疾病的分子机制PPT课件.ppt

疾病的分子机制细胞信号转导异常与疾病,Mr.LiuleapDepartmentofPathophysiology,研究生专题讲座,TableofContents,1概述,2受体异常与疾病,3受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常）,4多个环节细胞信号转导障碍与疾病,5细胞信号转导治疗,细胞信号转导跨膜信号转导细胞信号分子受体膜受体胞内受体(核受体)细胞信号转导研究的两大主要任务,一、概述,一、概述,膜受体类型,具有众多亚家族，RTK是最典型代表，此外，细胞因子受体家族、PTSK型受体(TGFR)家族、鸟氨酸环化酶型受体家族、死亡因子受体家族(TNFR/Fas)、粘附分子家族（非R?）(至少有5大家族：钙粘素/整合素等),细胞膜受体属于整合膜受体，绝大多数细胞外信号分子所识别的均为此类。跨膜受体结构：,细胞膜表面受体可分为三大类：,1.离子通道受体：,2.G蛋白偶联受体：（7次跨膜蛋白）,3.跨膜受体：（单次跨膜蛋白）,有配基门控、电压门控两类离子通道受体,种类繁多，如：肾上腺素能受体、M-Ach受体、鸦片样受体、趋化因子受体等,G-蛋白偶联的受体系统,不同受体的结构及介导的细胞信号转导,细胞膜,具有酶活性的受体,催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体,受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/H+交换蛋白的作用,膜受体,cellularsignaltransduction,RTK信号转导途径,细胞外,细胞膜,细胞内,蛋白激酶酪氨酸,受体胞间信号外界环境刺激,Ca2+,Ca2+调节蛋白CaM,PKCa2+CaM,酶蛋白磷酸化修饰CaM结合蛋白,细胞反应,PKCa2+,cAMP,PKA,IP3,DG,PKC,主要胞内信号通路,IP3：三磷酸肌醇，DG：二酰甘油，PKA：依赖cAMP的蛋白激酶，PKC：依赖Ca2+与磷脂的蛋白激酶，PKCa2+：依赖Ca2+的蛋白激酶，PKCa2+CaM：依赖Ca2+CaM的蛋白激酶,型,型,细胞信号转导工作模式,细胞信号转导工作模式,发放：各种理化、生物性因素的变化、刺激中继：受体及其后续信号转导蛋白的级联反应效应：细胞各种相应固有生理功能的体现终止：配基降解/受体内吞/第二信使水解信号转导蛋白被磷酸酶去磷酸化,细胞信号转导工作模式,传导信号的复杂性与不确定性：细胞的信号转导是数对矛盾对立统一的过程，这是保证正确和适度信号传递的基础。接受与发送放大与抑制发生与消失协调与拮抗正反馈与负反馈通用性与特异性,细胞信号转导小结,text1,text2,text4,text3,Clinicalexample,病史：女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinicalexample,体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音,实验室检查：总胆固醇(TC)21.3mmol/L(2.825.95mmol/L)甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.561.7mmol/L)HDL-C0.8mmol/L(1.032.07mmol/L)LDL-C19.6mmol/L(2.73.2mmol/L)ECG示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑,Clinicalexample,进一步病史：7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死10岁于冠脉搭桥术后猝死,Quiz:,该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？,FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。,70年代初由Brown和Goldstein报道的第一例受体病，二人在受体病理学研究方面的开创性工作，双获1985年诺贝尔医学奖。,Brown,Brown,Brown,MutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclass,IXIIXIIIXIVXVX,Endosome,II,III,IV,V,ClassificationofLDLreceptormutation,I,LDL受体突变的类型及分子机制,LDL,受体合成障碍（占50以上）,受体转运障碍,受体与配体结合障碍,受体内吞缺陷,受体再循环障碍,（人群发病率为百万分之一）,家系调查患儿为FH纯合子，在患儿一代及父母和祖父母3代中共检查了22人，血脂测定结果有11人血浆胆固醇达到FH杂合子标准，其中1人（64岁）有高血压和冠心病史。,眼肌型重症肌无力患者,Quiz:,该类患者患有何种疾病？其发病机制是什么？,重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼吸肌受累而危及生命。,重症肌无力,发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构类似物，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。,发病机制,重症肌无力,（有机磷中毒者则痉挛、抽搐),1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。3.体重突然增加许多。4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.我的血压增高或者心跳变慢了。10.胆固醇水平增高。,下述情况表明什么器官出了问题？,颜面部蜡样水肿,突眼,TSH,TSH受体,TSHsignaltransduction,自身免疫性甲状腺病,因抗TSH受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体阻断性抗体,刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。(在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。,刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease),阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合）。这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。,自身免疫性甲状腺病,Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor,阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,桥本病(Hashimotosthyroditis),黏液性水肿(myxedema),二、受体异常与疾病,因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。