（化学工程专业论文）生育酚的固定床转型研究.pdf

摘要 y5 0 8 3 5 1 本文研究了在固定床反应器中采用羟甲基还原法将非f 1 生育酚转型为a 一生 育酚的工艺过程。 采用强酸性阳离子交换树脂作为羟甲基反应催化剂、钯碳作为加氢反应催化 剂在固定床中进行转型反应，将混合生育酚原料中的非a 生育酚通过反应转化 为a 生育酚。实验在初步研究了停留时间、压力、温度、反应物中甲醛水溶液与 生育酚含量的配比等因素对转型反应的影响后，根据最初的实验结果对实验装置 ， 进行了改进，然后得出装置优化后的实验结果。f 实验结果表明，在实验温度范围 t 内( 1 4 0 。c 1 9 0 。c ) ，反应的转化率随着温度的升高先变大后变小，最优反应温度 是1 8 3 左右；在实验范围内，停留时问越长，非q 生育酚的转化率越高；转化 率起先随压力的升高而升高，当压力上升到一定值后( 5 m p a 以上) ，压力的变 化对转化率影响不大：在实验范围内反应物中甲醛水溶液与生育酚的质量比在2 ： 1 时为最佳反应比例：固定床中分段填充强酸性阳离子交换树脂与钯碳催化剂的 比例为5 ：l ( 州m ) 时反应效果比较好。r j 还考察了所选用强酸性阳离子交换树脂催化剂的稳定性，发现该树脂催化剂 在反复使用三次后催化效能降低，在反复使用5 次后催化性能大大降低，说明该 催化剂稳定性不好。 为了比较各种羟甲基催化剂的催化性能，还分别进行了采用对甲苯磺酸和 n a i l o n 树脂作为羟甲基反应摧化剂的实验。培果表明使用对甲苯磺酸为羟甲基反 一 应催化剂时，产物中a 一生育酚的含量为6 5 8 ；而采用n a t i o n 树脂作为催化剂 时，产物中旺- 生育酚的含量达到7 24 ，均高于强酸性树脂的6 4 2 。其中n a t i o n 树脂的稳定性也好于国产树脂，但其价格昂贵。上 ， 关键词：天然维生素e 、生育酚、转型反应，固定床 x 生童墼塑塑室盎堡垒! ! 壅l 塑坚盔堂婴兰兰垒兰苎2 一一 a b s t r a c t s i n c e i x - t o c o p h e r o l h a s s p e c i a lb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ，i t i s i m p o r t a n t t oc o n v e r t n o n - n t o c o p h e r o l st o 一t o c o p h e r 0 1 e x p e r i m e n t sw e r e d i v i d e di n t ot w o p a r t s ，o n ew a s p r i m a r yr e s e a r c ho n t h ef i x e db e da n dt h eo t h e rw a su l t e r i o r l yr e s e a r c ho nt h ef i x e d b e dr e c o n s t r u c t e d d u r i n gt h ep r i m a r yr e s e a r c h ，f o u ri n f l u e n c i n gf a c t o r sw e r ec o n s i d e r e d ：t h er e s i d e n c e t i m e ，p r e s s u r e ，t e m p e r a t u r ea n dw e i g h tr a t i o o ff o r m a l d e h y d et o t o c o p h e r o l s