少的药效基团，但迸一步研究发现它是可替代的。 2 p q 川人学硕f 学位论文 结构改造及构效关系：以活性为环格列酮6 2 0 倍的a 3 为先导化合物， 噻唑烷二酮结构单元部分用不同的酸性杂环替代，得到活性均减弱的化合物 b 、c 、d 删( 图12 ) ，但d ( 3 t t 5 0 i ) 的活性强于8 和c ，与曲格列酮相似， 成为首次进入临床的非噻唑烷二酮类增敏剂。 p 嘴。乙 一乒。一。c ：盼。：肛菇 图1 2 噻唑烷二酮结构单元部分用不同的酸性杂环替代 将d 的酸性杂环结构单元打开并加以衍生化得到化合物e l ，其结构和体 外胰岛素增敏活性见表1 1 3 “。 表1 1 化合物a 及d l 的结构及体外胰岛素增敏活性 刚x 、。o n 凡 化合物 d e f g h i j k l r lr 2 c o n h c o s 一 c o n h o c p c o n h 2 0 0 h o n h ac o o m e c o n h 2- - - c o n h 2 c o o m e 0 0 m e c o o m e c 0 0 h c o o e t c o o e t coohcooh c o m e o m e p e c s o 9 3 5 6 9 6 6 8 9 8 8 9 8 8 5 lo 2 1 0 1 9 6 8 8 3 6 6 9 6 由表1 1 可见，丙二酸单酰胺e 的活性与d 相似，而非酸性的单酰胺 单酯f 的活性却是d 、e 的1 0 0 倍，强酸性的二羧酸k 活性小于非酸性的f 和二酸胺g 。说明酸性基团非必需。进一步研究1 ，3 - 二羧基结构发现g 与 f 的活性相似。单酯l 和二酯j 活性强于f 、g 及二羧酸k 。二酮l 活性降 低可能是由于结构的羟醛互变( 在c d c l ：，中的1 hn m r 显示酮式占3 7 ) 。 n 一( 2 - 苯甲酰苯基) - l - 苯丙氨酸类化合物” h e k e 等在鉴定n 一( 2 一苯甲酰苯基) 一l 一苯丙氨酸为选择性p p a r v 激动剂 的基础上以此为先导物，得到了两个在动物体内抗高血糖及抗高血脂活性 均较强的化合物，其结构式如下图1 3 所示： q n o 喵毗。啊 图1 3n 一( 2 一苯甲酰苯基) 一l 一苯丙氨酸类化合物 位烷基、烷氧基及杂原子等取代的d 一苯丙酸类化合物删 此类化合物代表物有l 一酪氨酸衍生物h q l 一9 7 5 ，处于研究中的 g 1 2 6 2 5 7 0 ，s b 一2 1 3 0 6 8 等。 萨波。叱吁5 h u o h h q l 9 7 5 s b - 2 1 3 0 6 8 图1 4d 位烷基、烷氧基及杂原子等取代的b 一苯丙酸类化合物 1 1 4 其他胰岛素增敏剂 其它胰岛素增敏剂还有双胍类口服降糖药二甲双胍。5 删、b 3 肾上腺素受体 激动剂- 、b r l 一3 5 1 3 5 a 、胰高血糖素受体拮抗剂c p 9 9 7 1 1 、脂肪酸代谢干 扰剂“”删依托莫司( e t o m o x i r ) 等等。 4 叫川夫学烦t 学位论文 1 ，2 研究意义 罗格列酮a ( 化学名为5 一f 4 一 2 一( 甲基一2 一吡啶氨基) 一乙氧基卜苯基 - 噻唑烷一2 ，4 一二酮，结构式见图15 ) 能明显增强骨骼肌的葡萄糖氧化代谢，增 加胰岛素抵抗动物外周组织对葡萄的摄取和清除能力，抑制肝脏的糖异生作用， 从而改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低血糖。与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛 素合用可改善胰岛素的敏感性及d 细胞的功能”“”1 。与其他噻唑烷二酮类化合 物相比，罗格列酮被认为是最有效的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其降糖作用 较曲格列酮强约1 0 0 倍，为吡格列酮的3 0 4 0 倍”。 