（应用化学专业论文）2取代46二甲氧基嘧啶系化合物的合成新工艺研究.pdf

d i s s e r t a t i o ns u b m i t t e dt o i i l l ii ll llulli l l liil y 1810 9 0 3 z h e ji a n gu n i v e r s i t yo ft e c h n o l o g yf o rt h ed e g r e eo f m a s t e r s t u a y o nn o v e lp r o c e s s f o rs y n t h e s i so f 2 - - s u b s t i t u t e d - 4 , 6 - d i m e t h o x yp y r i m i d i n ec o m p o u n d s s u b m i t t e db y z h a n c h a n g c h a o s u p e r v i s e db y p r o f g a oj i a n r o n g c o l l e g eo fc h e m i c a le n g i n e e r i n ga n dm a t e r i a l ss c i e n c e z h e ji a n gu n i v e r s i t yo ft e c h n o l o g y h a n g z h o u ，p r c h i n a j u n e ，2 0 0 4 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行 研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙 江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明 的法律责任。 作者签名：占, - 7 翱日期：肿年易月塔日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密访，在5年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“ ) 作者签名： 导师签名： 、乡暑翱 离幽、 日期： 日期： 口中年 d 毕年 苦月 石月 2 莎日 歹日 浙江工业大学研究生学位论文 论文题目： 2 ：垦垡：垒，鱼：三里氢基堕噻墨 论文计： 2 墨 页； 图计： 箜 张； 表计： 至q张； 答辩委员会主任： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 论文评审： 2 0 0 4 年6 月 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 摘要 嘧啶系化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，在医药、农药、染料等 领域已经获得了广泛的应用，是当今精细有机合成开发与研究的热点之一。 本文重点研究了4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶与4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的 合成新工艺。 论文在检索、阅译国内外有关文献的基础上，对4 ，6 二甲氧基2 甲磺 酰基嘧啶与4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的合成路线作了综合评述。选择了硫脲 经环合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化等反应合成4 ，6 二甲氧基2 甲磺 酰基嘧啶的新工艺合成路线：选择了硝酸胍经环合、氯化、甲氧基化、重氮 化等反应合成4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的新工艺合成路线，分析了合成4 ，6 二甲氧基2 一甲磺酰基嘧啶与4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的主要反应的机理过程。 重点研究了4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶及其中间体4 ，6 一二羟基2 巯基嘧啶、4 ，6 二羟基2 甲巯基嘧啶、4 ，6 二氯- 2 甲巯基嘧啶、4 ，6 二甲 氧基2 甲巯基嘧啶等的合成新工艺。通过红外光谱、核磁共振、质谱、液相 色谱等有机光波谱分析、表征与鉴定了4 ，6 二甲氧基2 磺酰基嘧啶与4 ，6 二甲氧基。2 氯嘧啶及其合成中间体的结构。 实验研究评估并确定了4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的较佳合成工艺 参数组合：环合：反应温度6 5 、时间4 5 小时、硫脲：丙二酸- - l 酯：甲 醇钠的摩尔比为1 ：1 ：0 9 。甲基化反应：反应温度3 0 、时间3 5 小时、硫代 巴比妥酸：硫酸二甲酯的摩尔比为1 ：1 3 。