（应用化学专业论文）4氯3羟基丁酸乙酯的不对称合成.pdf

硕上学位论文 摘要 光学活性4 一氯一3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) 是一种重要的手性合成中间体，在 合成具有光学活性的医药方面应用广泛，其中( r ) 一c h b e 是合成l 一肉碱、( 一) 一 大内酰亚胺a 、( r ) 一y 一氨基一b 一羟基丁酸的关键手性中间体，并能转化为( + ) 一 负霉素，而s - c h b e 是合成s l a g e n i n sb 和c 以及h m g c o a 还原酶抑制剂的关键 手性中间体，还可以还原为1 ，4 一二氢吡啶型b 阻断剂，这使得它的不对称合成 具有重要应用价值。其中4 一氯乙酰乙酸乙酯是合成它的原料，而研究4 一氯一3 一羟 基丁酸乙酯的不对称合成方法是获得高光学纯度的关键。本文在综合比较大量文 献资料的基础上，主要筛选并改进了三种4 一氯一3 一羟基丁酸乙酯的不对称合成方 法。 以l 一酒石酸修饰硼氢化钠为氢化试剂和以l 一酒石酸修饰钯炭为催化剂，分 别不对称合成了( s ) 一4 一氯一3 一羟基丁酸乙酯和( r ) - 4 一氯3 一羟基丁酸乙酯，其比旋 光度分别为 d 哿一8 8 。和 o 智= + 1 7 。两种方法合成的4 - 氯一3 一羟基丁酸 乙酯分别经i r 和旋光度测定，证明与预期结果相符，但是对映体选择性较差。 以4 一氯乙酰乙酸乙酯为原料，以面包酵母为手性生物催化剂，选择性合成 4 一氯一( r ) 一3 - 羟基丁酸乙酯，经i r 、g c m s 、l h n m r 和旋光度测定表明所得产品 的结构与预期的结构一致。分别考察了压榨酵母用量、葡萄糖浓度、底物量、p h 值、反应时间以及反应温度等因素对产品对映体过量值的影响。结果表明，随着 温度的升高，产物的比旋光度也变高。葡萄糖浓度过低，产物比旋光度小，浓度 过大，也会导致产物比旋光度降低。随着底物投入量的增加，产物比旋光度先升 高，后下降，在底物投加量为1 6 m l 时，产物比旋光度最高。酵母浓度越大，产 物比旋光度越高，在面包酵母为3 0 0 - 4 0 0g l 的范围内有一个突越，在酵母浓度 为4 0 0 5 0 0 叽时，产物比旋光度变化不大。反应体系以p h 5 时最为适合，p h 值过高或过低都会影响产物的比旋光度。当反应时间超过2 4 h 后，所得产物的比 旋光度基本相同，反应时间的长短对产物的比旋光度影响较小。4 - 氯乙酰乙酸乙 酯不对称生物还原反应的适宜条件为：高活性干酵母6 0 0 9 l 、葡萄糖2 0 9 l 、反 应温度3 4 。c 、底物加量1 6 m l l 、反应时间4 8 h 、p h 为5 ，产品的比旋光度为 n _ ；j 摘要 = h 3 9 。对4 氯一( s ) 一3 一羟基丁酸乙酯的面包酵母催化不对称合成过程也作了 一定程度的探讨。经研究发现，反应体系中的能源供体是反应产物获得不同构型 的关键因素。以葡萄糖为能源供体，得到了4 一氯一( r ) 一3 一羟基丁酸乙酯，而以蔗糖 为能源供体，则获得了4 一氯一( s ) 一3 一羟基丁酸7 , n 。面包酵母是合成光学活性的 4 一氯一3 一羟基丁酸乙酯的有效生物催化剂，本文对光学活性4 一氯一( r ) 一3 一羟基丁酸 乙酯的面包酵母催化不对称合成过程进行了重点研究，具有一定的理论意义和实 用价值。 关键词：面包酵母；生物催化：不对称还原；4 一氯乙酰乙酸乙酯；4 - 氯一( r ) 一3 一羟基丁酸乙 酯 a b s t r a c t o p t i c a l l ya c t i v ee t h y l - 4 一c h l o r o 一3 一h y d r o x y b u t a n o a t ew h i c hw i d e l yu s e di nal a r g e r a n g eo fm e d i c i n ei sa ni m p o r t a n ts y n t h e t i c a li n t e r m e d i a t e ( r ) - ( + ) - e t h y l 一4 - c h l o r o 3 - h y d r o x y b u t a n o a t ei sas y n t h e t i c a li n t e r m e d i a t eo fl c a r n i t i n e ，( 一) - m a c r o l a c t i o na a n d ( r ) 吖一a m i d o p - o x y b u t a n o a t e ，a n di tc a nb et r a n s f o r m e di n t o ( + ) 一n e g a m y c i n w h i l e ( s ) 一( - ) 一e t h y l 4 一c h l o r o 一3 h y d r o x y b u t a n o a t ei sap i v o t a lm a t e r i a lo fs l a g e n i n sb a n dca n dt h ei n h i b i t o ro ft h eh m g c o ar e d u c t a s e ，a n di tc a nb er e d u c e