（化学工艺专业论文）硫酸头孢喹肟的合成.pdf

北京化工大学位论文原创性声明 i 吣4 吣吣帅0 i i m 1 1 1 帅 y 18 10 6 4 8 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：望焘丝 日期：一兰立：三：三! 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论 文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单 位属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交 论文的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公 布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它 复制手段保存、汇编学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在上年解密后适用 本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授 权书。 作者签名：盗：塑 导师签名：每兰s导师签名：半复二 l 日期：一型：! 学位论文数据集 中图分类号 t q 0 3 1 2 学科分类号 5 3 0 5 4 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 0 7 0 10 4 密级无 学位授予单位代码 10 0 1o 学位授予单位名称 北京化工大学 作者姓名 邵意阳学 号 2 0 0 4 0 0 0 10 4 获学位专业名称 化学工艺获学位专业代码0 8 1 7 0 2 课题来源自选项目 研究方向精细化学品设计 论文题目 硫酸头孢喹肟的合成 关键词 5 ，6 ，7 ，8 一四氢喹啉，头孢噻肟酸，抗生素，头孢喹肟，合成 论文答辩日期 2 0 0 7 5 3 1 论文类型开发研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位 学科专长 指导教师屈一新 教授北京化工大学化学工程 评阅人1 刘晓林教授北京化工大学化学工程 评阅人2 吴慧雄副教授北京化工大学化学工程 评阅人3 评阅人4 评阅人5 答辩委员会主席刘晓林教授北京化工大学化学工程 答辩委员1吴慧雄副教授北京化工大学化学工程 答辩委员2郭倩玲副教授北京化工大学化化学工程 答辩委员3 答辩委员4 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t13 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中 查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 摘要 硫酸头孢喹肟的合成 摘要 目前，第四代头孢菌素与第三代头孢菌素相比，有更广的抗菌谱，增 强了对抗革兰氏阳性菌的活性。第四代头孢菌素对大多数由质粒和染色体 介导的p 内酰胺酶稳定，并且不诱导产生p 一内酰胺酶。同时，其分子带有 一个额外的正电核更容易穿透革兰氏阴性菌的细胞膜。这些特点显示，第 四代头孢菌素可用于对以前的头孢菌素耐药的感染。 硫酸头孢喹肟( c e f q u i n o m e ) 为第四代注射用氨噻肟型头孢菌素抗生 素，对g 。和g + 需氧菌具有良好的抗菌活性，由德国h o e c h s tr o u s s e lv e t 公司研发，于1 9 9 3 年首次上市。 头孢喹肟作为一种新的动物专用抗生素，关于它的类似物及中间体的 合成报道比较少，它的合成乡利报道最早见于1 9 8 4 年。迄今为止，文献 报道均是以7 一氨基头孢霉烷酸( 7 - a c a ) 或头孢噻肟酸为起始原料。 本文参考文献，对重要原料5 , 6 ，7 ，8 一四氢喹啉和硫酸头孢喹肟的合成 进行了研究，设计出他们各自的合成路线，对每一条路线进行了实验，并 且对重要原料5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉和硫酸头孢喹肟进行了结构表征。 本文主要工作如下： 1 、采用f r i e d l a n d e r 缩合反应对5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉进行了合成。用n ，n 一 二甲基丙烯醛和环己酮在高压釜中进行缩合，直接制备出重要原料 5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉；优化了乙酸铵的用量，最高收率达到3 2 ； _ _ 。 北京化上大学硕士学位论文 2 、利用热重排法，采用自制的o 烯丙基环己酮肟在高压釜中进行 5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉进行了合成，研究了在氮气和氧气的存在下，对合成 5 , 6 ，7 ，8 一四氢喹啉的影响；重排的收率达到2 6 7 ； 3 、采用“一锅法 ，以7 - a c a 、六甲基二硅胺烷和三甲基碘硅烷反应后， 用m a e m 活性酯酯化，再用硫酸酸化得到硫酸头孢喹肟，总收率为2 0 1 ； 4 、以自制的头孢噻肟酸为起始原料，采用“一锅法 ，先后与三甲基 碘硅烷和六甲基二硅胺烷反应合成头孢喹肟的氢碘酸盐，然后用阴离子交 换树脂进行离子交换，得到硫酸头孢喹肟，总收率在4 6 5 。 