氯化：反应温度9 5 、时间3 7 5 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 小时、4 , 6 二羟基2 甲巯基嘧啶：三氯氧磷的摩尔配比为l ：8 。甲氧基化反应： 反应温度3 5 c 、时间1 8 小时、4 , 6 二氯一2 一甲巯基嘧啶：甲醇：甲醇钠的摩尔 比为1 ：1 8 4 ：4 4 。氧化反应：反应温度5 5 。c 、时间3 5 h 、二甲氧基一2 一甲巯 基嘧啶：双氧水的摩尔比为l ：2 9 3 。以硫脲计总收率达7 0 2 。 实验研究评估并确定了4 ，6 - z i 甲氧基一2 氯嘧啶的较佳合成工艺参数组 合：环合反应：硝酸胍：丙二酸二乙酯：乙醇钠为1 ：1 ：1 0 8 ，反应温度为 4 0 , , 4 5 * c ，反应时间为4 小时。氯化反应：4 ，6 二羟基2 氨基嘧啶：p o c l 3 摩尔比为1 ：4 2 ，反应温度8 2 - - - 8 4 * c 。甲氧基化：2 一氨基4 ，6 - - 氯嘧啶( g ) ： 甲醇钠溶液( 2 0 ，m l ) 为1 ：6 7 ，反应回流温度7 9 。c ，反应时间4 小时。 重氮化反应：h c l ( 3 5 ) ：4 ，6 - 二甲氧基一2 一氨基嘧啶：n a n 0 2 ：h 2 0 为 7 6 ( m l ) ：1 ( g ) ：0 8 8 ( g ) ：1 5 ( m l ) ，反应温度为一1 5 一1 0 。c ，用新鲜的c u c i 溶 液作催化剂，用尿素除去n a n 0 2 ，滴加n a o h 在0 * c 以下。以硝酸胍计总收 率达3 5 1 。与传统工艺路线相比较，新合成工艺路线具有原料成本低、收 率高等特点。 根据小试实验研究结果，重点设计了4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶合成 中试工艺流程，确定了操作规程及合理工艺参数组合。中试试验验证了合成 新工艺的工业化可行性。为4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶合成新工艺的工 业化应用提供了可行的工艺参数组合。 关键词：4 ，6 二甲氧基2 磺酰基嘧啶，4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶， 优化工艺参数，环合反应，氯化反应， 甲氧基化反应，氧化反应 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 a b s t r a c t p y r i m i d i n ec o m p o u n da n dd e r i v a t i v e sh a v eg o o db i o a c t i v i t ya sa s o r to fe s s e n t i a l i m p o r t a n to r g a n i ci n t e r m e d i a t e s p y r i m i d i n e c o m p o u n d sh a v eb e e nw i d e l ya p p l i e do nt h ep r o c e s s e sf o rs y n t h e s i s o fp h a r m a c e u t i c a l ，p e s t i c i d e sa n dd y e s i ti st h eh o ts p o tt or e s e a r c h p y r i m i d i n ec o m p o u n d si n t h ef i e l do ff i n eo r g a n i cc h e m i c a l s t h e n o v e lp r o c e s s e sf o rs y n t h e s i so f4 , 6 - - d i m e t h o x y - 2 - - m e t h y l s u l f o n y l p y r i m i d i n e ( d m s p ) a n d4 , 6 一d i m e t h o x y - 2 - c h l o r op y r i m i d i n e ( d m c p ) w e r es t u d i e di nt h ed i s s e r t a t i o n b a s e do nt h er e t r i e v a la n dc o n s u l t a t i o no ft h el i t e r a t u r e ，t h e a p p l i c a t i o na n dt h ep r o c e s s e sf o rp r e p a r a t i o no fd m s p a n dd m c p w e r er e v i e w e d t h en o v e ls c h e m e sf o rp r e p a r a t i o no ft h et w o p y r i m i d i n