（化学工程专业论文）醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究.pdf

大连理 大学专业学位硕士学位论文 摘要 拟除虫菊酯是在天然除虫菊酯化学结构研究的基础上发展起来的高效、广谱、快速 击倒、神经致毒性杀虫剂。近二十多年来，人们在不断创制和合成新农药以及对原有农 药分子进行生物等排、修饰改造与探索新农药的过程中，发现了非酯类拟除虫菊酯杀虫 剂，醚菊酯便是其商品化的代表性品种。 本文在综述了拟除虫菊酯类杀虫剂的发展及其构效关系的基础上，首先设计并实现 以下两条路线合成醚菊酯的关键中间体菊醇： ( 1 ) 以异丙烯基苯作原料，经过马氏加成反应，所得一氯化物制得格氏试剂，再与醛 反应得菊醇，收率6 9 ： ( 2 ) 以苯作原料，经烷基化反应、格氏化反应、氧化反应、最后水解制得菊醇，收 率6 7 。 本文对醚菊酯的合成进行了较详细的试验研究及工艺条件的优化，在最优条件下， 收率达到4 2 7 ，含量9 6 ，均高于文献值，为醚菊酯的产业化奠定了基础。在此基 础上，设计合成了三个新型醚结构拟除虫菊酯化合物，其结构经核磁和红外结构确认正 确。初步生物活性测试表明，它们具有一定的杀虫活性。井简单探讨了其结构一活性关 系。 关键词：拟除虫菊酯；醚结构拟除虫菊酯；醚菊酯；杀虫活性 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 s y n t h e s i so fp y r e t h r o i d si ne t h e rf o r ma n ds t u d yo n t h e i rb i o l o g i ca c t i v i t y a b s t r a c t a san e r v ep o i s o nt ob r o a ds p e c t r u mi n s e c t i c i d ek n o c k i n gd o w nq u i c k l yw i t hh i g h a c t i v i t y ，p y r e t h r o i d sw a sd i s c o v e r e da n dd e v e l o p e db a s e do nt h es t r u c t u r es t u d yo fn a t u r e p y r e t h r i n s a sar e s u l to fr e s e a r c hw o r ka r o u n dt h ew o r l di nt w e n t yy e a r sl a t e l yi ns t r u c t u r e o p t i m i z a t i o nw i t hh e l po fm e t h o d s s u c ha sb i o i s o s t e r i cr e p l a c e m e n ta c t ，ak i n do fc o m p o u n d s w i t h o u te t h e rb a n ds h o w st h es t y l eo fb i o a c t i v i t ya s p y r e t h r o i d s e t h o p r o x y f e n i sa c o m m e r c i a l i z e d t y p i c a l l yp y r e t h r o i di nn o n e t h e rs t r u c t u r e b a s e do nar e v i e wo fp y r e t h r o i d sh i s t o r ya n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h es t r u c t u r e & b i o l o g i c a la c t i v i t y ，t h ek e yi n t e r m e d i a t ep - t h e o x y n e u p h e n y l a l c o h o lw a s s y n t h e s i z e d s u c c e s s f u l l yi nf o l l o w e dt w op r o c e s sd e s i g n e di n d e p e n d e n t l yi nt h i sp a p e r ( 1 ) 2 - c h l o r o 一2 一m e t h y l 一2 - p h e n y l e t h a n ef r o mm a v r i kr e a c t i o no f2 - m e t h y l 一2 - p h e n y l e n e w a sc o n v e r s e dt oi t sg r i g n a r dr e g e n t ，w h i c hr e a c t e dw i t hf o r m a l d e h y d eg a v et h et a g g e d a l c o h o lw i t ht