di n t o 1 ，4 一d i h y d r p y r i d o n e - p - i n t e r d i c t i o n i ts u g g e s t e dt h a tt h ec h b ei sv e r yi m p o r t a n ti n a s y m m e t r ys y n t h e s i s c h b ec a r ib es y n t h e s i z e df r o m4 - c h l o r o - 3 一o x o b u t y r i ca c i d e t h y le s t e r , a n dt h ec h i r a lp u r i t yo ft h ec h b eh a sr e l a t i o nt ot h em e t h o do ft h e a s y m m e t r ys y n t h e s i s i nt h i sa r t i c l e ，t h r e em e t h o d so fa s y m m e t r ys y n t h e s i so fc h b e h a v eb e e nc o m p a r e da n dm o d i f i e d u s i n gs o d i u mb o r o h y d r i d em o d i f i e db yl - t a r t a r i ca c i da n dp d cm o d i f i e db y l t a r t a r i ca c i d ，w ea s y m m e t r ys y n t h e s i z e ds - c h b ea n dr c h b er e s p e c t i v e l y t h e s p e c i f i c r o t a t i o no fs - c h b ei s 哿一8 8 。，a n dt h e s p e c i f i c r o t a t i o no f r - c h b eis q2 1 ) 0 = + 1 7 。t h e i rs t m c t u r e sw e r ee l u c i d a t e db yi re t c t op r o d u c e t h eo p t i c a la c t i v ec h b e ，t h ep r o c e s so ft h es y n t h e s i sw a sc a r r i e do u ta sf o l l o w s i n t h ef i r s tp l a c e ，t h el - t a r t a r i ca c i dt h e r e o fa n dt h em e t a lb o r o h y d r i d e ，a r ed i s p e r s e di n a l la c t i v em e d i u m - - t e t r a h y d r o f u r a na n dh e a t e dt h e r e i n ( f i r s tr e a c t i o n ) t h e r e a f t e r , t h e t e m p e r a t u r eo f t h em e d i u mi sl o w e r e d ，a n dt h ec a r b o n y lc o m p o u n dw a sa d d e dt h e r e t o s oa st oe f f e c tt h er e d u c t i o nf s e c o n dr e a c t i o n ) t h ef i r s tr e a c t i o ni sa l l o w e dt op r o c e e d a tat e m p e r a t u r ew h i c hi sp r e f e r a b l yi nt h er a n g eo ff r o mr o o mt e m p e r a t u r et ot h e r e f l u xt e m p e r a t u r e l h es e c o n dr e a c t i o ni sa l l o w e dt op r o c e e da tat e m p e r a t u r ew h i c h i sp r e f e r a b l yi nt h em a g eo f f r o m - 2 0t o0 。