ec o m p o u n d sh a v eb e e nd e s i g n e d d m s pw a ss y n t h e s i z e d b yc y c l i z a t i o n ，m e t h a n i z a t i o n ，c h o r i d i z a t i o n ，m e t h o x y l m i o n a n d o x i d a t i o n s t a r t i n gf r o m t h i o u r e aa n dd m c pw a ss y n t h e s i z e db y c y c l i z a t i o n ，c h o r i d i z a t i o n ，m e t h o x y l a t i o na n dd i a z o t a t i o n s t a r t i n g f r o m n i t r o g u a n i d i n e t h e m e c h a n i s mo ft h er e a c t i o n sw a s a n a l y z e d t h en o v e lp r o c e s sf o rs y n t h e s i so fd m s pa n di t si n t e r m e d i a t e s ， 4 , 6 一d i h y d r o x y 一2 一m e t h y l e m e r c a p t o p y r i m i d i n e ，4 , 6 一d i m e t h o x y 之一 m e t h y l m e r c a p t op y r i m i d i n ew e r em a i n l ys t u d i e da n dt h eo p t i m a l i i 【 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 p r o c e s sp a r a m e t e r sw e r ee v a l u a t e db ye x p e r i m e n t s t h es t r u c t u r eo f d m s p , d m c p a n dt h ei n t e r m e d i d a t e sw a si d e n t i f i e da n da n a l y z e db y i r ，1 h - n m p , m sa n d h p l c b a s e do nt h er e s u l t so fe x p e r i m e n t s ，t h eo p t i m a lp r o c e s s p a r a m e t e r s f o r s y n t h e s i s o f 4 , 6 - d i m e t h o x y 2 - m e t h y l s u l f o n y p y r i m i d i n ew e r es e l e c t e da sf o l l o w s ：c y c l i z a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 6 5 ，t h em o l a rr a t i oo ft h i o u r e at od i e t h y lm a l o n a t et o s o d i u m m e t h o x i d el ：l ：o 9 ，r e a c t i o nt i m e4 5h o u r s m e t h a n i z a t i o n ：r e a c t i o n t e m p e r a t u r e 30 ，t h em o l a rr a t i oo ft h i o b a r b i t u r i ca c i dt o m e m t h y l s u l f a t e1 ：1 3 ，r e a c t i o n t i m e3 5h o u r s c h l o r i d i z a t i o n ： r e a c t i o nt e m p e r a t u r e9 5 。c ，t h em o l a rr a t i oo f4 ，6 - d i h y d r o x y 一2 一m e t h y l m e r c a p t op y r i m i d i n et op h o s p h o r u so x y c h l o r i d e 1 ：8 ，r e a c t i o nt i m e 3 7 5h o u r s m e t h o x y l a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e35 。