罗格列酮由英国s m i t h k l i n eb e e c h a m 公司研制，美国b r i s t o l m y e r s s q u i b b 公司于1 9 9 9 年9 月在美国首次上市”“1 。 卧。一h o 0 i n 驴h o 卧。瓣 a bc 图1 5 一种非噻唑烷二酮类p p a r 7 受体激动剂的设计 d 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂也有其缺点，即约有2 5 的病人对治疗无反应， 且已上市的t z d s 药物大多具有程度不等的肝毒性。如罗格列酮所产生的不良反 应最常见的为上呼吸道感染，另外还可表现为消化道症状( 腹泻、恶心、呕吐 等) ”“”。而曲格列酮已被发现有明显的肝毒性”，小部分病人出现肝功能衰 竭甚至死亡。因此，开发出疗效高，毒性小的化合物是当今t z d s 胰岛素增敏剂 的研究方向。 有文献脚】于鹾道了一种抗糖尿病的霉菌代谢物b ( 结构式见图1 5 ) ，分离得 到的该霉菌代谢物的小分子可活化人类的i r t k ( i n s u l i nr e c e p t o rt y r o s i n e k i n a s e ) 。该化合物在一些生物和细胞测试中可表现出类似胰岛素的作用。给两 个糖尿病鼠口服此化合物可见血糖水平的明显降低。对b 的初步研究表明，我 前者 们可以发现新型的胰岛素受体激动剂以治疗糖尿病。 1 9 9 9 年，m e r c k 研究小组”2 1 合成了一系列3 ，6 二芳基一2 ，5 一二羟基苯醌 类化合物，评价了它们选择性地活化人类胰岛素受体酪氨酸致活酶( i r t k ) 的 能力。其中2 ，5 一二羟基一6 一( 卜甲基吲哚一3 一基) 一3 - 苯基一1 ，4 一苯醌( c ) ( 结 构式见图1 5 ) 被鉴定为一个高效而具高选择性的、具有类似胰岛素作用的化 合物。 由于罗格列酮较好的治疗1 i 型糖尿病的作用，而噻唑烷二酮类胰岛素增敏 剂中的噻唑烷二酮杂环并不是不可替代的。考虑到m e r c k 研究小组的实验工作 中提到的醌类结构具有类似胰岛素的作用，我们想到将罗格列酮的噻唑烷二酮 部分用此醌类结构取代，设计出一个新型的p p a r y 受体激动剂的目标分子d ( 结 构式为如图i 5 ) ，期望能够得到具有较高活性的新型p p a 脚受体激动剂。 1 3 胰岛素增敏剂合成方法的文献综述 1 3 1 罗格列酮的合成方法 a - $ c i t 扶啡1 报道以2 - 溴吡啶为原料1 5 的总收率合成得到了罗格列酮。 路线1 1 q b + 1 o h q ，4 f - c 6 苫h r c h oq ，。9 d m f hl io _ 2 5 c ，4 1 2 豢q ，u 一：m 焉p o h , m i 喁一。眨o 一 焉：黜 。 2 5 c ，6 5 1 。 。飞 3 另外一篇文献7 报道的合成罗格列酮的路线为 6 4 硼川1 人学顾1 学位论文 路线1 2 q 、目 o h 善q ，一“f = - c 6 h 4 4 _ 、h o 等三q n o 囝飞0 一i 篆”。 甲苯h e o r o 路线1 i 和路线1 1 提出的方法大致相同，只是起始原料不同，反应 过程当中有些反应体系有所不同，如克诺文尼尔( k n o e v e n a g e l ) 缩合反应 和催化氢化反应各自用了不同的方法。 也有文献以2 ，5 - 二溴毗啶为原料经由威廉森成醚反应、克诺文尼尔缩 合反应、催化氢化反应来合成5 位溴取代的此类噻唑烷二酮类胰岛素增敏 剂。合成方法见路线1 3 。 路线13 。，膨町+ 、g t 妙妨d 洲。 妙一。9 墩t 妙u 波 。嗉 。 扩 。 d 扩 。 9 融 以上三篇文献中提到的第2 步威廉森成醚反应条件均为d m f n a h 体系， 经由克诺文尼尔缩合反应连接噻唑烷二酮坏，然后经过催化氢化得到产 品。 经由m e e r w i n 芳基化反应连接噻唑烷二酮环。 a 有文献”“报道以2 - 溴璐啶为原料，不采用筋葱涉及的k n o e v e n a g e 缨合 反应为关键步骤的合成路线，而是采用m e e t w i n 芳基化反应嘲1 为关键步 骤的合成路线。 