h et o t a ly i e l do f6 9 ( 2 ) t h et a g g e da l c o h o lw a sp r e p a r e df r o mb e n z e n ew i t hy i e l do f6 7 i nt h ep r o c e s so f a l l k y l a t i o n 、g r i g n a r dr e a c t i o na n do x i d a t i o na sw e l la sh y d r o l y s e sf o l l o w e d e t h o f e nw i t hs t r u c t u r ef o l l o w e dw a ss t u d i e di nd e t a i lt ov i e ws e v e r a ls y n t h e s i ss c h e m e s ， o fw h i c ho n ep r o c e s sw a sf o c u s e d0 1 1 a st h er e s u l to fe v a l u a t i o no fo p e r a t i o nc o n d i t i o nf o r i n d u s t r i a l i z a t i o n t h eo p t i m u md a t aw a sr e c e i v e d 、i t hy i e l do f4 2 7 a n dp u r i t yo f9 6 t h r e en e wc o m p o u n d si ns t r u c t u r eo fe t h e r - t y p ep y r e t h r o i d sw a si m a g e d ，p r e p a r e da n d i d e n t i f i e db y1 hn m r 、i rs p e c t r aa n ds oo ni nt h i sp a p e r t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e s t r u c t u r ea n db i o a c t i v i t yw a sd i s c u s s e da f t e rt h eb i o d e t e r m i n a t i o no ft h e s ec o m p o u n d s k e yw o r d s ：p y r e t h r o i d s ；e t h e r - t y p ep y r e t h r o i d s ；e t h o p r o x y f e n ；b i o l o g i ca c t i v i t y i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 沧丈中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对夺研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名： 渺3 。r 、心 火连理工大学专业学位硕士学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：彰道垒 导师虢缉孚 年月日 大连理工大学专业学位硕士学位论文 引言 早在1 0 世纪初叶，中国北宋文学家欧阳修在所著洛阳牡丹记中提到用硫磺杀 灭花虫。1 9 3 5 年，美国农业部的研究人员研制成功世界上第一个合成杀虫剂吩噻嗪 ( p h e n o t h i a z i n e ) 。三年之后，瑞士化学家缪勒( p m u l l e r ，1 8 9 9 - 1 9 6 5 ) 发现了双 对氯苯基三氯乙烷( d d t ) 的杀虫作用。人们意识到了有机化合物在植物保护中潜在的 巨大作用，从而拉开了人类研究和开发有机合成农药的序幕n 1 。此后，有机合成杀虫剂 陆续出现了有机氯、有机磷、氨基甲酸酯三大类，并得到广泛应用，在防治疟疾、伤寒、 黄热病等虫媒传染病和植物虫害中发挥了重要作用。但是，无论是3 0 、4 0 年代的有机 氧和有机磷类杀虫剂，还是5 0 年代的氨基甲酸酯类杀虫剂都存在对人类和哺乳动物高 毒的问题，并且由于许多品种难于降解，对应用安全和生态环境构成了极大的威胁。随 着人类文明的进步，人们愈加关注生活的质量，社会经济的发展更着眼于人与大自然的 和谐和共存。从6 0 年代后期开始，许多发达国家对高毒、难降解、高残留的杀虫剂陆 续采取了禁用、限用的措施。研究和开发具有高效、低毒和低残留的对环境友好的绿色 农药杀虫剂品种是全球农药杀虫剂发展的趋势，其中最为成功的是对天然除虫菊素进行 仿生合成的拟除虫菊酯杀虫剂。 拟除虫菊酯足在天然除虫菊酯化学结构研究的基础上发展起来的高效、广谱、快速 击倒、神经致毒性杀虫剂，但存在对鱼等水生物高毒的缺陷。在长期应用中，抗性问题 亦r 趋严重。寻求具有拟除虫菊酯杀虫剂活性特点，同时又兼具低鱼毒和无交互抗性的 新品种，具有重要意义。