c ，t h em o l a r r a t i oo f4 , 6 d i c h l o r o - 2 一m e t h y l - m e r c a p t op y r i m i d i n et om e t h a n o lt o s o d i u mm e t h o x i d e l ：18 4 ：4 4 ，r e a c t i o nt i m e18h o u r s o x i d a t i o n ： r e a c t i o nt e m p e r a t u r e5 5 。c ，t h em o l a rr a t i oo f4 , 6 - d i m e t h o x y - 2 一 m e t h y l m e r c a p t op y r i m i d i n et oh y d r o g e np e r o x i d e 1 ：2 9 3 ，r e a c t i o n t i m e3 5h o u r s i t st o t a ly i e l dw a sa b o u t7 0 t h eo p t i m a lp r o c e s s p a r a m e t e r sf o rs y n t h e s i so f4 ，6 - d i m e t h o x y 一2 。c h l o r op y r i m i d i n e w e r e d e c i d e da sf o l l o w s ：c y c l i z a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e4 0 - - 4 5 。c ，t h e l a rr a t i oo fn i t r o l z u a n i d i n et od i e t h , , m a l o n a t et o ；o d i u methoxidemolarr a t n i t r oa n l d l n et oo l e t l a y lm a l o n a t et os o d i u me t l l o x l o e 1 ：1 ：1 0 8 ，r e a c t i o nt i m e4h o u r s c h l o r i d i z a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e i v 渐江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 8 2 8 4 。c ，t h em o l a rr a t i oo f4 , 6 一d i h y d r o x y l 一2 一a m i n op y r i m i d i n et o p h o s p h o r u so x y c h l o r i d e 1 ：4 2 ， r e a c t i o nt i m e4 5h o u r s m e t h o x y l a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e7 9 ，t h e r a t i oo f 4 , 6 一d i c h l o r o - 2 - a m i n op y r i m i d i n et os o d i u mm e t h o x i d e1 ( g ) ：6 7 ( m l ) ， r e a c t i o nt i m ew a s4 5h o u r s d i a z o t a t i o n ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 一15 - 10 。c ，t h er a t i oo fh y d r o c h l o r i ca c i dt o4 , 6 一d i m e t h o x y 2 一a m i n o p y r i m i d i n e t os o d i u mn i t r a t et ow a t e r7 6 ( m l ) ：1 ( g ) ：o 8 8 ( g ) ：1 5 ( m l ) t h et o t a ly i e l dw a sa b o u t35 t h et e c h n i c a lp r o c e s sf l o w so fd m s pw e r ed e s i g n e db a s e do n t h er e s u l t so fe x p e r i m e n t s t h eo p e r a t i n gm a n u a la n dt h eo p t i m a l p r o c e s sp a r a m e t e r sw e r ed e t e r m i n e d i tp r o v i d e dt h et h e o r e t i c a l b a s i sa n dt h ef e a s i b l ep r o c e s sp a r a m e t e r sf o r t h ei n d u s t r i a l i z a t i o no f d m s p , d m c p a n dp y r