,受体病：,受体病类别：,遗传性受体病自身免疫性受体病继发性受体病,部分受体信号转导障碍相关性疾病分类累及的受体主要临床特征1、遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高核受体异常佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病VitD受体继发性甲状旁腺素增高雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症，性早熟，低肾素性高血压,分类累及的受体主要临床特征2、自身免疫性受体病重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素N或艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低3、继发性受体异常心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖,细胞信号转导系统的调节,1、受体数量的调节(受体的细胞内化/内吞再循环)2、受体亲和力的调节(RP&RdP重要)受体下调(downregulation)或减敏(desensitization):前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体上调(upregulation)或增敏(hypersensitivity):是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。,P,受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,降解,受体磷酸化与脱磷酸化,溶酶体,低pH,2010.10,2014南苏丹在安全和人道危机外又添新忧霍乱肆虐危及数千人生命,霍乱弧菌,Quiz:,霍乱弧菌引起何种疾病？该疾病有何临床表现？其信号转导障碍的分子机制是什么？,霍乱是G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。,肠细胞膜受体GM1（神经节苷酯）,Gs-GTP(处于不可逆激活状态),肠液持续大量分泌,霍乱毒素的作用机制,让肠道细胞“过劳死”!,孙明明（2.33米）巨人与记者(1.75米)合影,是真的吗？,患者X线表现,Quiz:,这些患者患有何种疾病？其发病机制相同吗？其发病的分子机制是什么？,这是GH的过度分泌所致，如在GH的垂体腺瘤中，有30-40是由于编码Gs的基因点突变。,巨人症与肢端肥大症,Gs的基因点突变的特征是：精氨酸201为半胱或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代。这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，ACcAMPGH垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：Gs过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。,肢端肥大症和巨人症,G蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白（GTP-bindingprotein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器(分子开关),可分为两类：由、和亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。,三、G蛋白异常与疾病,又称II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：,四、多个环节细胞信号转导异常与疾病,1.非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM),(1)遗传性：基因突变所致,包括：受体数量减少；受配体亲和力降低，受体PTK活性降低，如甘1008缬，PTK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。(2)自身免疫性：血中有胰岛素受体抗体。(3)继发性：任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性,引起胰岛素抵抗综合征。,1）胰岛素受体异常,目前认为PI3K作为一个传递受体PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在II型糖尿病的动物或患者中观察到有两个环节的障碍：PI3K-PKB通路活性受抑、表达PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变。IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素经PI3K介导的信号转导过程受阻。,2）受体后信号转导异常,胰岛素作用信号转导(signaltransductionofinsulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K结合启动下游信号转导,Grb2：是生长因子受体结合蛋白2,Ras蛋白：能与GTP结合信号转导蛋白，大鼠肉瘤病毒字头缩写(ratsarcoma),PI3K,IRS1,Insulinpathway,VSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号转导异常有关，其机制如下：,2、高血压病心肌肥厚,机械信号心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内信号转导，诱导心肌细胞RNA和蛋白质合成。此使血流的剪切应力等也可通过信号转导引起细胞内c-sis等与细胞增生有关的原癌基因表达增强化学信号指由内分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、细胞因子及生长因子，如Ag、NA、ET、PDGF等，刺激心肌细胞肥大、增殖。,1）促增殖信号增多,-12,细胞内Na+、Ca2+PKC激活PLC-PKC系统参加压力负荷所致的左心室肥厚信号转导。高血压可致CA、PKC、IP3活性升高；血管紧张素刺激血管紧张素受体活化，引起PKC激活。PKC是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，它可通过多种机制促进基因表达(c-myc、c-fos、c-jun)引起心肌细胞增生及左心室肥厚。,2)细胞内信号转导改变,心肌细胞增殖肥大的信号转导,恶性肿瘤有三个重要特征:增殖失控分化异常凋亡异常绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入和干扰细胞内的信号转导过程。,3、肿瘤,负调控TGF-信号转导障碍,表达核内蛋白类,表达蛋白激酶及信息分子类,表达生长因子受体类,表达生长因子样物质,1）细胞癌变的具体过程,2）癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点,（1）多途径：受体前，受体后等。（2）多方式：催化PTK/模拟配体受体结合等。（3）正负调节协同作用：如抑癌基因产物作用减弱起负调节作用。,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,4、炎症,TNF/趋化因子/粘附分子,所谓靶向信号转导治疗，就是是以纠正信号转导障碍为目的、以信号转导链上的蛋白为靶点的生物疗法和药物设计方案。1、新疗法和药物作用靶点的设计思路现代药物研发策略是在阐明疾病机制和获得高效干预靶点基础上再进行药物设计。其中药靶的筛选与验证是和新药研发的起始和最关键步骤！目前发现的500多种药靶多为蛋白质分子(受体45%，酶类28%，离子通道2%)。,五、细胞信号转导治疗,一种疾病可以涉及多个环节,故可有多个靶点。例如，肿瘤治疗药物的靶点可为：GFR/癌基因/抑癌基因/肿瘤转移关键分子和途径/血管形成关键分子和途径/耐药基因及其产物等。,五、细胞信号转导治疗,反之，某一靶点也可是多种疾病共同治疗靶点。例如，环氧化酶-2是AAPG的关键酶，与炎症/肿瘤/阿尔茨海默病/动脉粥样硬化等密切相关从而成为与多种疾病相关的药物作用靶点。,确定药靶筛定“先导化合物”化学修饰其结构获得具基本母核的大量类结构化合物再行定向筛选最后敲定目标新药,针对关键信号分子的药物研发基本思路,Q:信号转导过程中涉及蛋白质分子过百Pr-Pr间相互作用发生在信号传递的所有阶段疾病时涉及多