c o p t i c a la c t i v ee t h y l4 - c l o r o - ( r ) 一3 - h y d r o x y b u t y r a t ew a sp r e p a r e db y s t e r e o s e l e c t i v eb i o r e d u c t i o no fe t h y l4 - e h l o r o a c e t o a c e t a t ew i t hb a k e r sy e a s t i t ss t r u c t u r e w a se l u c i d a t e db yi r ，g c m s ，1 h n m ra n ds p e c i f i cr o t a t i o n t h ef a c t o r si n f l u e n c i n g t h es y n t h e s i sw e r ei n v e s t i g a t e ds u c ha sd o s a g eo fb a k e r sy e a s t ，c o n s i s t e n c yo f g l u c o s e ，c o n c e n t r a t i o no fs u b s t r a t e ，p h ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，a n d s oo n - t h eo d t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ea sb e l l o w s ：b a k e r sy e a s t6 0 0 9 l ， c o n c e n t r a t i o no fg l u c o s e2 0 9 l ，c o n c e n t r a t i o no fs u b s t r a t e 16 m l l ，p h5 ，r e a c t i o n t i m e4 8h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e3 4 。c ，a n dt h es p e c i f i cr o t a t i o no ft h ep r o d u c ti s n 哿= + 1 3 9 。i na d d i t i o n ，w ed os o m e t h i n gt op r o c e s so f t h er e d u c i n go f p r e c h i r a l 4 - c h l o r o 3 o x o b u t y r i c a c i d e t h y l e s t e rt o t h e c o r r e s p o n d i n g ( s ) 一( + ) 4 c h l o r o 3 h y d r o x y - b u t y r i ca c i de t h y le s t e rb yb a k e r sy e a s t w ef o u n dt h a t t h ec o - s u b s t r a t ei nt h er e d u c t i o ns y s t e mw a sap i v o t a lf a c t o r w eg a i n e dr - c h b e u s i n gg l u c o s ea sc o s u b s t r a t e a n dw e o b t a i n e ds - c h b eu s i n gs u c r o s ea sc o s “b s t r a t 。- w e d a y m o r ea t t e n t i o n t ot h er e s e a r c ht h a t r e d u c i n g o fp r e c h i r a l 4 - c h l o r o 3 o x o b u t y r i ca c i de t h y le s t e rb yb a k e r sy e a s t ，a n di t sc a t a l y s i sp r o c e s sa n d r e s u l th a v ec e r t a i nt h e o r ya n da p p l i c a t i o nv a l u e k e y w o r d s ：b a k e r sy e a s t ：b i o c a t a l y s t s ；a s y m m e t r i c r e d u c t i o n ；e t h y l 4 - c l o r o a c e t o a c e t a t e ；e t h y l4 - c l o r o 一( r ) 一3 - h y d r o x y b u t y r a t e 硕士学位论文 第一章文献综述 引言 随着自然的演变、生命的进化，手性现象成为生物体内的明显特征，而不同 对映异构体的药物具有不同的生物活性。r o b e r t l l l 仔细地分析了化合物的药物作 用机理及构型与药理的关系，认为有较强生理活性的化合物通常是外消旋化合物 中的一个异构体。绝大多数的高效天然有机药物均为单一对映体的手性药物，而 人工合成的药物中，手性药物绝大多数是外消旋体形式。然而，手性药物对映体 的错误应用会导致严重的医疗后果，其毒副作用可能比具有医药活性的对映异构 体的疗效要大得多。因此，手性合成也日催化益重要起来。 理论上，光学活性的化合物可以通过外消旋体拆分、化学计量不对称合成和 不对称催化反应等化学手段获得。其中，外消旋体拆分法劳动强度很高，且必然 产生5 0 的构型相反的异构体，造成原料的浪费，而且必须用分离步骤来除去， 其缺点不言自明。化学计量不对称合成在不对称合成的初期研究中报道较多，它 需要使用大量的手性试剂，在生成一种新的手性物质时，也相应地消耗了一部分 手物质，并不是一个经济的方法。 