t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h e p u r i t y o fi x - t o c o p h e r o li nt h e p r o d u c tw a s5l a n dt h e c o n v e r s i o no fn o n c 【- t o c o p h e r o lw a sh i g h e rt h a n8 0 w h e nw es e l e c t e da c i d i ci o n e x c h a n g er e s i na sm e t h y l a t i n gr e a c t i o nc a t a l y s t ，p d ca sh y d r o g e n a t i o nc a t a l y s t ，a n d r e m a i n i n gt h et e m p e r a t u r e ( a s18 0 。c ) ，t h ep r e s s u r ea s ( 5 m p a ) a n dt h ew e i g h tr a t i oo f f o r m a l d e h y d e t o t o c o p h e r o l s a s 2 ：1 ( w t w t ) b u t t h e s e l e c t i v i t y a n dt h e y i e l d o f a t o c o p h e r o lw e r e n o th i g he n o u g h t h es e c o n dp a r to ft h i sw o r kw a sc a r r i e do u ti nt h er e c o n s t r u c t e df i x e db e dr e a c t o r t h ei n c r e a s eo ft h er e s i d e n c et i m ew a si nf a v o ro ft h er e a c t i o n h i g hp r e s s u r e ( 5 m p a a n da b o v e ) w a sg o o dt ot h er e a c t i o n t h e o p t i m a lt e m p e r a t u r e w a s18 3 a p r e f e r a b l ew e i g h tr a t i o o ff o r m a l d e h y d et o t o c o p h e r o l sw a s2 ：1 ( w t w t ) a n dt h e p r e f e r a b l ef i l l e dw e i g h tr a t i oo f t h ea c i d i ci o ne x c h a n g er e s i nt op d cw a s5 ：l ( w t w t ) t h e s t a b i l i t yo f t h ei o n - e x c h a n g er e s i nw a sa l s oi n v e s t i g a t d t h er e s u l t ss h o w e dt h a t t h er e s i nc o u l dn o t k e e ph i g ha c t i v i t y a f t e rr u n n i n gr e p e a t l yt h r e et i m e s t h ei o n e x c h a n g ec a p a