路线i4 q b r 十、h o “善 p d 虻、n m n h 2 h 2 0 m 赢 q 。一4 c i - c 6 h 4 - n 0 2 侗f f , , n 0 2 啪fn a h 。n 一 o 弋 等q ，。文” 固流 0 t 。a 、- 0 “一 4 该文献提出龋e e r w i n 芳基亿反应的途径具有反应原搴辜来源方便易得的 特点，合成中避免了使用高温、高压等条件，适合工业化生产。 b 对于 i 乏类m e e r w i n 芳基化反应另黔一篇文献m 也进彳于了报道。 雌 rq 删门1 人学硕 ：学位论文 路线15 8 ”一8 i ：。上 m n 8 娥o 上8 州一 d 其中m l m2 ( m 1 ：r n 0 2 m 2 ：r = n h 2 ) r e a g e n t s ：a a c e t o n e h 2 0 ，h c i ，n a n 0 2t h e nc h 2 = c h c 0 2 c h 3 ，c u 2 0 ： b t h i o u r e a ，a c o n a ，m e o c h 2 c h 2 0 h ： c p - t s o h ，m e o c h 2 c h 2 一h 2 0 ； d h ，1 0 p d c 此路线中的终产品5 一( 2 一取代一苯并嗯唑一5 一基) 甲基一2 ，4 - 噻唑烷二 酮( p ) 可用文献。报道的方法从5 一氨基苯并嗯唑衍生物合成得到。该苯 并嗯哗衍生物( m ) 和丙烯酸甲酯发生m e e r w e i n 芳基化反应得到2 一氯丙酸 酯( h ) ，n 在硫脲作用下得到亚胺基噻唑烷二酮( o ) ，水解得苯并嗯唑一2 ， 4 一噻唑烷二酮衍生物( p ) 。苯并嗯唑衍生物可以从相应的醛和2 一氨基4 一 硝基苯酚反应而制得。 此条路线很长，且对制备各种苯并嗯唑噻唑烷二酮衍生物进行构效关 系研究很不方便。另外，当r 为烷基或是芳烷基时，亚胺基噻唑烷二酮的 酸水解会由于苯并嗯唑环的脱去而使反应收率极低。 1 3 2 具有阿斯特醌类结构的化合物的合成方法 本文i 2 中提到的醌类结构的化合物b 被称为阿斯特醌 ( a s t e r r i q u i n o n e ) ，它是色氨酸衍生的吲哚醌类的一种，被日本科研工作者 分离得到5 。 m e r c k 工作小组“”3 报道了此醌类结构化合物的合成方法。 9 路线1 6 n r 文二n r 儿“- 一r 山a 。 一长_ 唯一术 该条路线从苯乙酰氯为起始原料出发，采用了苯乙酰氯同三取代三甲 基硅氧乙烯在t i c i 。催化下生成q 一羟基酮，再与草酸乙酯单酰氯反应得 草酸乙( 2 一氧一3 一苯基一丙) 酯。草酸乙( 2 一氧一3 一苯基一丙) 酯在1 ，8 一二氮杂 双环( 5 ，4 ，o ) 十一一7 一烯( d b u ) 作用下，得到具有这种醌类结构的化 合物。 也有文献i s 9 报道，可以用另外一种方法来获得1 ，6 - 二取代一3 ，4 - 二羟 基苯醌的结构。 路线1 7 串0 。一d 啦上：术一：率 r e a g e n t s ：a a r n 2 0 a c ，o r a r n ( n o ) a c ： b a r n 2 0 a c ，o ra r n ( n o ) a c ；c o h ，h 2 0 这条路线以2 ，5 一二氯苯醌为原料出发，在苯环的2 位和5 位上引入芳 基，再将2 、5 位上的氯用羟基取代而获得2 ，5 一二羟基苯醌类结构化合物。 1 0 凹川人学硕i 学位论文 有文献提出这样一条合成这种醌类结构的路线 路线1 8 船嚣。- 呦郫o m e 摇0 洲e 一 悯硝帅棚o m e0 。础o h 0洲 r e a g e n t s ：a 见文献6 “：b e t 3 n t h f ，2 5 。c ，5 8 ；c d b u d m f ，1 5 。c ，7 2 db r o m i n ei na c e t i ca c i d ，7 7 ： e 1 d b u ，c 6 h 6 ，2 b b r 3 ，c h 2 c 1 2 此条合成路线比较复杂，路线很长。