关键词：5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉，头孢噻肟酸，抗生素，头孢喹肟，合成 a b s t r a c t s y n t h e s i so fc e f q u i n o m es u l f a t e a b s t r a c t t h ef o u r t h g e n e r a t i o n c e p h a l o s p o r i n s h a v et h eb r o a d e rs p e c t r u mo f a n t i b a c t e r i a la c t i v i t ya n dm o r ea c t i v ei nv i t r oa g a i n s tg r a m p o s i t i v ea c e r o b i c b a c t e r i ac o m p a r i n gw i t ht h et h i r d g e n e r a t i o nc e p h a l o a p o r i n sa tp r e s e n t t h e f o u h h g e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n sa r es t a b l et op - l a c t a m a s e sm e d i a t e db ym o s t o ft h e p l a s m i da n dc h r o m o s o m e ，a n d w i l ln o ti n d u c et h ep r o d u c t i o no f 1 3 - 1 a c t a m a s e s a l s oi t s m o l e c u l eh a v ea ne x t r ap o s i t i v ec h a r g ew h i c hc o u l d p e n e t r a t et h em e m b r a n eo fg r a m n e g a t i v eb a c i l l ie a s i l y t h i sc h a r a c t e r i s t i c s i n d i c a t e dt h a tt h ef o u r t h n e g a t i v eb a c i l l ie a s i l y t h i sc h a r a c t e r i s t i c si n d i c a t e d t h a tt h ef o u r t h g e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n sa r eu s e f u lf o rt h ei n f e c t i o n sr e s i s t a n t t oe a r l i e rc e p h a l o s p o r i n s c e f q u i n o m es u l f a t e i sap a r e n t e r a l “f o u r t h g e n e r a t i o n c e p h a l o s p o r i n a n t i b i o t i c i th a sa ne x c e l l e n ts p e c t r u mo fa c t i v i t ya g a i n s tg r a m p o s i t i v ea n d g r a m n e g a t i v em i c r o b e s c e f q u i n o m e s u l f a t ew a sc o m p o u n d e db yc o h o e c h s tr o u s s e lv e td e ，a n dc a m ei n t ot h em a r k e ti n19 9 3a tt h ef i r s tt i m e a sak i n do fn e wa n i m a la p p r o p r i a t i o na n t i b i o t i c s ，t h e r ew e r el e s sr e p o r t s a b o u tt h e s y n t h e s i s o fi t sa n a l o g u e sa n di n t e r m e d i a t e s ，a n d t h ef i r s t s y n t h e s i z e dp a t e n tw a si n 19 8 4 u pt on o w ，t h es y n t h e s i sm e t h o d sr e p o r t e d w e r em a i n l yu s e dt h e7 - a c ao rc e f o t a x i m ea st h er a wm a t e r i a l r e f e r e n c e sq u o t e di nt h i sp a p e rs t u d i e dt w ok i n d so fi m p o r t a n tm a t e r i a l s 5 , 6 ，7 ，8 t e t r a h y d r o q u i n o l i n ea n dc e f q u i n o m ei ns y n t h e s i s ，t h e nd e s i g n e dt h e i r r o u t e so fs y n t h e s i si n d i v i d u a l l ya n dt e s t e de a c