b i l i t yw a sr a p i d l yd e c r e a s e dw h e nt h er e s i nw a sh e a t e di n1 9 0 ca n d a b o v e a n dw ea l s ou s e dt o l u e n e s u l f o n i ca c i da n dn a t i o nr e s i ni n s t e a do f t h ea c i d i c i o ne x c h a n g er e s i nt o c a t a l y s et h em e t h y l a t i n gr e a c t i o n t h ec a t a l y s i se f f e c t sw e r e b e t t e rt h a nt h ei o n e x c h a n g er e s i n k e y w o r d s ：n a t u r a lv i t a m i ne ，t o c o p h e r o l s ，c o n v e r s i o nr e a c t i o n ，f i x e db e d n 日u吾 维生素e ( v i t a m i ne ) ，是生育酚( t o c o p h e r o l s ) 及其一系列同族物质的统 称，是人体所必需的维生素之一。最初在1 9 2 2 年由美国加利福尼亚大学的e v a n s 、 b u r r 及e m e r s o n 和美国依阿华大学的m a t t i 和o l c o t t 从小麦胚芽中分离得到。天 然维生素e 是一种具有右旋光学活性的混合物，a 生育酚是其中生理活性最高的 组分。 a 一生育酚以其强抗氧化性、活泼的生理性和抗不育性等药理作用在制药、保 健品、食品、化妆品等行业得到了广泛地应用，是一种重要的天然产品。 混合生育酚中含有四种生育酚同族体，而在天然生育酚混合物中c 【生育酚含 量极少( 一生蠢醚 s 。生霄酪 火盛浊 8 2 01 5 2 04 5 s o2 5 3 0 鬃豁渡 ? 一i 83 8 端搴予淌 辑一1 54 8 5 05 0 s 2 蠢辍滋 奎一s旌3 7 辕桶滟 稃，3 0 。52 l 2 s 红蕊帮溃了s 41 4 ，51 5 葵菝姆波 7 一 s4 双撩罄演袋囊繁蠢蘩孛鬟瑕天然浚会缝奎豢嚣嚣磷蠢芏孬，髑霉我耪骞专翻 公蠢，釉年伐以来，出予夫稍受嬲美注爨鸯靛臻，哭然缝生豢e 豹帮蕊不戮扩 夫，瞧啜萼 了燮爹熬专窳擎誊鼹攀这方露靛互 蕈，嚣时娆寄大爨糖关文献发袭。 遐些方法太蔼弼豫绫受t 溶裁蓁取法o ”、毪攀处理法“”、爨壤法潮3 、啜辩篱 藏子交撩法”。”、罄析浚。8 、越濑器攀取法及趱憾莽魏潜法渊。 爨主搀到翁天然缨釜黉塞稳彀工霞审辑霜憝蔷释零元攥佟，蒸霹浚褥瑟瓣瓷 缝度辩混合缭生綮e 产赫，也可以保诞一宠熟牧攀，毽都嗣孵舆谢优囊嬲缺点勰哪。 麴下黉焱1 2 。 鬻忿，零毅叛耪方法势誉熊够安魏王鼗热辍产，瓣委将邈拨方法练念秘麓、 囊馥黎裔。嚣翁撬誊黪王艺舔裁潞是戳主攀元潆爨赘缀螽，魏溪1 3 。 5 生蔓竺竺旦塞盎茎型竺塑i 塑兰_ 大兰堡圭兰垡兰苎2 表1 2 混合天然维生索e 制备方法的比较 预化酯化法一般以脱臭馏出物、油渣为原料，采用低级醇进行酯化， 处学该法操作简单，工艺成熟，v e 损失小，易于工艺生产。 理方 酶化法一般以脱臭馏出物、油渣为原料，加入酯化酶使其催化酯 过法化，该法操作简单，条件易于控制，v e 基本无损失，但 程 需要人量专一性很强的酯化酶比较困难。 皂化法股以油脂、油渣为原料，加入氢氧化钠进行皂化酯化， 该法操作容易、1 ：艺简单，但v e 损失严重。 