i m i d i n ed e r i v a t i v e s k e y w o r d s ：4 , 6 - d i m e t h o x y - 2 一m e t h y l s u l f o n yp y r i m i d i n e ， 4 , 6 一d i m e t h o x y - 2 - c h l o r op y r i m i d i n e ，s y n t h e s i s ， o p t i m a lp r o c e s sp a r a m e t e r , c y c l i z a t i o n ，c h l o r i d i z a t i o n ，m e t h o x y l a t i o n ，o x i d a t i o n v 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 皇曼皇! 曼| i ii i 一, 一 iii i i 一i ! 曼皇曼曼曼 目录 第一章 绪论1 1 1 弓i 言1 1 2 产品介绍。2 1 3 研究工作3 1 4 研究成果3 第二章文献综述5 2 1 弓l 言5 2 2 嘧啶类衍生物的合成5 2 2 1 4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的合成5 2 2 2 4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的合成8 2 3 嘧啶类化合物的应用1 l 2 3 i 嘧啶醚除草剂的合成1 1 2 3 2 环氧烷基类除草剂的合成1 2 2 3 3 吡咯类杀虫剂的合成1 2 2 3 4n 嘧啶苯并杂环化合物的合成1 2 2 3 5 磺酰脲类除草剂苄磺隆的合成】1 3 2 3 6 含嘧啶环偶氮化合物的合成1 3 2 4 论文选题及研究目标1 3 第三章4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰嘧啶合成研究1 5 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 皇曼曼曼曼鼍曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼鼍苎皇i i i u , , 皂曼曼曼曼曼 3 1 弓i 言1 5 3 2 合成原理与机理1 5 3 2 1 硫代巴比妥酸的合成1 5 3 2 2 4 , 6 二羟基2 甲巯基嘧啶的合成。1 6 3 2 3 4 , 6 二氯2 甲巯基嘧啶的合成。1 7 3 2 4 4 , 6 二甲氧基2 甲巯基嘧啶的合成1 8 3 2 5 4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的合成1 8 3 3 合成实验。1 9 3 3 1 产物的结构鉴定与含量分析1 9 3 3 2 硫代巴比妥酸的合成1 9 3 3 3 4 , 6 二羟基2 甲巯基嘧啶的合成2 1 3 3 4 4 , 6 二氯2 甲巯基嘧啶的合成2 2 3 3 5 4 , 6 - 二甲氧基- 2 甲巯基嘧啶的合成。2 3 3 3 6 4 , 6 - 二甲氧基- 2 - 甲磺酰基嘧啶的合成2 4 3 4 实验结果与讨论2 5 3 4 1 硫代巴比妥酸的合成2 5 3 4 2 4 , 6 二羟基2 甲巯基嘧啶的合成2 8 3 4 3 4 , 6 二氯2 甲巯基嘧啶的合成3 2 3 4 4 4 , 6 二甲氧基2 甲巯基嘧啶的合成3 5 3 4 5 4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的合成3 8 3 5 本章小结4 l 第四章4 ，6 二甲氧基一2 一氯嘧啶合成的研究4 2 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 4 1 弓l 言。4 2 4 2 合成原理与机理4 2 4 2 1 4 , 6 二羟基- 2 氨基嘧啶的合成。4 2 4 2 2 4 , 6 二氯2 氨基嘧啶的合成4 3 4 2 3 4 ，6 二甲氧基2 氨基嘧啶的合成。4 4 4 2 4 4 , 6 二甲氧基一2 一氯嘧啶的合成。4 4 4 3 合成实验。4 6 4 3 14 6 - - - 羟基2 氨基嘧啶的合成4 6 4 3 24 ，6 二氯- 2 - 氨基嘧啶的合成4 6 4 3 3 4 , 6 二甲氧基2 一氨基嘧啶的合成。4 7 4 3 44 。6 - - 甲氧基- 2 - 氯嘧啶的合成4 7 4 4 实验结果与讨论。4 7 4 4 1 4 , 6 二羟基2 氨基嘧啶的合成4 7 4 4 2 4 , 6 二氯2 一氨基嘧啶的合成5 0 4 4 34 , 6 二甲氧基2 氨基嘧啶的合成5 2 4 4 4 4 , 6 二甲氧基2 氯嘧啶的合成5 3 4 5 本章小结5 6 第五章4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰嘧啶的中试工艺研究5 8 5 1 引言5 8 5 2 合成工艺流程设计5 8 5 2 1 硫代巴比妥酸的制备5 8 5 2 2 4 , 6 二羟基2 一甲巯基嘧啶的制备5 9 一i i i 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 5 2 3 4 , 6 二氯一2 一甲巯基嘧啶的制备6 0 5 2 4 4 ，6 二甲氧基2 甲巯基嘧啶的制备6 l 5 2 5 4 , 6 二甲氧基2 。