不对称催化却能使手性物质的手征特性增殖，通过使用催化剂量级的手性原 始物质来立体选择性地生产大量手性特性的产物。它不需要像化学计量不对称合 成那样使用大量的手性试剂，也不需要象手性拆分法那样浪费物料。不对称催化 反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛，廉价易得，反应条件温和，立体选择性 好，r 异构体和s 异构体同样易于生成，可适用于生产不同需要的目的产物。 生物催化反应属不对称催化反应的范畴，具有高度的化学、区域和对映体选 择性，特别适用于医药、食品和农业等化工产品的合成制备。这些领域对单一对 映体功能化台物的需求量很大。生物催化法在手性化合物合成过程中，发挥着重 要的作用，并将会得到广泛的应用。生物催化过程是种环境有好的合成方法， 一般无毒，无污染，能耗低。随着社会和经济的发展，人们对环境问题越来越关 注，生物催化合成方法将为绿色化学工业作出贡献。 b 羟基酯是很多重要手性有机合成的中间体，所以研究潜手性b 羰基酯的 不对称催化还原有着重要的应用前景。在b 羰基酯不对称还原产生手性s - 羟基 第一章文献综述 酯过程中，由于潜手性b 羰基酯分子内酮羰基与羧羰基的化学选择性以及酮羰 基本身的立体选择性等性质，使得研究潜手性1 3 羰基酯的不对称催化还原有着 重要的理论意义。潜手性b 羰基酯的不对称催化还原，主要取决于合适的手性 催化剂的选择。 寻找具有优良的不对称催化效应的手性催化试剂，一直是众多有机合成化学 家研究的重点。在过去的几十年罩，立体选择性还原反应研究已获得重大的进展 2 1 ，无数的还原方法和试剂被用于羰基的还原。手性配体修饰的氢化铝锂 3 j 、硼 氢化钠 4 1 、硅烷【5 1 、硼烷6 1 以及手性过渡金属络合物催化羰基的氢化还原 7 1 以及 m e e r w e i n p o m d o r l v e r l e y 还原【8 】等已被广泛地研究。但它们或是化学计量的还 原，需要大量的不对称还原试剂，或是只能获得低e e 值的反应，更有一些还原 反应，不仅需要大量的不对称还原试剂，而且获得的e e 值也很低。 然而，无论从理论上还是实际应用上来看，只有那些不对称还原试剂或催化 剂用量少，而且产物能获得较大的e , e 值的方法才是人们所期望和追求的。另外， 在不对称还原反应中，由于苛刻的反应条件往往会导致还原产物的消旋，而且在 实验与生产中不易控制，因此温和反应条件是我们所期望和首选的。 本论文针对4 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 不对称催化合成进行研究。 光 学活性的4 一氯一3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) ，其结构如下： o ho c t 、天儿。八 ( r ) - ( + ) - e t h y l - 4 c h l o r o3 - h y d r o x y b u t a n o a t e o ho c l 、叉儿。 ( s ) - ( - ) - e t h y l - 4 - c h l o r o3 - h y d r o x y b u t a n o a t e 下面将本论文所涉及到的文献做一综述，主要包括以下几部分：一、4 - 氯一3 - 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的应用；二、光学活性4 - 氯- 3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的合成进展。 1 14 - 氯- 3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的应用 与乙酰乙酸乙酯比较，4 - 氯一3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) 分子中引入了一个氯 原子，增加了其在合成上的难度一1 。但也正因为光学活性4 - 氯- 3 一羟基丁酸乙酯 ( c h b e ) 中引入性质活泼的氯原子，使之在一些不对称合成中得到广泛应用， 成为许多手性药物的重要手性中问体。r - c h b e 可以作为合成l - 肉碱”、( ) 一 硕士学位论文 大内酰亚胺a 【1 1 】、r v 一氨基一p 羟基丁酸【1 2 1 的关键手性中间体，并能转化为( + ) ， 负霉素”1 ，而s - c h b e 是合成s l a g e n i n s b 和c 【1 4 】以及h m g c o a 还原酶抑制剂 的关键手性中间体，还可以还原为1 ，4 - 二氢吡啶型1 3 阻断剂。 1 1 1 ( ) 大内酰亚胺a ( ( ) m a c r o l a c t i o n a ) 的合成 大内酰亚胺是一类从深海细菌中分离出来的结构不同的二级代谢产物。大 内酰亚胺a ( 分子结构见图1 1 ) 是此类物质中具有代表性的物质。 uu h o h o 1 ，( - ) m a c r o l a c t i na 图i 1 大内酰亚胺a 的化学结构式 f i g1 1t h es t r u c t u r eo dt h e ( 一) 一m a c r o l a c t i o na 大内酰亚胺a 在抗癌和抗病原体方面的活性具有广谱性，它也被用来控制 人类艾滋病毒的复制，而且是单一疱疹i 、i i 的有效抑制剂。