从三甲基硅醚苯丙腈衍生物为起始 原料，经过3 步反应完成环化。而环化后的产物是一个芳基醚的结构，然后 再将这个芳基醚进行羟基化，得到3 ，4 一去氢一3 一羟基一2 ，5 一吡喃二酮衍生物， 此化合物经重排后便可得到阿斯特醌类化合物。 1 4 研究构想 1 4 1 罗格列酮的合成构想 拟合成罗格列酮的路线为 路线19 q 。i 、口 o h - g y 一。”+ q ，。o “。 i 2 一q n o 强o 一 4 和 前者 中间体1 的合成方法较为简单，几篇文献中部是将两原料直接混合然后加 热到1 2 0 1 5 0 。c 进行反应。 成醚反应合成中间体2 的方法有以下几种 a 丙酮碳酸钾体系 路线1 1 0 丫o m e 丫ma _ u e o 、热i r 。o l 。 o m e q r - ( 7 激少。奠 s 。渺t 。础勺妙i 础 r e a g e n t s ：a 4 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ，k 2 c 0 3 ，n a i ，a c e t o n e ，r e f l u x ，7 0 b 1 t m h q h n t f 2 ，c h2 c 1 2 ；2 a c 2 0 ，d m a p ，t h f 3 0 ； c 2 , 4 一t h i a z o l i d i n e d i o n e p i p e r i d i n e ，p h c h 3 ，r e f l u x 。6 0 ： d 1 h2 p d c ，m e o h ： 2 h + ，h 2 0 。6 6 这篇文献报道以溴乙缩醛( q ) 和对羟基苯甲醛反应生成不饱和醚r ， 该醚r 在酸性条件下和三甲基氢醌反应得2 ，2 一去取代的苯并吡哺，进行 乙酰化反应后得到中间体s ，s 再与2 ，4 噻唑烷二酮在甲苯存在下进行克 诺文尼尔( k n o e v e n a g e l ) 缩合反应，得到收率为6 0 中间体t ，再于甲醇 存在下进行催化氢化反应得到噻唑烷二酮类化合物u 。 b 成醚反应的其它体系。 1 2 心川人学硕f j 学位论文 路线1 1 1 q 。、。 匿 中间体3 的催化氢化合成罗格列酮的反应体系。 路线1 1 2 0 p d c t h f g ￥。u 哥o w - 0 4 1 4 2 额型非噻唑烷二酮类p p a r y 激动剂( 4 ，) 的合成构想 拟合成终产品4 ，的路线为： 路线1 1 3 q 。，一 o h q v 一一q ，。o l 2 登g ，u 唧0 3 4 ， 拟合成中间体3 ，4 一去氢一3 一羟基一4 一苯基一毗喃一2 ，5 一二酮( 7 ) 的方法。 萎 穰， 昏 前言 路线11 4 9 1 “立盟9 1 a 9 1 洲 h b r ( 雾r r m 土g 丫。0 。e t i 三夺 5 6 7 r e a g e n t s ： a k 0 2 c c 0 2 e t - 【1 8 】一c r o w n - 6 ，c h ；c n ： b d b u ，d m f , - 1 5 0 c 缩合和重排反应 在我们的合成设计中，在完成了中间体7 这种醒类结构化合物的合成以后， 再将中间体2 与中间体7 进行缩合，然后重排得目标分子( 4 。 醛与此醌类结构的缩合和重排反应有文献m 1 报道如下： 路线11 5 na o meme o h 2 3 。c ，3h 9 8 ! ! 竺! ! ! ：垒! 竺1 5 0 。c3 0 h 75 本论文完成了胰岛素增敏剂罗格列酮的合成方法的改进和新型非噻唑烷 二酮类p p a r y 激动剂( 4 3 的合成，分述于第2 和第3 两个部分。 1 4 秘 f 叫川大学硕j 。学位论文 2 罗格列酮的全合成 罗格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病新药。该药单独或与二甲双胍联合用 于治疗i i 型糖尿病，其服用剂量小、作用强，具有很好的市场前景”“。 罗格列酮能明显增强骨骼肌的葡萄糖氧化代谢，增加胰岛素抵抗动物外 周组织对葡萄糖的摄取和清除能力，抑制肝脏的糖异生作用，从而改善糖尿 病患者的胰岛素抵抗，降低血糖”。