甲磺酰基嘧啶的制备6 3 5 3 中试结果讨论。6 4 5 3 1 硫代巴比妥酸的制备工序6 4 5 3 2 4 , 6 一二羟基一2 一甲巯基嘧啶的制备工序6 5 5 3 3 4 , 6 二氯2 甲巯基嘧啶的制备工序6 5 5 3 4 4 ，6 - 二甲氧基2 甲巯基嘧啶的制备工序6 6 5 3 5 4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的制备工序6 6 5 3 6 中试结果总结6 7 5 4 待解决问题7 0 5 5 本章小结7 0 第六章结论与展望7 2 参考文献。7 3 攻读硕士学位期间发表及待发表的论文7 7 致谢7 8 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 皇曼皇曼曼曼皇皇i i i i i ii| m e i i 曼皇曼曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼兽曼曼曼曼曼篡 i i 引言 第一章绪论 嘧啶系化合物是一类非常重要的化合物。嘧啶环结构简单，具有一定的芳 香性及许多优异性质，广泛地存在与自然界中。遗传物质核酸的组成成分尿 嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶就含有嘧啶环。存在于米糠、麦麸中的维生素b 1 中也含有嘧啶环。此外，由于含嘧啶系衍生物具有广泛的生物活性，在医药、 农药领域已经获得了广泛应用，是当今开发与研究的热点。 在医药领域，嘧啶类药物主要包括有磺胺类、非磺胺类、含其它杂环的 嘧啶类药物。磺胺类药物品种繁多，应用广泛，如磺胺氯甲嘧啶( s u l f a c l o m i d e ) 是一种广谱磺胺药，毒副作用小，而血药液浓度要比其它磺胺药甜。非磺胺 类药也有许多应用，如改良新药溴莫普林( b r o d i m o p r i m ) 除对革兰氏阳性菌 有广泛的抑制作用外，体外抗菌能力更比优硫胺强【2 】。含其它杂环的嘧啶类 药物通常具有特殊功效，乌拉地尔是1 9 8 4 年b y k g u l d e n 公司在德国首先上 市的降压药【3 】；盐酸特拉唑嗪( t e r a z o s i nh y d r o c h l o r i d ed i h ) r d r a t e ) 是美国 a b b o r 公司上市的选择性a 1 1 肾上腺素能受体阻滞剂用于治疗高血压和前 列腺增生 4 1 ；1 9 9 8 年由美国p f i z e r 公司研究开发的西非地那( v i a g r a ) 是磷 酸二酯酶v 型抑制剂，用于治疗阳萎症【5 】，现已在几十个国家和地区销售。 在农药领域，自瑞士汽巴一嘉基公司1 9 5 2 年首先开发了含嘧啶的有机磷 杀虫剂二嗪磷( d i a z i n o n ) 之后，开始了嘧啶环化合物在农药领域的广泛应 用，a n g e r s t e i n 于19 6 1 年报道了嘧啶胺类化合物的合成1 6 1 ，1 9 6 8 年s h e p h a r d 报道了此类化合物具有杀菌活性【7 j 。特别是近年来，又不断开发出了嘧啶磺 酰脲类，嘧啶醚类，嘧啶胺类，嘧啶酯类杀虫剂，除草剂，和植物生长调节 剂等具有高效性含嘧啶环的新型农药。这类农药往往都具有如下特点：( 1 ) 选 择性好，针对特定的农业有害物，对非靶标生物基本无害。( 2 ) 生物活性高， 单位用量减少，用量一般在1 0 - - 一1 0 0 m g h m 2 ，远远低于传统农药的用型。7 8 | 。 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 曼舅曼鼍曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼! 曼! 曼皇曼曼! 曼皇曼曼! 皇! 曼曼i i i ；i 皇曼曼曼曼曼苎曼曼曼曼曼曼蔓曼曼曼曼曼曼曼曼曼量曼曼皇曼皇曼! 蔓曼鼍 进入八十年代以后，含嘧啶环系水杨酸衍生物开始受到人们重视。目前 已经实现商品化的含嘧啶环的衍生物有三种，即k i h 2 0 3 1 ，k i h 6 1 2 7 ，和 k i h 2 0 2 3 ，日本组合化学公司于1 9 8 7 年最先申请了专利。三者均把作为支链 氨基酸合成中的第一个酶乙酰乳酸合成酶( a l s ) 作为靶标【9 1 0 】，是稻田稗 草的特效除草剂，其可以由水杨酸衍生物与中间体4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰 嘧啶或4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶【1 1 】经缩合、还原、取代等反应制备得到一系 列含嘧啶环的活性组分 1 2 - 2 3 。 