由于大内酰亚胺的 独特结构和广泛的应用，大内酰亚胺a 已经成为个在合成上具有吸引力的目 标分子。f e n i c a l 和他的同事发现了大内酰亚胺，并最先报道了大内酰亚胺 a f 的一般结构。大内酰亚胺a 的立体结构通过多种光谱数据得到确定。此后， s m i t h 和o t t 初次通过全合成 1 7 - 18 1 ，对它等进行了证明。后来，c a r r e i r a 和他的 同事9 j 也通过合成证明了它的结构。 大内酰亚胺的合成在药理学与分子的作用模式的研究方面是很有必要的。 ( ) 大内酰亚胺a 的合成基于以下四种主要物质2 5 ( 见图1 2 ) 。 第一章文献综述 0 h i 大内酰亚胺a 2 0 o t b s + 眦。2 + 3 + m ，s n b u 3 4 5 图1 2 ( ) 大内酰亚胺a 的逆合成路线图 f i g1 2t h er e t r o s y n t h e s i so f ( 一) 一m a c r o l a c t i o na 其中原料2 包括一个1 ，3 二醇的特点，这对大内酰亚胺类物质的合成是共 同的特点。在此设计一个不同的1 ，3 二醇( 见图1 3 ) 是必要的。 队人o h ，o 鼓洲一+ 人o h 人o h + 图1 3 1 ，3 - 二醇合成子 f i g1 3t h es y n t h o no f1 ，3 - d i o l 因为这一特点在多羟基化合物和多宫能团的自然产物中普遍存在， 其合 成可以应用一般方法合成的自然产品。当通过应用p u m m e r e r - t y p e 条件【2 l l ，在a c 上进行作用时，环氧亲核环以氧原子为终点打开，以使反应向一个方向延伸。 合成大内酰亚胺a 所必需的非对映异构体可以根据图1 4 所示反应路线来制 各。 硕士学位论文 t b s 0 t b s c 1 ； i 而茄c i 儿c 0 2 e t z n c l 2 ，d i b a l t b 8 呈o ho m o ho c l 、人人a 删 熹一t u , , 天足i i 删c l 、人s 、p t 。i 亍i +l 入八s 、。- t o i 9 8 4 1 0 , 8 6 图i 4 合成大内酰亚胺a 所需的非对映异构体制备反应路线 f i g1 4t h es y n t h e s i so f t h e10f o rs y n t h e s i z i n gt h ep r o d u c t 4 一氯乙酰乙酸乙酯( c o b e ) 的不对称加氢还原提供了b 羟基酯6 ，随后将 它转变为其相应的叔丁基二甲基硅烷( t b s ) 醚而把羟基保护起来。经过一系列反 应得到1 0 。物质1 0 经过反应后获得了物质2 ( 见图15 ) 。 m 8 号掣 1 l 1 ) t f a a ，7 3 2 ) p h 3 p c h c h o ，7 4 1 1i b u c u ( c n ) ( 2 一t h ) l i 2 r 。八。懈竺 t e b u 2 ) ( c h 3 ) 2 c ( o c h 3 ) 2 1 2 ，9 2 p p t s 旨 s 、d - t 。l 1 5 x = o 7 3 2 ，x = c h c h o ，7 4 图1 5 原料2 的合成路线 f i g1 5t h es y n t h e s i so f t h em a t e r i a l2 o t b s 胃 s 、t 。j 1 3 x = 1 - 2 ，8 4 1 4 x = c ( c h 3 ) 2 ，8 8 然后，物质2 再与其他几种物质经过一系列反应得到目标产物。在( ) 一大内 酰亚胺a 的合成中，光学活性4 - 氯。3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 是在1 ，3 - 二醇的 新方法合成中的关键中间体。 1 1 2 l 肉碱的合成【2 2 _ 2 4 】 肉碱是一种手性化合物，临床证明只有l - 肉碱( 维生素b t ) 具有生理活性， 掣 裟。芷帆 啡 掣。 第一章文献综述 其结构式如下 9 h ( h 3 c ) 3 n 、入 一c 0 0 1 6l - c a r n i t i n e 它在动物体内作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外运送到线粒体膜内进行 脂肪酸的b 氧化以产生能量，同时它又可以将短链酰基运送到线粒体膜外为脂肪 酸的合成提供原料。可见l 一肉碱在动物体内的脂肪酸的代谢中起着重要的作用。 而d - 肉碱非但没有生理活性，而且还是l 肉碱的抗拮剂。因此l 一肉碱的非对称 合成就显得尤为重要。 以光学活性4 - 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 为原料合成l 一肉碱是一种有效地 方法。应用已知的过程( 见图1 6 ) 2 5 1 ，( r ) 一4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 可 以很容易地转变成l 肉碱。 