传统拟除虫菊酯都具有羧酸酯结构，最初羧酸酯被认为是拟除 虫菊酯具有杀虫活性至关重要的母体结构。后来出现的肟醚、醚、酮、烃以及含氟、硅、 锡、氘的化合物，其结构中不含酯基，但仍具有拟除虫菊酯杀虫剂的活性特点，使拟除 虫菊酯杀虫剂的化学结构从羧酸酯扩大到相当广泛的非羧酸酯型化合物。 我国农药工业起步较晚，尤其在拟除虫菊酯的开发研制上远远落后于美国、日本等 发达国家，原有菊酯类农药的工业化生产技术改进及新拟除虫菊酯类农药的开发势在必 行。 本文在综述了拟除虫菊酯杀虫剂的发展和构效关系的基础上，对醚结构拟除虫菊酯 的代表醚菊酯的合成工艺进行了较细致的研究，探索和研究目标化合物及中间体的 制备方法和合成工艺，旨在推进醚菊酯的国产化。工作中设计并合成了新的醚结构拟除 虫菊酯，完成了新化合物的结构表征，并对此类化合物的结构与活性之间的关系进行了 考察和分析。 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 1概述 拟除虫菊酯是一类仿生合成的杀虫剂，是改变天然除虫菊酯的化学结构衍生的合成 化合物。它是一种神经毒剂农药，对周围神经系统、中枢神经系统及其它器官组织( 主 要是肌肉) 同时起作用，主要作用靶标是神经细胞膜上钠离子通道，干扰钠离子通道的 门控动力学，在膜去极化期间减缓失活，延长n a + 电流，引起重复后放和神经传导的阻断。 由于药剂通常是通过表皮接触进入，因此，先受到影响的是感觉器官及感觉神经元。中 毒后的昆虫细胞核内染色体发生集结，核膜破裂解体，酪按胺的生成使钙、镁离子的三 磷酸腺苷酶被受到抑制以及引起膜电位变化使其发生痉挛、麻痹而死。 据q 一碳原子上是否含有氰基( - c n ) 可将拟除虫菊酯分为i 型( 四甲菊酯、氯菊酯 和苯醚菊酯) 和i 工型( 溴氰菊酯、氰戊菊酯和氯氰戊菊酯) ：根据旋光性的不同，拟 除虫菊酯( 如四甲菊酯) 又可分为右旋( + ) 和左旋( 一) ：从几何性上来看，拟除虫菊 酯又有顺式和反式之分。不同的功能团，不同的旋光和几何异构体，其对细胞膜通道的 影响亦不同。经i 型等光不稳定的拟除虫菊酯处理的昆虫很快依次出现兴奋、抽搐和麻 痹，即击倒。而经i i 型等光稳定拟除虫菊酯处理的昆虫部分出现兴奋状态，而出现运 动失调以后的中毒症状。研究表明，i 型拟除虫菊酯类杀虫剂与d d t 的作用机制相似， 通过对负后电位的加强引起重复后放，i i 型拟除虫菊酯类杀虫剂则引起微小兴奋性突触 后电位的提高，使昆虫痉挛，进入麻痹状态瞳1 。以至于后来发现的醚类、烃类等化合物， 虽然在结构上与天然的除虫菊酯相比已是面目全非，因其对昆虫的作用特性类似于除虫 菊酯和d d t 的衍生物，所以仍被归类为非酯型拟除虫菊酯。 该类杀虫剂具有触杀和胃毒作用，高效、低毒、广谱，对鳞翅目、鞘翅目、双翅目、 单翅目、直翅目等多种害虫有效，有些品种还对各种螨类，蜱类有效，是一种非常重要 的杀虫剂。它的发展及应用历经了从天然到人工合成，从室内到室外，从防治卫生害虫 到防治农、林、木等方面害虫等阶段。自拟除虫菊酯第一个品种问世以来，i c i 、b a y e r 、 b a s f 、f m c 等世界各国农药公司都给予极大关注，投入大量资源从事研发并相继开发成 功十余种商品化产品。目前研发成功的氰戊菊酯和功夫菊酯施用剂量小于l g 亩，其生 物活性较最初品种提高5 倍左右。 拟除虫菊酯活性化合物的合成工艺研究一直是各大农药生产企业和科研机构关注 的热点。随着拟除虫菊酯活性化合物结构的突破性变化以及环境相容性要求的日益提 高，新的合成工艺研究与开发愈加活跃。 大连理工大学专业学位硕士学位论文 2 文献综述 2 1天然除虫菊酯的发现及其活性成分的确定 天然除虫菊酯( 也叫除虫菊素，p y r e t h r i n s ) 是一种天然产物，存在于一种叫除虫 菊的植物的花当中。早在1 6 世纪初，已有人发现除虫菊的花具有杀虫作用。1 6 9 4 年关 于除虫菊花干粉作为杀虫剂的使用见诸于文献1 。早期人们主要用除虫菊花粉作蚊香等 防治家庭卫生害虫，由于它的杀虫效果好、毒性小，在世界各地得到了广泛应用。但是 除虫菊生长季节、环境条件、地域、运输等等的诸多限制使得天然除虫菊素的供应无法 满足其不断增长的需求。为解决这个问题，人们开始致力于除虫菊中杀虫活性组分的研 究，以期通过人工合成形成规模生产解决供不应求的状况。 自1 9 0 9 年f u j i t a n i 证明天然除虫菊素具有酯结构开始，经2 0 年代瑞士的 s t a u d i n g e r 和r u z i c k a 、3 0 、4 0 年代美国的l a f o r g e 和b a r t h e l 、5 0 年代的c r o m b i e 和k a t s u d a 、6 0 年代的g o d i n 和b e e v o r 等很多人大量的工作，直到7 0 年代b e l e y 等人 通过x 一晶体衍射确定环戊烯醇酮c - 47 的绝对构型，历经了大约6 0 年的时间最终确定 了天然除虫菊酯的全部详细构型_ 1 们( 如图2 1 ) ： c h r 7 ( + ) - 1 r ，3 r 一反式( 反式) 酸一( + ) 一s 一顺式醇酮酯 图2 。