本论文重点分别对中间体4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶，4 ，6 二甲氧 基2 氯嘧啶进行了合成探索研究。 1 2 产品介绍 ( 1 ) 4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的简介 化学名：4 , 6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶f 2 4 】 英文名：4 , 6 - d i m e t h o x y - 2 一( m e t h y i s u l f o n y l ) p y r i m i d i n e 化学结构式： h 3 c o c h 3 o c a 主题索引名及c a s 登记号：p y r i m i d i n e ，2 一( m e t h y l s u l f o n y l ) 一4 , 6 一d i m e t h o x y 113 5 8 3 3 5 0 】 理化性质：白色固体，分子量2 1 8 0 ，熔点1 2 6 - - 一1 2 7 5 c 。 ( 2 ) 4 , 6 二甲氧基2 氯基嘧啶的简介 化学名：4 , 6 二甲氧基2 氯基嘧啶【2 6 ，2 5 】 英文名：4 , 6 一d i m e t h o x y - 2 一( c h l o r o ) p y r i m i d i n e 化学结构式： 一2 一 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 h 3 c oc i c a 主题索引名及c a s 登记号：p y r i m i d i n e ，2 - c h l o r o 一4 ，6 一d i m e t h o x y 13 2 2 3 2 5 1 理化性质：淡黄色固体，熔点1 0 0 - - 一1 0 2 。c 。 1 3 研究工作 本论文整体思路为：分别对4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶进行了合成 条件与参数优化；对4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶合成工艺进行了探索研究，确 定了较佳的工艺参数，研究出一条相对合理、收率较高的合成工艺新路线。 本论文主要研究了以下几方面的工作： 1 ，以丙二酸二乙酯、硫脲为起始原料，分别经环合、甲基化、氯化、甲 氧基化、氧化合成了d m s p ，考察了环合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化 的作用机理，确定了较佳的工艺参数，讨论了反应条件对d m s p 收率的影响。 2 ，以硝酸胍为起始原料，分别经环合、氯化、甲氧基化、重氮化、氯化 合成了d m c p ，考察了环合、氯化、甲氧基化、重氮化、氯化的作用机理， 对4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶合成工艺进行了探索研究，确定了较佳的工艺参 数，讨论了反应条件对d m c p 收率的影响。 3 ，以丙二酸二乙酯、硫脲为起始原料，生成硫代巴比妥酸后，经甲基化、 氯化、甲氧基化、氧化合成4 ，6 二甲氧基版2 甲磺酰基嘧啶的中试，设计 了中试工艺流程，制定了中试的工艺规程，解决了中试过程中出现的问题， 为4 ，6 二甲氧基。2 甲磺酰基嘧啶的工业化提供了较为扎实的基础。 1 4 研究成果 通过分别对4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶进行合成条件与参数优 化：对4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶合成工艺进行探索研究，确定了较佳的工 艺参数，研究出了一条相对合理、收率较高的合成工艺新路线。 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 a 、确立4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰嘧啶合成较佳的反应条件分别是： 、环合：反应温度6 5 c 、时间4 5 h 、硫脲：丙二酸二乙酯：甲醇钠的摩 尔比为l ：1 ：o 9 。、甲基化：反应温度3 0 c 、时间3 5 h 、硫代巴比妥酸： 硫酸二甲酯的摩尔比为1 ：1 3 。、氯化：反应温度9 5 c 、时间3 7 5 h 、4 , 6 二羟基2 甲巯基嘧啶：三氯氧磷的配比为l ：8 。、甲氧基化：反应温度 3 5 c 、时间1 8 h 、4 ，6 二氯2 甲巯基嘧啶：甲醇：甲醇钠的摩尔比为1 ：1 8 4 ：4 4 。 、氧化：反应温度5 5 c 、时间3 5 h 、二甲氧基2 甲巯基嘧啶：双氧水 的摩尔比为1 ：2 9 3 。 b 、确立了4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶合成较佳的反应条件分别是：、 环合：硝酸胍：丙二酸二乙酯：乙醇钠= 1 ：l ：1 0 8 ，反应温度为4 0 - 4 5 ， 反应时间为4 h 。