物溶剂蒂取一般以汕脂、脱臭馏山物、油渣为原料，采用低级醇或低 理法级酮为苇取剂，该法操作简单，设备投资少，v e 损失小， 方但幕取效率低。 法 超临界萃一般以油脂、脱臭馏出物、油渣为原料，采用超临界二氧 取法化碳为萃取荆，该法操作简单，v e 损失小，萃取效率效 果好，但设备投资人，较适合火规模生产。 分物蒸馏法 对经酯化、溶剂萃取法处理过的原料进行分离，分离效率 离理 高1 ：艺成熟易于j 业化。 浓 方超临界苇 对v e 浓缩液的粗品进行进一步浓缩，采用超i 临界二氧化 缩法墩法 碳为葶取荆该法操作简单，v e 损火小萃取效率效果 过 蚶，但设备投资人，较适合人规模生产。 程 硅胶吸附 对v e 浓缩液的粗品进行进步浓缩，分离效率高，但操 法作繁琐，难川丁：i ：业化。 凝胶过滤 法 溶剂萃取 对v e 浓缩液的粗品进行进一步浓缩，以正己烷作为萃取 法 剂，该法操作简单，v e 损火小，设备投资小但分离效 率低。 6 幽1 3 天然混合维生素e 的制备流群 ( 2 ) 天然维生素e 的脱色与精制 天然维生素e 是从植物体中提取得到的，伴生有大量的有色和无色杂质，同 时在转型过程中也会产生新的杂质，所以混合维生素e 经转型反应得到的q 一生 育酚粗品无论颜色还是纯度都不足以实现商品化，必须丌发新的工艺解决这两个 问题。 层析精制“。浙江大学1 9 9 8 级硕士周丛在硕士论文中介绍了以硅胶为吸附 剂，正己烷作为流动相，5 9 5 的乙酸乙酯正己烷混合溶剂作为洗脱剂的a 生育 酚层析精制方法。例：使用江苏泰兴原料，p h a r m a c i a 公司的x k l 6 1 0 0 柱，内 径巾1 6 - 1 - 0 0 2 m m ，总长1m ，有效装填高度0 8 1 0 9 7 m 。柱温为3 0 ，空塔流 速为1 2 6 8 c m m i n ，原料含q 生育酚7 5 9 ，d 旺一生育酚纯度9 0 的定义为合 格产品。进样量为1 0 6 ，合格产品回收率为8 0 5 ：进样量为1 4 8 ，合格产 品回收率为8 4 3 ；进样量为2 0 2 ，合格产品回收率为6 0 3 ；进样量为2 5 1 ， 合格产品回收率为6 0 3 。这种方法存在两个问题：一是需要组分的切割，工艺 复杂；二是再生不彻底，操作重复性差。 天然维生素e 脱色。f | 本学者石井喜悦等人以非极性聚苯乙烯二乙烯苯树 脂为吸附荆对天然维生素e 脱色，效果良好。例：将5 0 9 原料( 混合生育酚含量 ， 生曼堂箜塑塞塞茎型! 韭塑l 塑坚盔兰堡主兰堡堕塞l 一 6 2 ，颜色为加得纳色标1 4 4 ) 溶解在2 0 0 m l 乙醇中，i o o m i s - 6 8 1 树脂装填在 2 5 x 5 0 c m 的柱中，原料液以5 m | m i n 的流速上柱，而后用5 0 0 m l 乙醇冲洗，得 到4 1 8 9 产品( 混合生育酚含量7 7 6 ，颜色为加得纳色标1 1 4 ) ，生育酚回收率 为9 8 ，被吸附在树脂上的色素用1 5 0 m l 正己烷洗脱，最后用l o o m l 乙醇置换 正己烷实现循环。这篇文献极具启发性，以非极性树脂通过吸附分离操作脱除色 素得到很高的回收率，实际上是利用了生育酚羟基的微弱极性使之与非极性的色 素分离。 2 1 天然维生素e 市场现状。“。 近年来，天然维生素e 产品越来越受到人们的青睐，需求不断增大，生产厂 家纷纷扩产。但由于受产品原料来源的制约，产量提高不快。全世界每年v e 的 用量约2 5 0 0 0 吨，天然维生素e 占2 0 的市场份额，合成维生素e 占8 0 。合 成维生素e 在发达国家主要用作饲料添加剂，发展中国家限于天然维生素e 的 生产水平和产量，把合成维生素e 也用于人用药品中。