1 天然除虫菊素的结构式 f i g 2 1 s t r u c t u r e so fp y r e t b r i n s 除虫菊花杀虫活性组分包括六种结构相近的羧酸酮酯( 如表2 1 ) ，分别是除虫菊 素i ( p y r e t h r i n ) ( 占3 5 ) 和i i ( 占3 2 ) 、瓜叶除虫菊素( 瓜菊酯i ) i ( 占1 0 ) 和i i ( 占1 4 ) 、茉莉除虫菊素( j a s m o l i n ) i ( 占5 ) 和i i ( 占4 ) 。所有六种成分都具有很高 杀虫活性，并且广谱，其中除虫菊素杀虫活性最高；茉莉除虫菊素毒性最低；除虫菊素 i i 对家蝇的击倒作用更强，而除虫菊素i 的杀死效果则最好。 如图2 1 所示，除虫菊花中具有杀虫活性的六种组分的绝对构型中有三个手性中心， 分别足环丙烷羧酸基团的c l 和c 一3 及环戊酸醇酮c 一47 ，表现为1 r ，2 r 和4 s 。实 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 际得到的天然除虫菊素结构中环丙烷羧酸三元环上及侧链烯键均为反式几何异构，环戊 烯醇侧链烯键为顺式几何异构。绝对构型的确定，有助于人们深入探究和了解结构及立 体化学特征与杀虫活性之间的关系，为有机化学家们着手设计、合成、筛选和开发新的、 高活性拟除虫菊酯建立了必要的模型，为拟除虫菊酯的开发研究奠定了坚实的基础。 表2 1 天然除虫菊素的六种活性组分 t a b 2 1s i xa c t i v i t yc o m p o n e n t so fp y r e t h r i n s 2 2 合成拟除虫菊酯的研究和发展 2 2 1拟除虫菊酯的初期开发。 传统意义上的拟除虫菊酯是以酸和醇两组基团为其结构特征。人们通常都是以除虫 菊素i 为合成模板，应用生物电子等排等理论，通过对醇和菊酸的修饰或改造来设计新 的具有杀虫活性的拟除虫菊酯。最初人们更多地是对醇部分进行结构改造。1 9 4 7 年 s c h e c h t e r 等人用烯丙基代替环戊烯醇酮的戊二烯侧链，简化了除虫菊素i 的结构，合 成了光学稳定性比天然除虫菊酯稍强，对家蝇的作用更加快速而有效的第一个商品化拟 除虫菊酯类杀虫剂品种丙烯菊酯( a l l e t h r i n ) ( 结构见表2 2 ，以下各品种同) 1 ， 但对其他害虫的作用效果与天然除虫菊素相差不大。1 9 6 3 年k a t o ( 加藤) 报道酞酰亚胺 甲基菊酯类化合物有杀虫活性，并筛选出具有迅速击倒作用的用于防治卫生害虫的胺菊 酯( t e t r a m e t h r i n ) n 引。1 9 6 5 年英国的e l l l o t 等人将除虫菊素i 的环戊烯醇酮环用空 问相当的呋哺环取代，用苯环取代其二烯侧链，得到了许多化合物，并通过构效关系筛 选出对多种害虫具有象除虫菊素i 那样活性的苄呋菊酯( r e s m e t h r i n ) u3 1 ，且对哺乳动 物毒性更低。然而苄呋菊酯对日光也不稳定，呋喃环和异丁烯侧链是结构不稳定的主要 因素，其降解反应物无生物活性，所以其也无法用于田间。人们通过对天然除虫菊酯构 效关系的长期研究发现，环丙烷上偕二甲基的存在是其表现生物活性的重要因素。1 9 6 6 大连理工大学专业学位硕士学位论文 年m a t s u o ( 松井) 用两个甲基代替异丁烯合成了环戊烯丙菊酯( t e t r a l l e t r i n ) 1 4 j ，以期 增加配体与受体作用的偕二甲基，使得r 型和s 型有相同活性，但效果并不理想。1 9 6 8 年i t a y a ( 板谷) 等人在醇部分引入间苯氧基苄基，合成了苯醚菊酯( p h e n o t h r i n ) n 副， 效果虽稍次于苄呋菊酯，但较易合成。1 9 7 1 年m a t s u o ( 松井) 在苯醚菊酯的醇部分q 位引入- c n ，合成了腈苯醚菊酯( c y p h e n o t h i n ) t 6 o c n 基引入所形成的空间位阻使酯 较难水解，而- c n 基水解、脱羧后的产物仍为苯醚菊酯，从而使该化合物在保持其活性 的同时药效相对更持久，但光稳定性仍达不到田间的要求。这一阶段开发的光不稳定拟 除虫菊酯也被称为第一代拟除虫菊酯，更多地应用在卫生杀虫上。 2 2 2 光稳定的农用拟除虫菊酯的问世 开发光稳定的菊酯在2 0 世纪4 0 - , - - 7 0 年代是拟除虫菊酯研究者的最大目标。1 9 5 8 年捷克的f a r k a s 就尝试用卤素代替菊酸侧链的偕二甲基合成含有丙烯醇酮结构的菊酯， 但未商品化。1 9 7 3 年英国的e l l i o t t 用二氯代菊酸与间苯氧基苄醇合成了第一个光稳定 菊酯氯菊酯( p e r m e t h r i n ) 1 7 1 ，实现了农用拟除虫菊酯的开发，并商品化。e l l i 6 c t 的进一步研究证实二氯菊酸与其它醇合成菊酯，其活性都有较大提高，其中与间苯氧基 苄醇合成的酯，光稳定性最好。结构分析表明，氯原子的孤对电子可与环丙烷的烯烃取 代基双键p 一共轭；作为醇部分的不饱和结构，苯环使化合物结构更稳定。由此，天 然除虫菊酯分子中两个光不稳定中心菊酸侧链的偕二甲基及醇部分的不饱和结构 都得到了改造。