hr o u t ei n t h el a b ，a n dt h e s t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o no ft h e mw e r ea l s os t u d i e d b e l o wa r et h em a i nw o r k s ： 1 t a k ef r i e d l a n d e r c o n d e n s a t i o n r e a c t i o nt o s y n t h e s i z e t h e 5 , 6 ，7 ，8 t e t r a h y d r o q u i n o l i n e t oc o n d e n s en ，n - d i m e t h y l a c r y l i ca l d e h y d ew i t h c y c l o h e x a n o n ei n t h ea u t o c l a v es oa st op r e p a r et h ei m p o r t a n tm a t e r i a l s 5 , 6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o q u i n o l i n e i t i so p t i m i z e dt h a tt h ed o s a g eo fa n m m o n i u m a c e t a t e ，t h eh i g h e s ty i e l dw a su pt o3 2 2 t a k et h em e t h o d o f h e a t i n gr e a r r a n g e m e n t t o s y n t h e s i z e 5 , 6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o q u i n o l i n e i nt h ea u t o c l a v ew i t ho a l l y lc y c l o h e x a n o n e o x i m ew h i c hi sp r e p a r e db yo n e s e l f , i ti ss t u d i e de f f e c tt ot h es y n t h e s i sw h e n n i t r o g e na n do x y g e nc o e x i s t t h ey i e l do f r e a r r a n g e m e n ti su p t o2 6 7 3 i ti ss t u d i e dt h a tt a k i n gt h em e t h o do f “c o o k t o g e t h e r 7 t or e a c tw i t h 7 - a c a ，1 ，1 ，1 ，3 ，3 ，3 - h e x a m e t h y l d i s i l a z a n ea n dt r i m e t h y l i o d o s i l a n ew h i c h t h e n b ee s t e r i f i e db ym a e ma n da c i d i f i e db yv i t r i o l ，c e f q u i n o m ei sg o t t e nf i n a l l y w i t ht h ey i e l do f 2 0 1 4 i ti ss t u d i e dt h a tt a k i n gt h em e t h o do f “c o o k t o g e t h e r t o r e a c t w i t h1 ，1 ，1 ，3 ，3 ，3 h e x a m e t h y l d i s i l a z a n ea n dt r i m e t h y l i o d o s i l a n ea n dt h eo r i g i n a l m a t e r i a lc e f o t a x i m ep r e p a r e db yo n e s e l fi n t oc e f q u i n o m eh is a l t ，w h i c ht h e n b ei o ne x c h a n g e dw i t hc a t i o ne x c h a n g er e s i n ，c e f q u i n o m es u l f a t e i sg o t t e n f i n a l l yw i t ht h et o t a ly i e l do f 4 6 5 1 v k e y w o r d s ： 5 ，6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o q u i n o l i n e ，c e f o t a x i m e ， a n t i b a c t e r i a l ， c e f q u i n o m e ，s y n t h e s i s v i ! 