、氯化：4 ，6 二羟基一2 氨基嘧啶：p o c l 3 = 1 ：4 2 ，反应 温度8 2 , 、- 8 4 c 。、甲氧基化：2 氨基4 ，6 二氯嘧啶( g ) ：甲醇钠溶液 ( 2 0 ，m 1 ) = 1 ：6 7 ，反应回流温度7 9 c ，反应时间4 小时。、重氮化： h c l ( 3 5 ) ：4 ，6 二甲氧基一2 - 氨基嘧啶： n a n 0 2：h 2 0 = 7 6 ( m 1 ) ：1 ( g ) ：0 8 8 ( g ) ：1 5 ( m 1 ) ，投料时间为6 0 m i n ， 反应温度为一1 5 一 1 0 * c ，用新鲜的c u c l 溶液作催化剂，用尿素除去n a n 0 2 ，滴加n a o h 在 o 以下。 c 、制定了中试的工艺规程，解决了中试过程中出现的问题，为4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的工业化提供了较为扎实的基础。 一4 一 浙江工业大学20 0 4 硕士学位论文 曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼舅! ! 曼曼曼曼曼曼蔓曼曼! 曼皇! 曼! 曼! 曼! 曼曼曼曼曼曼! 曼! 曼曼! ! 曼曼曼曼曼曼曼曼鼍曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼曼璺蔓i i ii 量 2 1 引言 第二章文献综述 嘧啶类化合物的合成方法很多，最新有报道【2 7 】称发明了一种既简单又有 效的合成三取代与四取代嘧啶的方法，它是由酮、三氟乙酸酐、和腈反应制 备。另有报道【2 8 】称通过1 ，3 羰基化合物或等当体与甲酰胺缩合反应，来制 各2 位无取代的嘧啶类化合物。但最为广泛的通常都是先利用c c c 单元结 构试剂与n c - n 骨架通过缩合反应构成嘧啶环，再进一步深入进行反应。 c c c 单元结构试剂通常是1 ，3 二酮、p 酮酸酯、p 酮氰、丙二酸酯、丙二 腈等，n c - n 骨架试剂通常是尿素、硫脲、胍、脒等。 4 ，6 二甲氧基2 一甲磺酰嘧啶与4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶的合成，目前 国内尚处在实验室研究阶段，没有完整的合成路线报道。进入九十年代以来， 随着我国人们绿色环保意识的不断增强，追求超高效无毒无污染新型杀菌剂、 除草剂的开发与应用必将增加，寻找具有较好可行性、经济性的合成新工艺 显得更为迫切。 2 2 嘧啶类衍生物的合成 2 2 i 4 ，6 二甲氧基2 甲磺酰基嘧啶的合成 2 2 i 1 丙二酸二乙酯为起始原料五步合成法【2 9 3 4 】 以丙二酸二乙酯为起始原料与尿素在乙醇钠的作用下缩合生成硫代巴 比妥酸，再经甲基化、氯化、甲氧基化、氧化得到目标产物。其合成路线为： 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 h s c 2 0 h s c 2 0 + n a o h - ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 c h 3 0 n a - - 畸童- h 3 c o h o s 8 0 _ i 卜 n h 2 h o o h 2 p o c l 3 - - c h 3 c h 2 0 2 - - - - - - - - 卜 n a o h 争 s h h o s c h 3 h 3 c o 2 2 1 2丙二酸二乙酯为起始原料三步合成法 3 2 , 3 3 s c h 3 s n a s 0 2 c h 3 以丙二酸二乙酯为起始原料与硫脲在甲醇钠的作用下缩合生成硫代巴比 妥酸，再经甲氧基化、氧化得到目标产物。其合成路线为： n a 2 c 0 3 - - - - ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 h 3 c o + 叫旦n _ h 2 0 2 - - - 争 c h 3 c o o h h o s c h 3 h 3 c o 2 2 1 3 丙二酸- - 7 , 酯为起始原料四步合成法1 3 4 】 h o s h s 0 2 c h 3 以丙二酸- - 7 , 酯为起始原料与硫脲在甲醇钠的作用下缩合生成硫代巴比 妥酸，再经甲基化、甲氧基化、氧化得到4 ，6 二甲氧基甲磺酰基嘧啶。其 合成路线为： 一6 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 n a o h 争 ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 h o + 叫| ! _ h 。 h o h 2 0 2 - - - - - - - 卜 c h 3 c o o h h 3 c o s 0 2 c h 3 2 2 1 4 4 ，6 二甲氧基2 氯嘧啶合成法 s c h 3 s h 以l ，3