q h9 h c l 、天，c o o e t 卜( h 3 c ) 3 n 人c o o 一 1 6l c a r n i t i n e 图1 64 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 合成l - 肉碱反应 f i g1 , 6t h es y n t h e s i so fl c a m i t i n ef r o mc h b e 在l 肉碱的合成中，手性原料( r ) 一4 氯3 羟基丁酸乙酯( r c h b e ) 的合成 是关键，其光学收率的高低直接影响到产物l - 肉碱质量。所以研究( r ) 一4 一氯3 羟基丁酸乙酯( r c h b e ) 的高光学纯度的合成，成为l 一肉碱合成的关键环节r 这也正是本文研究的重点。 1 1 3s l a g e n i n s a c 的合成 s l a g e n i n sa c ( a - c ) 是溴代吡咯生腺物碱，它们的结构式如下： 硕士学位论文 o h n a r = hs l a g e n i na b ，r = m es l a g e n i nb o o h n c ，s l a g e n i nc o 在药理学上，s l a g e n i n s a c 表现出有用的生物活性，是某些激酶的抑制剂， 同时也是o 肾上受体阻断剂，血清受体对抗剂，抗组胺剂，肌动球蛋白a t p 酶 活化剂等。 鉴于其有用的生理特性，这类物质的合成吸引了很多的人注意。应用光学活 性4 一氯一3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 合成s l a g e n i n sa - c 就是典型的合成方法。其 逆合成路线如图1 7 。 应用光学活性4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 合成手性物质1 7 ( s l a g e n i n s ) ， 其间经历了如图1 8 所示的反应过程后，达到了合成手性物质1 8 的等价物1 9 。 然后经过其它一系列反应得到了目标产物。 o 1 7 o 图1 7 s l a g e n i n sa c 的逆合成路线 f i g1 7 t h es y n t h e s i so fs l a g e n i n sa - c 1 8 c ，儿o h ：e 。一琶又嘞。一t n b 。d 人m s o 嘞h t b d m s o i o n 。j 以洲：一 图1 84 - 氯一3 一羟基丁酸乙酯的手性转化 f i g1 8t h ec h i r a lt r a n s f o r mo fc h b e o h 第一章文献综述 同样地，由反应方程式可以看出，具有光学活性的4 氯3 羟基丁酸乙酯 ( c h b e ) 是其关键手性中间体。 1 1 4 k u r z i 内酯的合成f 2 6 2 8 j k u r z i 内1 1 2 0 是一种从生长在马来群岛的植物c r y p t o c a r y a k u r z i i 的叶子中提 取出来的物质，在药理学上具有重要意义拉9 1 。因此，其合成就具有现实性意义。 k u r z i 内酯的逆合成路线如图1 9 所示。通过酰基阴离子2 2 与适当的手性环 氧醛合成子2 1 接合，乙酰乙酸二价阴离子2 3 与手性合成子2 1 进行的醛官能团 的缩合形成c ( 5 ) 立体中心而台成k u r z i 内酯。 2 0 k u r z i l a c t o n e oo h0 h0o 今p ：j j ：j u 图1 9k u r z i 内酯的逆反合成路线 f i g 】9t h er e t r o s y n t h e s i so f k u r z i l a c t o n e o 手性中间体环氧醛合成子2 1 的等价物2 4 通过手性物质4 一氯( s ) - 3 一羟基丁酸 乙酯经一系列反应制备( 见图1 1 0 ) 。 o h o t b d m s c i t c 0 2 e l 一c i i c 0 2 e t o t b d m s c i i c 0 2 e t 。一 c i 严翟。卅r 8 0 c h ( o e t ) ：( ) c h ( o e t ) 2c i l c h 。c i i 2 ? 2 4 图1 1 04 - 氯一( s ) - 3 一羟基丁酸乙酯合成k u r z i 内酯手性中间体 f i g1 10t h es y n t h e s i so ft h ei n t e r m e d i a t eo f k u r z i l a c t o n ef r o ms - c h b e ? h 岫。 一 硕士学位论文 然后手性物质2 4 再与合成子2 2 、2 3 的等价物经一系列反应，得到k u r z i 内 酯。这一过程中，4 氯一( s ) 一3 羟基丁酸乙酯是关键的手性中间体，它的旋光度的 高低直接影响到产物的质量。 1 1 5 ( + ) 一负霉素的合成 ( + ) 一负霉素2 5 的结构式如下： 0 h n h 2o o h ，n 一 7 n _ _ no h h 2 5 ( + ) 一n e g a m y c i n 它是一种不同寻常的类缩氨酸类抗生素，对革兰阴性细菌具有强烈地抑制作 用，且仅有极低的过敏性。