天然维生素e 在西方国 家中主要是作为药品，营养保健品，美容护肤品等。 目前国际上天然v e 的主要生产厂家美国a d m 公司年生产能力1 8 0 0 吨， h e n k e l 公司年生产能力1 8 0 0 吨，同本e i s a i 公司年生产能力1 2 0 0 吨，同时还有 一些国际知名大公司办准备投入天然维生素e 行业。这样势必造成国际市场的竞 争加剧，我国加入w t o 以后，国内生产厂家因生产技术与生产规模上的差距将 面临更大的压力与挑战。 我国天然维生素e 的生产不但要面对国际大公司的压力，各企业间的互相竞 争也因巨大的市场吸引力而加剧，不断有新的厂家投入到维生素e 生产行列中。 现有国内厂家概况如表1 3 ： 表i 3 国内维生素e 生产厂家概况 生产厂家没计生产能力( i a )主要产品 北京天维康有限责任公司 2 0 0天然v e 浓缩液，保健品 河北华泰堂有限责任公司2 0 0天然v e 浓缩液 陕西天维生物制品有限公齐】 1 5 0天然v e 浓缩液 安徽科苑应用技术开发公司 1 0 0天然v e 浓缩液 8 生蔓墅箜塑塞嶷楚型翌娶逝坚盔堂蟹生鲎堡蕊苎! 寿寨天努生耪z 程公翅1 0 0天然v 浓绩渡 武汉凯迪精细化工工程公司1 0 0天然v e 浓缩液 由系广通r l - 绿素公霹1 0 0天然v e 浓臻滚 江苏黎兴新光生物制品公司j o o 天然v e 浓缩液 西南台戒制药厂1 0 0 天然v e 浓缩液，药物制剂 浙江新昌制药股份有限公司2 0 0 天然v e 浓缩液，药物割剂 宁波化： 控股集团公闭1 0 0 天然v e 浓缩液 蓊汪海正鹭选黢转蠢袋公逮1 0 0 天然v e 派缀渡，药魏制裁 我霞每年实酝生产精炼檀物灌5 0 0 万辫茬。一觳说寒，脱奚镶分终菇精滚漓熬 0 , 3 - 0 6 ，按0 5 来计算脱臭馏分总供应量约为2 5 万吨年：脱臭馏分中天然 维生素e 可提取含量按5 计算，总资源量为1 2 5 0h 屯年。同时，一些编远恐区 的油脂厂豹脱臭馏分难以回收，还有一部分出口，则实际可供利用的脱奥馏分天 然v e 资源不足1 0 0 0 吨年，而实际已建成的生产规模为1 5 0 0 吨年。 舞决土述润题妁关键：一是建炼演过理中掇割袈 孛，提寒维生素e 豹牧率： 二是在天然维生索e 的生产过穰中，保证维生索e 的收率；三熄提升产晶品味， 提离萃袋产磊酶黠撩篷，增强竞势力。 2 。转型反应 2 1 卤甲基化( 氯甲基化) 法m ，3 2 1 此种方法通常是将非n 一生育酚和甲醇溶于一种非活性有机溶剂中，程卤化氢 存在的条件下爱应，使嚣c c 一生裔粉中苯环耱5 、7 位黉被癌泽基敬代。然后逶遂 还原反威，将岗甲基还原为甲基。其中以氯甲基的反应效果最好，所以又称氯甲 蓥法。以丫- 生育酚为例，基本反遴式如下： e 。b 卡一 - t - 黻 。h 3 卉h 2 0 9 。1 中崛1 美国专利2 4 8 6 5 3 9 将该过程设计为一个两步反应，首先用4 0 的福尔马林 ( 藏多聚泽醛) ，h c l ，程浓慧酸( 对蠹翠基纯怒鹱纯 睾粥) 存农熬条髂下与混 合生育酚原料反臌。反应是在醚中进行的。第二阶段反应采用克柴门森还原法， 还原裁采蠲铎狯和蘸酸：催往翁逸鬻镣或铯，在中等氢气疆力下镶亿鸯蟊氢。瑟方 法所要求的反应濑度、愿力不高，反应时间也比较短，但收率低。 而美国专利2 4 8 6 5 4 2 报道将该实验过程设计为一个一步反应。还原过程采用 氯化亚锡 乍为还躁裁。出于这转化合物可以有选搀牲地只还原卤熄基，薅对反应 物如甲醛无影响，所以氯化亚锡可以在反应初始加入。方法的优点在于简化了操 乍条终，但浚率墩不理想。 在氯甲基一还原反应中溶剂一般选择乙醚或异丙醚。