在光作用下，分子内部传递能量的效率降低，光解减慢，表现出了较好 的光稳定性。同时活性有所提高，对哺乳动物的毒性也比较低。氯菊酯的成功开发实现 了菊酯从家用到农用的突破性进步，从防治害虫的角度来看，具有里程碑的意义。此后， e l l i o t t 又合成了氯氰菊酯( c y p e r m e t h r i n ) n 町和溴氰菊酯( d e c a m e t h r i n ) n9 i ，尤其是 后者不仅光稳定性好，杀虫活性极强，对家蝇的活性比除虫菊素高1 4 0 0 倍，成为当时 活性最高的人工合成杀虫剂。 随着氟化学的发展，人们对氟的生物特性认识加深。一般认为，在化合物中引入氟 原子可以提高活性，且不产生慢性毒害作用。1 9 7 7 年德国拜耳公司把氟原子引入氯氰菊 酯得到氟氯氰菊酯( c y f l u t h r i n ) 乜引。同年，原i c i 公司开发了氯氟氰菊酯( c y h a l o t h r i n ) 瞳川。1 9 7 9 年美国氰胺公司开发了氟氰戊菊酯( f l u c y t h r i n a t e ) 2 2 1 ，诺华公司开发了氟胺 氰菊酯( f l u v a li n a t e ) ，1 9 8 8 年我国上海中西药业公司自行创制了溴氟菊酯 ( b r o f l u t h r i n a t e ) 乜利，等等。氟原子的引入不但在一定程度上提高了杀虫活性，而且 对螨类、线虫等也表现出很好的防治效果，进一步扩大了菊酯杀虫谱。 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 2 2 3 非环丙烷结构的拟除虫菊酯的发现 几乎在e 1 1 i o t t 发现光稳定性菊酯的同时，日本住友公司的o h n o ( 大野信夫) 在 1 9 7 4 年报道了一系列取代的苯乙酸酯具有活性，并筛选出了酸部分空间结构与菊酸相 似，杀虫特性与天然除虫菊酯一致的氰戊菊酯( f e n v a l e r a t e ) 乜引。氰戊菊酯中的2 一( 4 一 氯苯基) 异戊酸不再含有三元环结构，打破三元环结构是菊酸部分杀虫活性必不可少的 传统认识，由于此类结构简单，合成路线短，成本低，因此为开发新的菊酯开辟了新的 领域。 表2 2 部分拟除虫菊酯杀虫剂一览表 t a b 2 2 s t r u c t r a lf o r m u l af o rp a r to fp y r e t h e o i d a li n s e c t i c i d e s 大连理工大学专业学位硕士学位论文 一7 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 一8 一 大连理工大学专业学位硕士学位论文 2 2 4 非酯类拟除虫菊酯的开发 传统认为酯基是菊酯具有杀虫活性所必不可少的结构因素。近二十多年来，人们在 不断创制和合成新农药以及对原有农药分子进行生物等排、修饰改造与探索新农药的过 程中，发现了用一些其他基团取代传统拟除虫菊酯中的酯基，不仅具有良好的杀虫杀螨 活性，缓解抗性的产生，更表现出了对鱼及其它水生生物低毒、安全的特点。 1 9 8 0 年，在对氰戊菊酯的结构改进过程中，日本东京大学首先合成了第一个不含酯 结构的拟除虫菊酯肟醚菊酯啪1 ( 结构见表2 2 ，以下品种同) 。该化合物结构与氰 戊菊酯类似，它以肟醚代替了羧酸酯的结构，仍具有拟除虫菊酯类的杀虫活性和菊酯所 独有的作用方式。它的出现打破了拟除虫菊酯必须是“酯 结构的传统说法，开辟了非 酯结构拟除虫菊酯这一新领域。 1 9 8 2 年，日本三井东压化学公司的n a k a t a n i 等人在研究氰戊菊酯的改造中发现了 不带酯键的新模型，经过筛选，开发出了高活性的醚菊酯( e t o f e n p r o x ) ( m t i 一5 0 0 ) 瞪7 1 。 该化合物于1 9 8 7 年商业化，它对鳞翅目、半翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目害虫均表 现出很高的活性。其最大成功是水田应用的安全性，对鲤鱼t l m ( 4 8 h ) 为5 0 1 0 一。1 9 8 3 年他们又用烃基代替醚键合成了效果优于醚菊酯的烃菊酯( m t i 一8 0 0 ) 比引，它的杀虫活 性比醚菊酯高数十倍，但对鱼毒性也大大增加。 以醚键代替酯键的醚菊酯是一类新的化合物，他们不是酯类，无对称中心。后来， 三井东压化学公司以氯取代醚菊酯中的乙氧基，又开发出杀虫活性与醚菊酯相似的氯醚 菊酯( m t i - 5 0 1 ) ( 结构见下图2 2 ，以下品种同) 。其对鱼毒性更低。以二氟溴代甲氧 基取代乙氧基，开发出有良好杀螨活性的h a l f e n p r o x ( m t i - 7 3 2 ) 乜刚1 圳。该化合物对各种 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 食植螨及果树、葡萄等作物上的多种害虫具有很强的触杀毒性。如同m t i 一5 0 0 ，m t i 一7 3 2 可引发离体神经标本各种常规拟除虫菊酯所具有的类似效应。以亚烷基取代醚键，产生 了杀虫活性与醚菊酯相当的新化合物m t i 一7 9 0 。 