另外，罗格列酮还可防止血管内皮功 能的损伤，使得分离的肠系膜抵抗血管对胰岛素和乙酰胆碱的舒张反应得以 部分保留”“”。 2 1 主要试剂 2 一氯吡啶、2 一甲氨基乙醇、对氟苯甲醛、噻唑烷二酮、二氧六环、 n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 、甲苯、k o h 、n a h 、1 0 p d c 乙酸乙酯、石油醚、硫酸镁、四氢呋喃( t h f ) 。 g f 2 5 4 硅胶( 1 0 4 0 9 ) ，硅胶h ( 2 0 0 3 0 0 目) ，青岛海洋化工厂出品。 试剂购自百灵威化学试剂公司。 2 2 主要仪器 x r c + 1 型显微熔点仪( 温度计未经校正) ，四川i 大学科仪厂 n i c o l e t2 0 0 s x v 傅立叶变换红外光谱仪( 石蜡油油糊法) ，n i c o l e t 公司制造 f i n n i g a nl c q 0 5 6 “型质谱仪，美国f i n n i g a n 公司制造 v a r i a n “i n o v a 4 0 0 型核磁共振波谱仪( t m s 作内标) ，美国v a r i a n 公司制造 z f i 型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂 w b 2 0 0 0 型旋转蒸发仪，德国h e i d o l p h 公司制造 r p 一6 0 z b o x 型油泵( o i lr o t a r yv a c u u l np u m p ) ，日本t o k u d a ，z a m a ，j a p a n 1 0 l 一2 型干燥箱，上海市实验仪器总厂 w m z k 0 1 型温度指示控制仪，上海医用仪表厂 s h b 。i i i 型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司 h ct p l l b 5 型架盘药物天平，北京医用天平厂 h n t 6 0 2 型红外快速干燥器，江苏电器二厂 l5 2 罗格列酮的牟合成 8 5 2 型恒温磁力搅拌器，上海司乐仪器厂 聚酰胺层析板 2 3 溶剂的无水处理“7 ” n ，n - 二甲基甲酰胺( d m f ) ：取2 5 0 克d m f ( 2 6 4 m 1 ) ，3 0 克苯( 3 5 m i ) 和1 2 克 水( 1 2 m 1 ) 分馏，先将苯、水、胺和氨蒸除，然后再减压蒸馏即得纯品。 二氧六环：在二氧六环中加入其1 0 重量的浓盐酸并回流3 h ，同时慢慢通入氮 气，冷后加入粒状k o h 直至不再溶解，然后分去水层，加入粒状k o h 干燥 一天后，过滤，与金属钠回流数小时，蒸馏即得。 苯：将普通苯用相当其体积1 0 的浓硫酸反复振摇至酸层无色或微黄色，然后 分出苯层，用水、1 0 碳酸钠溶液、水依次洗涤，以无水氯化钙干燥，分馏 即得。 甲苯：处理方法与苯同。由于甲苯比苯容易磺化，用浓硫酸洗涤时温度应控制 在3 0 0 c 以下。 2 4 合成方法 2 4 1 中间体2 一( 甲基一2 一吡啶氨基) 乙醇( 1 ) 的合成阳 路线2 1 q 0 、“ n 弋n 矿l 、n o “ 两个初始原料直接混合而无需加其它溶剂。反应温度保持在1 2 0 。c 不变。 定时进行t l c 监测( 展开剂选用石油醚：丙酮= 3 ：1 ) 以观察反应进行情况。反 应进行大约2 2 h 基本完成，且用该路线得到的产物分离纯化方法简单方便。 2 4 2 中间体4 _ 2 一( 甲基一2 一吡啶氨基) 乙氧基 苯甲醛( 2 ) 的合成 该步反应属于威廉森( w i l l ia i i l s o n ) 成醚反应7 ”。 p u 川人学硕l + 学位论文 市售对氟苯甲醛的预处理。 市售的该试剂经t l c 检验( 展开剂为石油醚：丙酮= 4 ：1 ) 不纯，有拖 尾现象( 展开情况见图21 点1 ) 。