塞些兰奎兰堡主兰笪笙塞 - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - - _ - - _ _ _ - _ - _ _ - _ - _ - 一 v l 录 目录 前言1刖昌 第一章文献综述3 1 1 头孢菌素类药物的历史3 1 2 头孢菌素类药物的作用机制和构效关系6 1 2 1 作用机制6 1 2 2 构效关系6 1 2 2 17 一位酰胺基7 1 2 2 23 位取代基7 1 2 2 37 仅位取代基8 1 2 2 41 位取代基8 1 3 头孢菌素类药物的市场状况和耐药性8 1 3 1 头孢菌素市场广阔8 1 3 2 头孢菌素的耐药性9 1 4 头孢菌素类药物的展望1 0 1 5 第四代头孢的合成综述一1 2 1 5 1 合成c 3 一位侧链为s 杂原：f 的又f ( 生菌素1 2 1 5 2 儿茶酚类头孢菌素合成1 2 1 5 37 - a c a 为原料的合成1 3 1 6 开发头孢喹肟品种的重要性1 4 1 6 1 头孢喹肟的抗菌活性1 4 1 6 2 头孢喹肟的药效学1 5 1 6 3 头孢喹肟的药动学1 5 1 7 本课题的研究状况及本论文的研究内容1 6 第二章头孢喹肟工艺路线分析与设计17 2 1 主要原料和中间体工艺路线分析l 7 2 1 15 ，6 ，7 ，8 一四氢喹啉1 7 2 1 2 头孢嚷肟酸2 0 2 1 3 三甲基碘硅烷2 0 v l l _ _ _ _ - 北京化上大学硕士学位论文 2 2 头孢喹肟工艺路线的分析2 1 2 3 头孢喹肟工艺路线的设计2 1 2 3 17 一位采用活性酯法2 2 2 3 2 有机硅化合物做保护基2 2 2 3 3 碘取代乙酰氧基2 3 2 3 4 碱的加入2 3 2 3 5 头孢喹肟工艺路线反应式2 3 2 4 分析方法2 4 2 4 1 薄层色谱法2 4 2 4 2 高效液相色谱法2 5 2 4 3 结构分析2 5 2 5 本章小结2 6 第三章头孢喹肟的工艺研究和结论2 7 3 1 实验过程研究- 2 7 3 1 1 试剂的制备2 7 3 1 2 头孢噻肟酸的制备3 1 3 1 3 头孢喹肟的制备3 l 3 2 本章结论3 4 第四章5 ，6 ，7 ，8 一四氢喹啉和产品的结构表征3 5 4 15 , 6 ，7 ，8 一四氢喹啉的结构表征3 5 4 2 产品的红外吸收光谱3 5 4 3 产品核磁共振氢谱i h n m r 3 6 4 4 产品核磁共振碳谱1 3 c n m r 3 7 4 5 综合解析：3 8 第五章结论4 1 参考文献一4 3 附录- 4 7 v l i i ，录 致谢5 7 研究成果及发表的学术论文一5 9 作者和导师简介6 1 l x 一 ! ! 窒垡兰奎兰堡主兰笪笙兰 - _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ - - _ _ - _ _ _ l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ l - - _ _ _ _ _ _ 一一 x 一 c o n t e n t c o n t e n t p r e f a e e 1 c h a p t e r1 s u m a r i z e 。- - - 3 1 1h i s t o r yo f c e p h a i o s p o r i n s 3 1 2a c t i v em e c h a n i s ma n ds t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po fc e p h a l o s p o r i n s 。- 。6 1 2 1a c t i v em e c h a n i s m - - 6 1 2 2s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p - 。6 1 2 2 1 7 - a c y l a m i n e - - 。7 1 2 2 23 s u b s t i t u e n t - t - - 7 1 2 2 37 c cs u b s t i t u e n t 8 1 2 2 41 s u b s t i t u e n t - - 。8 1 3i t sm a r k e tc o n d i t i o na n di n s e c t i c i d et o l e r a n c eo fm e d i c i n e so fc e p h a l o s p o r i n s 8 1 3 1m a r k e to f c e p h a l o s p o r i n si sb r o a d - 8 1 3 2i n s e c t i c i d eo fc e p h a l o s r i n s - - - - + 9 1 4e x p e c t a t i o no f t h em e d i c i n e so f c e p h a l o s p o r i n s 。1 0 1 5o v e r v i e wo f s y n t h e s i sa b o u tt h ef o u r t h g e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s 1 2 1 5 1s y n t h e s i z et h ec e p h a l o s p o r i n sw i t hsh e t e r o a t o ma st h ec 3 - s u b s i t u e n t 1 2 1 5 2s y n t h e s i so f c e t e c h o lc e p h a l o s p o r i n s 1 2 1 5 3ak i n do fs y n t h e t i cr o u t ew i t h7 a c aa st h em a t e r i a l - - - - 1 3 1 6e s s e n t i a l i t yo f d e e l v o p i n gt h ec l a s so f c e f q u i n o m e - - - - - - - 1 4 1 6 1a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo fc e f q u i n o m e 。