醚菊酯是非酯类拟除虫菊酯的代表，许多农药公司以此研究出更多的新化合物。原 i c i 公司开发的f l u f e n p r o x ( i c i a5 6 8 2 ) 具有广谱的杀虫活性，主要用于防治同翅目、 鳞翅目和鞘翅目害虫，对螳螂和白蚁也有活性，对鱼、哺乳动物安全；f - 1 3 2 7 是美国 f m c 公司开发的，主要用于棉花、果树、蔬菜等多种作物防治螨类、蚜虫及鳞翅目害虫 等；c s i r o 是澳大利亚开发的，具有很高的杀虫活性。 胪。以一b ，乓。胪以。d 氯醚菊酯( m t i 一5 0 1 ) 。以。d 甜 f l u f e n p r o x ( i c i a5 6 8 2 ) f 扩。以。o s s i - 1 1 6 图2 2 部分非酯类拟除虫菊酯结构式 f i g 2 2 s t r u c t r a lf o r m u l af o rp a r to fn o n e s t e rp y r e t h e o i d a l i n s e c t i c i d e s 具有生理活性的有机硅化合物在医药界有着广泛研究，据有关报导，将现有药剂中 一部分碳原子由硅原子取代亦十分有效。为此，日本盐野义公司的大冢等人对醚菊酯进 大连理工大学专业学位硕士学位论文 行了更进一步的改造，以硅原子取代醚菊酯的中心碳原子，得到新的活性与醚菊酯相似 的硅醚菊酯( s s i 一1 1 6 ，结构见上图2 2 ) 3 1 o 尽管s s i 1 1 6 的杀虫活性较醚菊酯m t i 一5 0 0 稍差，但其鱼毒性极低，以5 6 2 p p m 的s s i 一1 1 6 处理鲤鱼，4 8 h 后没观察到任何中毒现象。 田间试验表明该药剂对水田害虫效果甚佳，且急性经口毒性和致突性试验均无问题。 1 9 8 4 年h o e c h s t 公司开发了m t i - 8 0 0 的硅取代物h o e 一4 9 8 ( 硅白灵，s i l a f l u o f e n ) 旧副( 结 构见表2 2 ) 。并发现此硅取代物也呈现了超过预想的生物行为，对白蚁有颇好的驱杀 作用。这两个化合物完成了有机硅与菊酯类化合物的结合，扩大了菊酯类农药的研究范 围，这对其它类农药的开发亦不无借鉴之处。 排除残存酸部分中的c = c 双键或芳香环类功能团，可得到新型结构的化合物3 一苯 氧基苄基新戊基醚，该化合物具有一个特殊的四元碳原子，人们希望通过其它元素的取 代，使活性及毒性方面得到改良。将其中的c 用s n 来代替，得到的化合物对水稻二化 螟、家蝇、德国小蠊显示出了很高的致死活性。对水稻二化螟的活性几乎为3 一苯氧基 苄基新戊基醚的1 0 0 倍。在神经控制上，有着常见拟除虫菊酯相同的作用方式，仍属非 酯类结构的拟除虫菊酯类。该化合物具有与s s i 一1 1 6 相同的设计思想，也同样证实了四 元碳原子被取代的意义。 拟除虫菊酯类农药一经出现，便因其杀虫活性高、对人畜毒性低、易降解、无残留 等特点而迅速广泛地得到应用。拟除虫菊酯的抗性、对水生物的高毒性等问题限制了它 在稻田中的使用。非酯类拟除虫菊酯的开发，弥补了上述不足，带来了一系列具有更加 优异特性的新化合物，硅、锡、氟元素的成功引入，拓宽了拟除虫菊酯的设计思维空间， 使其具有广阔的发展前景。 2 3 醚结构拟除虫菊酯的代表醚菊酯 2 3 1 醚菊酯的理化性质 由于大多数拟除虫菊酯杀虫剂对鱼类等水生生物毒性很高，限制了其在水田、鱼塘 等范围内的应用。醚菊酯及其类似物以其低鱼毒性从众多菊酯类杀虫剂中脱颖而出，具 有更广泛的应用价值。 醚菊酯( m t i - 5 0 0 ，c a sn o 8 0 8 4 4 - 0 7 - 1 ) ，是非酯类拟除虫菊酯杀虫剂的代表，其 通用名为e t h o f e n p r o x ，又名多来宝、利来多、依芬宁等。是由日本三井东压化学株式 会社于八十年代初发现的高效菊酯杀虫剂，并于1 9 8 7 年开发成功并实现了工业化。纯 品为白色结晶粉末，熔点3 6 4 - 3 8 。c ，溶解度：水li j , g l ，氯仿9k g l ，甲醇0 0 6 6k g l ， 乙醇0 1 5k g l ，丙酮7 8k g l ，乙酸乙酯6k g l ，二甲苯4 8k g l 。8 0 c 储存三个 月无明显分解，在p h 2 8 - 1 1 9 的土壤中d t 印约6 天。图2 3 是其结构式： 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 晚。g0p c h 3 。 图23 醚菊酯的结构式 f i g2 3 s t r u c t u r e so f e t h o f e n p r o x 醚菊酯具有杀虫谱广、杀虫活性高、击倒速度快、残效期长、对作物安全等特点。 具有触杀、胃毒和内吸作用。用于防治鳞翅目、半翅目、鞘翅目、双翅目、直翅目害虫， 如褐色虱、白背飞虱、黑尾叶蝉、棉铃虫、红铃虫、桃蚜、瓜蚜、白粉虱、菜青虫、茶 毛虫、荼尺蠖、茶刺蛾、桃和梨小食心虫、柑桔潜叶蛾、烟草夜蛾、小菜蛾、玉米螟、 大螟、大豆食心虫等。对螨无效。