自1 9 7 0 年由u m e z a w a 3 0 1 发现以来，其合成就成为了 人们研究的热点。 应用4 - 氯- ( r ) 3 羟基丁酸乙酯为手性中间体合成该物质经由如图1 1 l 所示 的步骤后获得其中间产物2 6 ，再经由一系列步骤即可获得产物。 从反应方程式可以看出，光学活性4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 在该物质合 成中的重要性，它的光学纯度直接影响目标产物的药理性能。 上述是光学活性4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的一些具体应用，除此以外， 手性4 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 还可用于r y 氨基b 一羟基丁酸【3 1 】， h m g c o a 还原酶抑制剂1 5 1 的合成。另外，还可以转化为l ，4 二氢毗啶型1 3 阻断剂 32 1 ，而且也是合成抗高血压和抗心绞痛药物氨氯地平( a m l o d i p i n e ) 的关键 手性中间体。因此，可以说光学活性4 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 是一种有用 的手性药物中间体，在某些手性合成中起着不可或缺的作用。 o hoo no o ho ho h o 。l o i io e i 一刈3 o e l b o o n o e 【 oo 、o o e t b o c n o o o n 眦 一 h o 【 第一幸文献综述 图1 1 14 氯( r ) 3 一羟基丁酸乙酯合成( + ) 一负霉素的过程 f i g1 1 1t h es y n t h e s i so f t h e ( + ) - n e g a m y c i nf r o mr c h b e 1 24 - 氯o - 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的不对称合成进展 1 2 1 概述 一般来说，光学活性化合物大体上可分为从天然产物中提取，但4 - 氯- 3 一羟 基丁酸乙酯( c h b e ) 是非天然产物，所以无法从从天然产物中获得。理论上， 光学活性的4 - 氯3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) ( c h b e ) 可以通过外消旋体拆分、化 学计量不对称合成和不对称催化反应等化学手段获得。由于外消旋体拆分法本身 固有的缺点，所以4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的手性拆分意义不大。 不对称合成无论机理还是操作方法与前者相比都不相同，它是以前( 潜) 手 性底物为原料，在手性条件下生成某一对映体过量的产物的立体选择性反应过 程。提取、拆分和不对称合成三种方法相比，不对称合成法是最为经济有效的合 成方法。化学计量不对称合成需要使用大量的前手性试剂，在生成一种新的手性 物质时，也相应地消耗了一部分手性物质，并不是一个经济的方法。 但是，不对称催化合成是在手性物质的影响下以潜手性化合物为原料，建立 一个或几个手性中心的化学反应过程。通过对不对称催化合成反应立体选择性机 理的研究发现，手性目标分子的构型主要取决于合成反应中手性试剂的诱导( 催 化) 作用，因此，合成光学活性目标分子时，手性催化剂的选择显得十分重要。 4 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的不对称合成的本质就是在手性催化剂作用 下，氢原子对4 一氯乙酰乙酸乙酯( c o b e ) 分子中 c = o 双键进行不对称加成反 应。 1 , 2 2 非生物不对称合成法 凡是应用于不对称合成反应中用以形成手性条件的物质是以化学的而非生 物的方法获得的不对称合成，均为非生物合成法。其手性条件是由其它手性物质， 如手性助剂、试剂或催化剂的参与下形成的。 关于光学活性4 一氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的不对称合成，前人进行了大 量的研究工作。 1 9 8 9 年，y a t a g a i 报道了一种用手性试剂不对称合成4 氯- 3 一羟基丁酸乙酯 硕士学位论文 ( c h b e ) 的方法，首先在将硼氢化钠和酒石酸溶于四氢呋喃中常压回流，以使 酒石酸修饰硼氢化钠，以此为手性催化剂来催化还原4 氯乙酰乙酸乙酯( c o b e ) ， 得到的( r ) 4 氯3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的光学纯度可以达到6 5 。这种方法 是应用手性试剂与前手性底物作用生成光学活性产物，属于非均相催化合成反 应。 这类由手性物质修饰的非均相催化体系，虽然由于该体系催化环境的非均匀 性，立体选择性一直难以有较大的突破，但由于催化体系的易处理，催化反应条 件较为温和，所以人们一直没有放弃该方法的进一步的研究改进。 均相催化剂不仅能很好地溶解于大部分常用的有机溶剂，而且与非均相催化 剂相比有更高的催化活性。 