- 。+ 1 4 1 6 2p h a r m a c o d y n a m i c so fc e f q u i n o m e 1 5 1 6 3p h a r m a c o k e n e t i c so fc e f q u i n o m e - t - - ，1 5 1 7s t a t u so fs t u d yi nt h i ss u b j e c ta n dc o n t e n to f t h i sp a p e r 1 6 c h a p t e r 2 a n a l y s i s a n dd e s i g n a t i o no ft e c h i l i c a li o u t eo f c e p h a l o s p o r i n s 1 7 2 1 t e c h n o l o g i c a lr o u t ea n a l y s i so fm a i nm a t e r i a l sa n di n t e r m e d i a t e s - 1 7 2 1 1 5 , 6 ，7 ，8 一t e t r a h y ( 1 r o q u i n o i i r l e - - - 1 7 2 1 2c e f o t a x i m e 2 0 x l 2 1 3t r i m e t h y i o d o s i l a n e z u 2 2t e c h n i c a lr o u t ea n a l y s i so f c e p h a l o s p o r i n s z l 2 3d e s i g nt h et e c h n i c a lr o u t eo fc e p h a l o s p o r i n s 。- - - - 。z l 2 3 1i n t r o d u c et h em e t h o do f a c t i v ee s t e ri nt h e7 - p o i n t 。+ 。+ z 2 3 2t a k eo r g a n i cs i l i c o nc o m p o u n da sp r o t e c t i n gg r o u p 一z z 2 3 3i o d i ns u b s t i t u t e sa c e t o x y + 。， 2 3 4 j i o n i n gw i t h a l k a l i - 。i 。 2 3 5e q u a t i o no ft e c h n i c a lr o u t eo fc e p h a i o s p o r i n s 。z t j 2 4a n a l y t i cp r o c e d u r e - 。z 2 1 2 4 1t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y - 。2 l 2 4 2h i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y 。： 2 4 3a n a l y s i so fc o n s t r u c t u r e 。z ： 2 5c o n c i u s i o no ft h i sc h a p t e r ，- - t 。+ 。z b chapter3tethnica istudy andconclusion of c e l ) h a l o s p o r i n s - - - - 2 7 3 1s t u ( i y ( ) fe x p e r i m e n t a j p r ( ，c e s s - - ：；7 3 1 1p r e p a r e m e n to fr e a g e n t s - - 2 7 3 1 2 p r e p e r e m e n t 。fc e f o t a x i m e - - f 3 l 3 1 3 p r e p a r e m e n t 。fc e p h a l o s p o r i n s 3 1 3 2c o n c l u s i ( ) n - - - - r 。3 4 c h a p t e r4t h es t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o no f5 ，6 ，7 ，8 一 l e t r a h y d r o q u i n o i i i l e a n dt h el l ( ) ( 1 i i c t s - 。3 5 4 1t h es t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o n o f5 , 6 ，7 ，8 t e t r a h y d r o q u i n o l i n e 3 5 4 2l n f r a r e da b s o r p t i 。ns p e c t r u m 。fp r o d t i c t s 3 5 4 - 3p r o t 。nm a g n e t i cr e s o n a n c e 。fp r o d h c t s ( h n m r ) 3 6 4 4c a r b 。n 1 3m a g n e t i cr e s 。