如防治棉铃虫和红铃虫，在卵孵盛期，幼虫蛀入蕾、 铃之前，每百平方米用l o 悬浮剂1 5 1 8m l 兑水喷雾；防治水稻飞虱以每百平方米0 6 - - - 0 9g 有效成分的可湿性粉剂兑水喷雾，或09 一l - 4g 有效成分的2 0 孚l 油兑水喷雾。 232 醚菊酯合成工艺 醚菊酯是由日本三井东压株式会社于1 9 8 1 年最先研制开发成功，并于1 9 8 7 年投入 工业化生产的菊酯类杀虫剂。目前，日本有十几个厂家在生产和销售该产品，其产品不 仅满足于日本国内市场，而且还销往中国、东南亚、非洲以及东欧各国。据报道，国内 曾有科研院所先后开发和研制醚菊酯，但最终均因原材料成本较高，得不到较纯的产品， 工程问题难以解决等因素而被迫搁置。 一、醚菊酯的合成工艺 醚的合成主要有醇脱水和卤代物与醇的缩合一w i l l i a m s o n 反应两种方法”1 。 醚菊酯相应的两个醇分别是取代的新苯基醇和取代的苄醇。在h + 离子存在下脱水反 应条件中，具有新戊醇结构的新苯基醇受到质子的进攻可发生瓦格纳( w a g n e r ) 重排， 在0 h 一的离去和c 也的迁移协同发生的过程中，碳胳发生了如式2 1 中的变化。 h * c i ：d h z r “3。、f 乞c * 0 0 ( 21 ) 大连理工大学专业学位硕士学1 1 ：) = 论文 采用威廉姆逊( w i l l i a m s o n ) 醚合成法制备具有醚菊酯结构的化合物有两种途径： ( 2 3 ) 以取代的新苯基氯与取代的苄醇醚化工艺具有原料易得、操作步骤相对较少的优 点。但在该工艺的反应条件中n a + 离子的存在可导致取代的新苯基氯发生一系列重排： 。d 比a 二。矿+ 宁。吖 ) ( 2 4 ) 以取代的新苯基醇与取代的苄氯醚化反应不存在取代的新苯基醇发生重排的条件。 二、醚菊酯中间体2 一( 4 一乙氧基苯基) 一2 一甲基丙醇( 以下简称菊醇) 的合成工艺 文献报道的菊醇的合成方法较多，图2 4 所示是其主要的合成路线： ( b ) 图2 4 合成路线示意图 f i g 2 4s y n t h e t i cr o u t e so fe t h o f e n p r o x d 胪 v - 、 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 路线a 旧 ：以对乙氧基苯乙腈为原料，经a ，q 一二甲基化反应合成2 一( 4 一乙氧基苯基) 一2 甲基丙腈；2 一( 4 一乙氧基苯基) - 2 - 甲基丙腈在强碱下高温水解合成2 一( 4 一乙氧基苯基) 一2 一甲基丙酸；而后2 一( 4 一乙氧基苯基) 一2 一甲基丙酸再同乙醇在浓硫酸作催化剂条件下 酯化得2 一( 4 一乙氧基苯基) 一2 一甲基丙酸乙酯；2 一( 4 一乙氧基苯基) - 2 - 甲基丙酸乙酯用氢 化铝锂还原得菊醇。也可将2 一( 4 一乙氧基苯基) - 2 - 甲基丙酸直接用氢化铝锂还原制得菊 醇。具报道该路线合成菊醇优点是所获得的菊醇含量较高，可达9 8 以上，全合成总收 率5 7 3 。但该路线致命的弱点是原料价格昂贵，原料成本远远大于产品售价，2 一( 4 乙氧基苯基) 一2 一甲基丙腈合成较困难，还原条件苛刻，没有工业化价值。 路线b 引：以苯乙醚为原料，从图2 4 可以看出该路线反应步骤较短，原料易得。 该方法的问题是甲代烯丙基氯在硫酸催化下对苯乙醚进行烷基化时定位的选择性不理 想。在后处理工作中需将对位体与其它异构体分离出来。在利用减压蒸馏分离过程中存 在下式所示的重排、消去反应，造成了收率明显下降。 p 芦+ 芦+ee c i ( 2 5 ) 路线c 啪4 引：以邻氯酚为原料，经醚化、烷基化、g r i g n a r d 反应、氧化、水解、脱 氯制得菊醇。该路线合成步骤较长，报道全合成总收率4 2 5 。本方法原料易得，各步 反应工艺工业化难度相对不大。 路线d 4 1 ：以2 一( 3 一氯一4 一乙氧基苯基) 一2 一甲基氯丙烷为原料，同苄醇进行醚化反应， 而后以5 钯炭为催化剂加氢脱去苯环上的氯原子和苄基得到菊醇。该方法进行醚化时 以1 ，3 一二甲基一2 咪唑啉酮为溶剂，在氮气保护下，于1 3 0 c 反应1 2 h 。产物用柱色谱分 离得到醚，收率6 1 3 。上述醚在乙酸乙酯溶剂中，以氢氧化钠做缚酸剂，5 钯炭催 化于1 2 0 。c 、1 5 m p a 氢气压力下加氢脱去苯环上的氯原子和苄基得到菊醇。合成总收率 5 8 。产品经柱色谱柱层析分离。该路线以1 ，3 一二甲基- 2 - 咪唑啉酮为溶剂，价格昂贵、 回收困难；产物分离需用柱色谱，工程上很难实现。 路线e 4 z ：以对溴苯乙醚为原料，经对溴苯乙醚进行g r i g n a r d 反应，而后与环氧异 丁烷反应合成菊醇，该路线合成步骤少，但对溴苯乙醚价格偏高、环氧异丁烷又无来源。 路线f h 踟：以对叔丁基酚为原料，经酯化、氯化，再经g r i g n a r d 反应、氧化、水解 而得菊醇。该路线难点在于氯化深度的控制。文献报道对乙酰氧基叔丁基苯的转化率应 控制在5 0 左右时，反应选择性只有8 9 ，副产物为支链多氯化物和环氯化物。产品需 p 大连理工大学专业学位硕士学位论文 在高真空条件下精馏分离( 真空度在1 7 1 8 m m h g 左右) ，同样存在路线b 分析中指出 的异构化分解问题。