自1 9 8 5 年，i k o r i y a 和s a b u r i 等【3 4 】将钌催化剂 ( b i n a p ) r u c l 2 ( n e t b 这一新的均相催化剂用于脱氢氨基酸的氢化，获得了9 2 e e 值的对映选择性后，经过n o y o r i 和t a k a y a 等 3 5 - 3 8 j 的不懈努力，1 9 8 6 年他们 合成了新型的手性钌催化齐j r u ( b i n a p ) ( o c o r ) 2 】，这一催化剂成功地用于包括 脱氢氨基酸在内的多种潜手性 c = c ， c = o ， c = n 双键的不对称氢化。其极 其优异的对映选择性使钌络合物成为合成光学活性产物或生物活性产物的有效 催化剂【圳。 新型的r u b i n a p 催化剂体系的开发应用是2 0 世纪8 0 年代以来不对称催 化氢化领域最富有成果的突破。这种催化剂体系对底物的适应性宽，极大地吸引 了广大有机合成化学家的兴趣，从而推动了不对称催化氢化研究的发展。自此以 后，r u b i n a p 系列催化剂在4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的不对称还原中也 得到了深入的研究。 2 0 0 0 年，c h e n g c h a op a l 等人研究了以r u ( s p p h o s ) c 1 2 ( d m f ) 。 ( 其中 s - p p h o s 的结构式如图1 1 2 a ) 为催化剂进行0 羰基酯的不对称还原反应。其中， f 鼬4 氯3 羟基丁酸乙酯( c h b e ) 光学收率高达9 8 t 4 0 l 。 2 0 0 2 年l i q i nq i u 等f 4 1 也用此类催化剂完成了对4 一氯3 羟基丁酸乙酯 ( c h b e ) 合成，其中( r ) 4 一氯3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) 的光学纯度为9 5 1 ， f s l 型产物的光学收率为9 6 7 。它所用的催化剂是r u l c l 2 ( d m f ) n ，其中l 的结 构式见图1 1 2 c 。 堑二主查竺堡墨 o m e as - p p h o s b ( s ) m e o b i n f l e p 如j 、 、。! j 吼 一一o ，m ： i 。( ct h es t r u c t u r e o f l i nr u l c l 2 ( d m f ) n 图1 1 2r u ，b i n a p 催化剂配体结构式 f i 9 1 1 2t h es t r u c t u r eo f t h er u - b i n a p 2 0 0 1 年， j m a d e c 等人1 4 2 】将无水r u c l 3 + ( s ) m e o b i p h e p 配体( 其中 ( s ) 一m e o b i p h e p 的结构如图1 1 2 b ) 应用到 c = o 双键与 c = c 双键的不对称还原 中，取得了较高的光学收率。而在对4 氯乙酰乙酸乙酯( c o b e ) 的还原中，在 不同的条件下取得了不同的光学纯度，所得产物的构型均为r 型( 见表1 i ) 。 表1 1r u c l 3 + ( s ) - m e o b i p h e p 催化还原4 一氯乙酰乙酸乙酯( c o b e ) 的结果 t a b l e1 1t h er e s u l t so ft h er e d u c t i o no fc o b e c a t a l y z i n gb yr u c l 3 + ( s ) - m e o b i p h e p 2 0 0 2 年，y o n g g u iz h o u 等人报道【4 3 1 了以o b i n a p o r u ( p c y m e n e ) c 1 2 2 为 催化剂，对0 芳取代0 酰氨基丙烯酸酯和p 羰基酯进行了一系列催化还原反 即即 0 0 呼p 卧 卧 c 9 一， 一，一 硕士学位论文 应，并得到了光学纯度为9 8 的( r ) 4 一氯一3 一羟基丁酸乙酯( r c h b e ) 。 r u b i n a p 这一新的不对称台成方法具有传统方法无法比拟的化学催化活性 和立体选择性。这使得人们对它进行了大量的研究，并取得了很大的进展。然而， 虽然它在催化不对称氢化反应中的有上述优点，但此类催化剂制备繁琐，在进行 不对称催化反应时的反应条件非常苛刻，这就使它的实际应用受到了限制。 综上所述，使用化学手性试剂的非均相不对称合成光学活性4 氯3 羟基丁 酸乙酯( c h b e ) 反应的光学收率相对较低；使用化学手性催化剂均相不对称催 化合成手性4 - 氧一3 一羟基丁酸乙酯( c h b e ) 反应中的催化剂制备繁琐，催化反应 条件苛刻。因此，非生物合成法在不对称还原反应中的这些缺陷限制了它的工业 化。而生物催化的手性合成因其反应条件温和，环境友好，高效率和高选择性而 具有非生物不对称合成法所不可比拟的优势。 1 2 3 生物催化不对称合成法 在诸多的不对称氢化反应催化方法中，生物催化反应因其反应效率高，立体 选择性好，反应产物的对映体过量值高等优点而异军突起，成为实现手性催化还 原的有效途径之一。 生物催化手性合成是指利用酶或有机体( 细胞或细胞器等) 作为催化剂实现 不对称化学转化的过程 4 4 1 。生物催化4 氯乙酰乙酸乙酯( c o b e