白三烯受体拮抗剂在儿童咳喘治疗中的地位精品医学PPT课件.ppt

白三烯受体拮抗剂在儿童咳喘治疗中的地位,白三烯受体在全身炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸粒细胞,FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达,白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,EvansJ,etal.ClinExpAllergyRev2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,白三烯的多生物作用与临床症状,CysLTs,损伤鼻和气道上皮,呼吸道纤毛的抑制粘液运输减少,阳离子蛋白,速激肽释放增加,多种炎症细胞,血管渗透增加,渗出增加粘膜肿胀,收缩和增殖,引自HayDWP,TorphyTJ,UndemBJTrendsPharmacolSci16:304-309,1995;MygindN,DahlR,BisgaardHAllergy200055:421-424,腺体高分泌,白三烯能使支气管收缩,其强度是组胺引起支气管收缩的1000倍,神经源性炎症,感觉C纤维,平滑肌,形成鼻息肉鼻塞,哮喘发作COPD,鼻涕、痰增多,呼吸道感染,咳嗽清嗓喷嚏鼻痒,一分子LTD4导致鼻塞的能力比一分子组胺强5000倍,Eos的趋化活化和聚集,支气管狭窄、痉挛、管壁增厚,上皮细胞损伤,与其它炎症介质协同,花生四烯酸白三烯白三烯受体,白三烯调节剂的作用机理,5一脂氧合酶(5一LO),5一脂氧合酶(5一LO)抑制剂（齐留通）,LTs受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56,支气管哮喘和喘息性支气管炎的主要症状基本病理变化是炎症细胞浸润，炎症介质释放,喘息,治疗抑制气道炎症和炎症介质释放,学龄前儿童哮喘,同成年人及年龄较大的儿童相比，学龄前儿童有以下特点：哮喘发病率增长最快喘息的发病率最高每周就医次数最高住院率：是年长儿童的3倍是成年人的6倍,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,76,80,84,88,92,96,00,Year,英国每周新发哮喘病例，(每年龄组100,000例),04岁514岁15岁,NationalAsthmaCampaign.AsthmaJ2001;6(Suppl):314.,白三烯存在于哮喘患者的气道中,每天吸入糖皮质激素的剂量：1444g933g,PavordID,etal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-9,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内哮喘急性发作,P0.02*,P0.05*,P0.02*,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,*与正常对照组比较,痰液中白三烯的浓度(ng/ml),抑制对糖皮质激素敏感的介质的作用,阻断半胱氨酰白三烯的作用,吸入糖皮质激素,孟鲁司特,哮喘炎症的双通道,Ref4,pS37,C1,1,L3-6pS38,C1,2,L1-3pS39,C1,2,L1-8Ref5,p9,C1,1,L3-7p10,C2,2,L1-13,本片由人工绘制.,对糖皮质激素敏感的介质在哮喘炎症中扮演重要角色,半胱氨酰白三烯在哮喘炎症中扮演重要角色,糖皮质激素不能抑制有症状的哮喘病人气道中半胱氨酰白三烯的形成,双通道,4.Peters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;5.BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11,0,5,10,20,25,30,咳嗽,夜间症状,P7,0,10,20,30,40,孟鲁司特4mg(n=265),安慰剂(n=257),5,15,25,35,45,服用孟鲁司特组2次症状发作的患者比例明显高于安慰剂组,顺尔宁延长至首次症状发作的时间,无哮喘症状发作事件患者比例,月,至首次症状发作的时间均值:孟鲁司特：206天,安慰剂：147天,顺尔宁可显著减少婴幼儿喘息的发作次数,顺尔宁减轻病毒引起的气道症状,孟鲁司特可显著减少白天和夜间的症状,顺尔宁缩短病毒引起的气道症状天数,孟鲁司特可显著增加无症状天数,咳嗽,慢性咳嗽,咳嗽变异性哮喘(CVA),感染后咳嗽（PIC）,支原体肺炎（MPP）,上气道咳嗽综合征（UACS),中华医学会儿科学会呼吸学组.儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）.中华儿科杂志.2008;46:104-107.,AbouzgheibW,PratterMR,BartterT.Coughandasthma.CurropinPulmMed,2007,13:44-48.,CVA是引起儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的常见原因之一,治疗尽早进行规范的抗哮喘治疗,中华医学会儿科学会呼吸学组.儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）.中华儿科杂志.2008;46:104-107.,咳嗽变异性哮喘(CVA),CVA患者诱导痰的白三烯显著上升,p0.01,AmJRespirCritCareMedVol169.pp1519,2004,1.SpectorSL,TanRA.Effectivenessofmontelukastinthetreatmentofcoughvariantasthma.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93(3):232-6.,一项单中心、双盲、安慰剂对照的前导性研究，纳入14名12岁咳嗽变异型哮喘患儿。7-10天的基线期后，给予患者睡前服用1次顺尔宁(孟鲁司特钠)10mg（n=8)或外观相同的安慰剂(n=6)治疗4周。主要研究终点为通过听力记录测量的咳嗽频率。,一项为期4周针对12岁咳嗽变异型哮喘患儿的临床研究（N=14）显示：,顺尔宁(孟鲁司特钠)：显著改善咳嗽变异型哮喘患儿的咳嗽症状,*,*,自基线改变百分比,孟鲁司特vs安慰剂：*P0.001;孟鲁司特vs安慰：*P0.01,SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004.93(3):232-6.,咳嗽频率,孟鲁司特用于治疗CVA显著降低患者咳嗽频率,症状评分自基线改变值,*,*,症状评分,孟鲁司特vs安慰剂：*P0.001;孟鲁司特vs安慰：*P0.01,SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004.93(3):232-6.,孟鲁司特用于治疗CVA显著改善患者症状评分,中华医学会儿科学会呼吸学组.儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）.中华儿科杂志.2008;46:104-107.,气道上皮的完整性收到破坏持续的气道炎症伴有暂时性的气道高反应,感染后咳嗽（PIC）,孟鲁司特口服可以有效的治疗感染后咳嗽,喘息儿童的比例(%),78%,94%,0,20,40,60,80,100,治疗组(n=50),对照组(n=50),王秀华，中国伤残医学，2011年,治疗2周，P0.05,沈晓明，王卫平主编.儿科学（第7版）.人民卫生出版社，2010,免疫学发病机制呼吸道上皮细胞吸附支原体直接侵入,支原体肺炎（MPP）,LTs参与了MPP发病,0,40,80,120,160,200,郭红等，中国妇幼保健，2009年24卷9,P0.01,LTE4upg/ml,LTD4pg/ml,LTD4,LTE4u,240,280,年龄113岁,MPP急性n=67,MPP恢复n=67,肺炎对照组n=36,对照组n=30,LTs参与了MPP发病,哮喘组、MPP组和健康对照组尿LTE4水平比较,尿LTE4(pg/ml),孟鲁司特辅佐治疗MPP能缩短病程,减少病情反复次数,改善小气道功能,喘息儿童的比例(%),78%,94%,0,20,40,60,80,100,治疗组(n=50),对照组(n=50),王秀华，中国伤残医学，2011年,治疗2周，P0.05,早期应用孟鲁斯特可缩短MPP咳嗽天数,咳嗽天数,0,10,2,8,4,6,治疗组(n=86),对照组(n=106),王丽燕，山西医药杂志，,治疗2周，P0.01,107,64,孟鲁司特用于治疗儿童慢性咳嗽能显著改善患者症状,入选22例1.用抗生素及抗组胺药治疗无效2.未曾使用过糖皮质激素治疗口服3.孟鲁司特(顺尔宁)5mg/日结果：14例（64%）3天后咳嗽次数开始减少，程度减