n a n c e m e t ho d ( 13 c n m r ) 3 7 4 5 i n t e r g r a t e ( 1p a r s e - - 3 8 c h a l p i t e i 5 c o n c l u s i o n - - - - - - - - 4 l r e f e r e n c e 4 3 x l l c o n t e n 丁 a p p e n d i x 4 7 t h a n k s 5 7 p u b l i s h e dp a p e r sa n dr e s e a r c hp e o d u c t i o n sd u r i n gp r o c e e d i n gt o a n m a 5 9 b r i e fi n t r o d u c t i o no fa u t h o ra n dm e n t o r 6 l x l i l 北京化上大学硕士学化论文 x i v 前之 l j - 月l j吾 硫酸头孢喹肟是一种全新的氨基嚷唑酮氧化亚胺头孢菌素，它c 3 位上的4 价氮一 5 , 6 ，7 ，8 四氧喹啉基团使其拥有两性离子特性，具有高度的水溶性，这种分子结构能使 久孢喹肟快速穿透、快速渗透革兰阴性菌外膜带负电的微孔通道，最大限度地与青霉 素结果蛋白( p b p s ) 结合，1 3 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制粘肽转肽酶， 使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，使茼体失去保护屏障，在低 渗透环境中大量水分渗入菌体内，使细胞肿胀、变形、破裂及溶解而死亡。同时抵御 多种质= i ：= ：；! 和染色体介质的p 一内酰胺酶的水解作用，表现为p 内酰胺酶的低亲合力和高 稳定性。 头孢喹肟能对抗多种革兰氏阳性菌和阴性菌，对多重耐药的革兰氏阴性菌有抗菌 活性，与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的活性更强。对许多严重感染，如尿 路、皮肤、软组织、下呼吸道等严重感染，均有良好效果，且给药方案更简便，是一 个很有前途的治疗动物严重感染的新药。 目前，我国生产头孢菌素的企业有几l 家，但因为我国头孢菌素类抗生素开发起 步较晚，目前生产品种少、产量小、不少品种还依赖进口米弥补国内市场的不足。近 年米由于多家引进技术，努力开发，所以生产技术已大大提高。但与跨围制药公司相 比，国台制药企业的市场占有率仍较低。在6 0 多家头孢菌素类抗生素的制药企业中， 国有企业占5 0 多家，占总数的8 5 以上，但其销售额的总和仅占全国销量的4 0 左右。 因此人力发展头孢品种是制药企业的一项雨要工作。 文献报道头孢喹肟的合成路线较少，目前还没有真币实现工业化的路线，因此研 究头孢喹肟合成工艺显得尤为重要。本文住阅读了大量的文献资料基础上，采用了“一 锅法”合成路线，采用了以二氯甲烷为溶剂，低温反应的条件，进行了头孢喹肟的合 成研究，使收率和纯度均比较理想。 论义巾还研究合成了重要试n 5 ，6 ，7 ，8 四氢喹啉。根据5 ，6 ，7 ，8 四氢喹啉的合成义 献，进行了一系列实验，实验结果1 i 理想，未能解决实验室随时用量。nj t - 匕本人通过 原料的改变，路线的合珲设计，通过两条路线合成了重要试n 5 ，6 ，7 ，8 四氢喹啉。由于 5 , 6 ，7 ，8 一四氢喹啉的物理化学性质不稳定性，然而它们却都能为实验室合成硫酸头孢喹 肟小试操作及时提供原料，所以5 ，6 ，7 ，8 四氢喹啉的合成t 艺也是非常有实际价值。 采用h m r 检测手段对5 ，6 ，7 ，8 p q 氢喹啉中f 日j 体进行了结构鉴定，i 百j n , - i 也采用了 h m r 、1 3 c n m r 、碳氢相关_ - - 维( h c c o s y ) 、i r 等检测于段对目标j _ 物硫酸头孢喹肟 进行了结果鉴定。 北京化上大学硕士学能论文 2 第章文献综述 第一章文献综述 1 1 头孢菌素类药物的历史 l9 4 8 年意人利人b r o y z n 发现头头孢菌素，19 5 6 年a b r a h a m 等人从顶头孢 ( c e p h a l o s p r o i u m a c r e m o n i u m ) 的培养液中分离出头头孢菌素c 和头孢菌素n l ，并于 1 9 6 1 年确定了头孢菌素c 的结构1 2 j ，特别是美国礼来公司的研究人员于1 9 6 2 年成功地 采用化学裂解头孢菌素c 制造头孢菌素母核7 一氨基头孢霉烷酸( 7 一a c a ) 后，人们对 半合成进行了广泛的研究p l 。由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其 发展相当迅速，到日前为f 卜己开发了近6 0 个品种( 4 i 包括酯衍生物及各种制剂) ，其品 种数量居各类抗生素的首位。式1 1 为头孢菌素c 的结构武。 性卜 头孢菌素c 根据其抗菌作用特点及临床应用的特点，头孢菌素一般可分为四代，其药理学性 质比较参见卜表1 1 。 表卜i 四代头孢菌素抗菌活。降比较 t a b l el 一1a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yc o m p a r i s o nw i t ht h ef o u r t h g e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s 第一代头孢菌素的品种主要有头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻吩( c e