经e s i m s 检测发现除了有对氟苯甲醛( 分 子量1 2 4 ) 的峰出现外，还有对氟苯甲酸( 分子量1 4 0 ) 的峰出现，( e s i 州s ( + ) m z ( r e l jn t ) ：1 4 1 1 ( m + h + 8 2 ) ，1 2 3 1 ( 4 3 ) ：e s i m s ( 一) m z ( r e l i n t ) ： 1 3 9 0 ( m - h _ ，3 7 ) 。可见，已有部分对氟苯甲醛被氧化成了对氟苯甲酸。 所以，在实验开始之前就需要对原料对氟苯甲醛进行纯化处理。 处理方法： a 重蒸：将购得的对氟苯甲醛在实验开始之前进行重蒸，然后立即开始反 应。考虑到在重蒸的过程中需要用保护，使实验在操作上变得复杂而 不易掌握。而且重蒸需要大量的原料，在本试验过程中仅作方法性探索， 需要原料的量不大，所以没有采取重蒸的办法。 b 柱层析：经硅胶柱层析( 洗脱体系为石油醚：丙酮= 4 ：1 ) 分离得到的物 质经减压浓缩以后出现白色固体，t l c 监测仍有杂质点存在。经证明在 洗脱过程中对氟苯甲醛已被氧化。 脚茎茹：e 二 1 一用碱洗之前2 ； o 2 一碱洗之后 i 原点 溶剂前沿 图2 1 对氟苯甲醛处理前后t l c 监测图 c 碱洗对氟苯甲酸：考虑到原料中存在的杂质是对氟苯甲酸，采用碱来洗 去对氟苯甲酸。最初用了k 。c o 。，但效果不好，不能将拖尾部分完全洗掉， t l c 监测仍有杂质点存在。后来，换用k o h 水溶液来洗，从而达到了纯 化目的( 板层情况如图2 1 中点2 ) 。 具体实验方法：取对氟苯甲醛3 m l 溶于1 5 m l 乙酸乙酯中，水洗( 2 1 7 2 罗格列酎的拿台成 l o m l ) ，k o h 水溶液( 浓度2 0 ) 沈( 3 l o m l ) ，无水硫酸镁干燥。 t h f k o h 体系 在经过了大量的探索工作以后，我们选择了t h f k o h 体系来进行此为 廉森成醚反应，反应式见路线2 2 。 路线2 ，2 q ￥一，d 詈q 7 。 1 2 该反应体系条件温和，t h f 无需作无水处理，且收率较好，操作简便 试剂便宜易得。 中间体2 的分离纯化。 文献上“。1 所用的方法大多使用柱层析将其分离。但根据中问体2 的结 构特点，探讨出了一种较为简便快速的分离纯化方法。 因为吡啶环上的氮具有一定的碱性，它在和盐酸作用时会形成盐酸盐， 该盐酸盐是水溶性的，一些副产物和杂质是溶于有机溶剂的。这样可以通 过萃取让需要的产品溶在水相中，雨其它物质溶在有机相中而进行分离。 分离得到的产品在水相中是以盐酸盐的形式存在韵，该水溶液显酸性。通 过调节该水溶液的p h 值，使之成为碱性。那么，中间体2 便会因不溶于碱 而从该水溶液中析出。再通过萃取，则中间体2 就会有溶于该有机溶剂而 存在于有机相中。这样，通过减压浓缩就可得到产品中l 目j 体2 ，t l c 监测 产品很纯。 24 3 中间体5 f 4 一 2 一( 甲基2 一吡啶氨基) 一乙氧基卜亚苄基卜噻唑烷 一2 ，4 - - - 酮( 3 ) 的合成 l s 四川大学硕士学位论文 路线2 3 q 。一。9 “。+ 2 六氧毗啶，甲苯 醋酸，5 h 回流 9 50 吼一。钒惫0 3 此步反应为克诺文尼尔( k n o e v e n a g e l ) 缩合反应。我们曾采用文献 中的方法使用毗啶为催化剂、乙醇为溶剂，反应效果不好。后来使用六氢 毗啶甲苯体系，反应进行顺利。六氢毗啶和醋酸均为催化量的，用甲苯回 流时采用了分水器分水。反应进行约5 h 基本反应完全，后处理时用乙醚冲 洗、过滤、干燥即可的中间体3 ，且反应收率较高。 2 4 4 罗格列酮( 4 ) 的合成 该步反应是双键的催化氢化还原。催化氢化反应条件选择见表2 1 。 表2 ，1 催化氢化反应的条件选择 a b l e2 1o h o i c eo rc o n d i t i o no fc a t a f y t i ch y d r o g e n a t i o l 3r e a c t i o n 催化剂溶剂 温度 反应时间t l c 监测结果 1 0 p d c 1 0 p d c 1 0 p d c 1 0 p d c m g t h f室温4 8 h t h f5 0 - 5 5 。