此路线相对于路线c 减少了脱氯环节，工业化开发仍有困难。 三、醚菊酯中间体间苯氧基苄醇和间苯氧基苄氯的合成工艺 间苯氧基苄醇是由溴苯和间甲酚经乌尔曼( u 1 l m a n n ) 反应制得的间甲氧基甲苯控 制氧化而得。工业化生产间苯氧基苄醇工艺是通过问甲氧基甲苯一氯化得间苯氧基氯苄 然后水解。目前我国间苯氧基苄醇己形成工业化生产能力。 反应原理如下式： 2 3 3 醚菊酯结构表征 图2 5 是醚菊酯结构核磁表征谱图： ( 2 6 ) 图2 5 醚菊酯1 h n m r 谱图 f i g 2 5 1 h - n m rs p e c t r u mo fe t h o f e n p r o x 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 3 醚结构拟除虫菊酯的合成工艺设计及路线选择 本文关注如下通式的醚结构拟除虫菊酯： 。以。o ( 3 1 ) 西一荔c i 二荔一舌二号h 路线三：用带取代基的苯作原料，经与甲代烯丙基酯化物烷基化反应、水解反应直 接制得中间体菊醇。合成步骤最短，原料易得，工业化难度小。 q uq u k 舌二 c 一 岬 一 丢二 o 一 蜩 土 m吉r 二 啦b二0二 大连理工大学专业学位硕士学位论文 户弧1 甜彤p 附嶙 3 2中间体菊醇的合成 rr ( 3 4 ) 3 2 1 由路线一合成中间体菊醇 以不带取代基( 即r = h ) 的异丙烯基苯( 即q 一甲基苯乙烯) 作原料： ( a )( b )( c )( d )( e ) ( 3 5 ) 在四己有搅拌、温度计、回流冷凝管及插底通气管的5 0 0m l 四口瓶中装入n 一甲基苯 乙烯( a ) 2 3 8 4g ( 2m 0 1 ) ，开动搅拌，降温到1 0 左右。通过插底通气管不间断地通入干 燥的氯化氢气体( 自制，往浓盐酸与氯化钠的粘稠状物中滴加浓硫酸，所产生气体通过 浓硫酸及氯化钙干燥而得) 。保持温度不超过1 0 ，约7h ，氯化氢气体不再吸收为 止。室温下低真空抽出过量的氯化氢气体。得到中间产物2 一氯一2 一苯基一丙烷( b ) 3 0 9g ， 纯度9 9 ，收率9 9 。 在配备搅拌、回流冷凝器( 上套干燥管) 、温度计以及恒压滴液漏斗的1 0 0 0m l 四 1 烧瓶中，投入2 5 5g ( 1 0 5m 0 1 ) 新鲜镁片，预加少量按比例配制好的( b ) 和乙醚 的混合液( ( b ) 1 1 7g ，o 7 5m o l ，乙醚2 2 4 2g ，3m 0 1 ) 将镁片润湿，通入氮气置换两 次。升温到回流，用滴管滴加约2m 1 溴乙烷，此时回流量加大，说明引发成功。继续 滴：j j h 混液，3h 滴毕，并在回流温度下保温3h ，保温完毕，静置后将上层清液倾倒入 另一个二f 燥的四口烧瓶中，用少量乙醚冲洗，一并倒入。获得格氏试剂( c ) 的乙醚溶 液。 降温到5 。c 左右，通入干燥的甲醛气体( 自制，加热多聚甲醛固体而得) ，保持温 度不高于5 ，通毕，搅拌反应3h ，升温回流反应3h ，降温后得到( d ) 的乙醚溶液。 在5 左右，用同体积水稀释的工业盐酸调节p h 至3 - - - 4 。搅拌1h ，静置分层。 醚层分别用2 0 0 , n l 水洗涤至中性。常压蒸馏乙醚，蒸馏到7 0 ，再减压蒸馏到1 2 0 。 降温后，泻真空。加入约一半量的石油醚( 沸程6 0 9 0 ) 溶解，然后降温到一5 醚结构拟除虫菊酯的合成及杀虫活性研究 以下，析出物料，保温1h ，过滤晾干得目的产物( e ) ，纯度9 5 以上，收率7 0 。 滤液蒸馏回收石油醚。 结沦：由路线一能得到目的产物，纯度在9 5 以上，总收率保持在6 9 以上。 3 2 2 由路线二合成中间体菊醇 以不带取代基( 即r = h ) 的苯作原料： 0 ( 1 ) 益矗岳苦 在1 0 0 0m l 四口烧瓶中安装搅拌器、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管。向反应瓶中 投入4 7 0 4g ( 6m 0 1 ) 苯( 1 ) ，开动搅拌，冰盐水降温到5 以下。开始滴加浓硫酸 2 0 2g ( 2m 0 1 ) ，保持温度不超过5 。加毕，滴加甲代烯丙基氯1 8 2 8g ( 2m 0 1 ) ， 控制滴加速度及反应温度。以便在2h 内滴加完毕并使温度不超过5 。加毕，保温反 应3 h 。搅拌下倾入5 0 0m l 水中，搅拌1h ，静置分层，上层油相用水洗涤至中性，分 尽水层。汕相在减压条件下脱去过量的苯即得( 2 ) 3 0 2 6g 。纯度9 8 ，收率9 0 。 在配备搅拌、回流冷凝器( 上套干燥管) 、温度计以及恒压滴液漏斗的1 0 0 0m l 四 e l 烧瓶中，投入2 5 5g ( 1 0 5m 0 1 ) 新鲜镁片，预加少量按比例配制好的( 2 ) 和乙醚 的混合液( ( 2 ) 1 2 9g ，0 7 5m o l ，乙醚4 4 8 4g ，6m 0 1 ) 将镁片润湿，通入氮气置换两 次。升温到回流，用滴管滴加约2m l 溴乙烷，此时回流量加大，说明引发成功。继续 滴加混液，3h 滴毕，并在回流温度下保温3h ，保温完毕，静置后将上层清液倾倒入 另一个干燥