c3 h d m f6 0 。c5 h d m f1 0 0 1 2 0 0 c5 h 甲醇4 0 。c3 h 反应未完全 升高温度反应未完全 板层情况复杂 板层情况复杂 无新产物点 1 0 p d c 二氧六环室温6 h 反应完全，只发现新产物的斑点 据上表结果我们选定了以二氧六环为溶剂，1 0 p d c 为催化剂，在常温常 压下来进行此催化氢化反应，即路线2 4 。 1 9 2 罗格列酮的拿合成 h 2 ， 0 p d - c d j o x a n e 6 h 6 08 2 ，4 5 罗格列酮的全合成路线 据前面对各种中间体合成方法的探索，我们得到了罗格列酮的全合成 路线为： 路线2 5 q 0 、日 o h- q y 。一- o n - o c t 1 2 l q一眨oi 一 飞 - ；q 聪一 r e a g e n t s ：a n e a t ，1 2 0 。c ，2 2 h ，7 1 7 ： b k o h ，4 - f l u o r o b e n z a l d e h y d e ，t h f ，r e f l u x ，1 8 h ，5 2 o ： c 2 ，4 - t h i a z o l i d i n e d i o n e ，h e x a h y d r o p i p e r i d i n e ，a c e t i ca c i d ，t u l u e n e ，r e f l u x 5 h ，9 5 0 ： d h2 ，l o p d c 。d i o x a n e ，6 h ，6 0 8 2 5 结果与讨论 2 5 1 讨论 ( 1 ) 文献。报道以2 一氯毗啶为原料，与2 一甲氨基乙醇缩合制得中间体1 。在 氢化钠作用下与对氟苯甲醛反应经硅胶柱分离得到中间体2 ，中间体2 与噻 唑烷二酮缩合后经镁和甲醇制得罗格列酮，总收率为1 7 8 。 文献1 报道了中间体3 用p d - c 作催化剂，在常温常压下进行催化氢化 的合成方法。另一篇文献”“提出的合成方法以3 6 2 的总收率合成得到了 2 0 p 心 飞 4 o q 卫 盎 。 2 蛾钵 旧j i l 大学硕士学位论文 罗格列酮。该法收率虽然较高，但涉及无水无氧反应，条件苛刻，操作繁 琐。 本文以2 一氯毗啶和2 一甲氨基乙醇为原料，选择t h f k o h 体系进行威廉 森成醚反应，再经过克诺文尼尔缩合反应、常温常压催化氢化反应，以总 收率为2 1 6 合成得到了罗格列酮。本方法的收率尽管不是最高，但其合 成操作简便、条件优越。 ( 2 ) 威廉森成醚反应即中间体2 的合成条件选择。 d m f n a h 体系 有文献m 1 提出该威廉森成醚反应的条件为d m f n a h 体系，加热到 8 0 一1 2 0 。c ，合成路线为： q a 三q r 删一q ，m r e a g e n t s ：a ，r n h ( c h 2 ) 。o h ，1 2 0 0 c o b 4 - f l u o r o b e n z a l d e h y d e t d m f ，n a h ，8 0 - 1 2 0 。c 但是，在实验进行过程中遇到了很多问题： a 反应条件苛刻。 n a h 吸湿性很强，易潮解。另外，对氟苯甲醛很容易氧化，不能和 空气接触，要求无水无氧反应。 b 试验进行重复性差。 每次平行反应实验现象均有不同，反应液颜色各不相同。而且t l c 监测板层情况也有不同。有的实验结果虽可以检测到中间体2 的生成， 但收率很低( 即不是主产品) ，原料仍大部分存在。增加反应时间，逐步 升温均未见有变化。另外，加料顺序的改变也未提高它的收率。 c d m f 沸点高，后处理困难。 2 罗格列酮的= 拿= 合成 使用相转移催化剂t e a b m l 在k o h 水溶液中进行两相反应，加入相转移催化剂t e a b ，来进行威廉森 成醚反应。具体试验过程如下： 路线27 n 弋h 人n o h +。d “。 k o h t e a br e f l u x 1 8 h 2 5 7 0 0 cq ，o 、9 州。 2 在两口瓶中，加入t e a b ，k o h 水溶液( 相对于