甲基化试剂通常选用甲 熬，氇霹爝福尔撼拣或多浆串醛代登。当溺福尔马林傲擎鏊试裁辩，必须不断毽 向反应体系中通入氯化氢气体，以保证有机相中赫酸的浓度。将氯甲基还原为甲 蒸的其体方法有：( 1 ) c l e m e n s e n 还原法，采用镩汞齐和浓盐酸将氯甲綦还原为 l 手i 基；( 2 ) 在镍秘钯等加氯催化剂存在下，利用离压氢气将氯甲基还原为甲基： ( 3 ) 采用锌粉和浓盐酸将氯甲基还原为甲基：( 4 ) 用二氯化锡和浓盐酸将氯甲 綦还原为警基。 2 2 甲酰化还原法m 1 j a m e s g b a x t e r 首先采取甲酰化还原法进行非就- 生育酚的甲蕊化研究。先将 j 程- 皇鸯黔与岛洛托品奁酸穗缀合谴纯翔作爱下，在反应溶翔静酾濂温度下迸行 缩合反应。然后将缩合产物水解，得到甲酰化的非* 生育酚。最聪利用锌与浓盐 酸( c l e m e n s e n 法) 蒋甲融基还原为甲基。这种方法对于羟基邻使只有一个氢的 非* 生育酚甲基化效果比较好，尤其是生育酚。这是黻为甲酰基是第= 类定 位基，使芳环钝化后，再士第二个基团时相x , l l ：k 较困难。对混合嫩育酚原料，尤 l e 皇蔓墼整堕塞窭整至至塞i 誊兰盔耋震主墼鎏兰l 。 英是当其中鑫生肖黪含爨较囊辩，爱瘦缝渠( 舡生育酪鲍产搴) 劳不理想。 2 3 胺甲基化法( 曼腿希反应) 口“辅一6 1 此类方法通常是混台生育酚原料，脓类试剂和甲醛在哌啶的盐酸盐存在下， 凌蔽铯魏醇港滚串避孬黢译萋爱座( 戮& 黼i c 挺反疯) 。熬蜃将皇蔑匏袋学蒸纯纂秘 生育酚( 中间体) 催化加氢，使股甲基转化为甲撼。以y 。生育酚为例，基本反应 式菇下黼耩示： t t 3 * 十”十辩；竺一 。；十z ：。 瑟究人受报翠裁尝试过薅黢簪鏊还藤法蘑予器程生育羚争基他，整出予没喜 选择出合适的胺类试剂，实验结聚令人很不满意。后来有人发现这种方法不但能 实瑗蓦貔一生育黔麓擎基讫，磊显麓为天然维生素e 茨耩黼捷供一条垒薪菸愚露， 并进一步实现天然维生綮e 的精制与非a * 生育酚甲基化的结合。 由予遂常酶荦基佬转型方法嚣是将藤采存在予混合整育酚中鼢菲静生育酚 嶷接反应转化为a - 生育酚，这样蠢可能导致原料中已有的程一生商酚在璇癍过程 中受到影响，发生副反艨而转化为其它物质。针对这一点，有专踟报道檬据胺甲 黎秘方法戆簸理。设诗了一静毙将程t 生枣黔麸冀各囊系物圭芝弯酚串分离蹬寒，然 艏再将非旺- 生育酚转化为旺生育酚的方法。简单过程是将混合嫩育酚穰混有酸 鼢投毪溶裁孛专驶及率醛茨应；捷萁谈较警基纯。然惹魏入一耱魏援整溶裁，崮 于被胺砰i 基化后的非生育酚翁溶于极性容剂，不溶予日e 极性溶剂；而a 生育 酪搿努稳爱，鼹疆两摇戳好霹蔽宠全分歼，蒸盖褥分离爨寒豹袋烷基纯饕糕生育 圭蔓墼塑堡塞蓬整型竺塞l 塑坚盔兰塑圭兰壁燕兰! 融中闯俗催化加氯，转化为静生育黔。农分离过程中为馒分离完全，所周胺应为 级或二级胺反应。如：甲基胺，乙基胺、吗啉。 又蠢文献报道，荧了避免遥去较甲基纯反应巾由于 # 静生育酚骚甲基苓完全 而需要反复进行实验从而导致实验过程花费昂贵、不经济的现象，在实验中用某 释特豫翡试蘩俸为胺荦蘩仡反瘦耱：该试麓壶裰尔马袜与一缀或者二级胺隶l 褥。 也可用福尔马林衍生化含物代替福尔马林，如多浆甲醛。而二级胺的选择通常有 = 甲基胺，二乙基胺，二羟基胺等。 在黢甲基反应中，黢性环境有利于胺甲基反应的进 亍，故所选用的极性溶剂 最好由醇和酸混合成。如：甲醇，甲酸，乙醇，乙酸，磷酸。由于乙酸可以和非 g 一生弯黔胺豹加戏物生成簸。所以理想数极性滚怒应出甲醇秘乙酸混成。 又如，用福尔马林与级或二级胺( 也可用多聚甲醛代替祸尔马林) 制得的 试裁作为胺警蒸纯反瘦物+ 可鸯效解决生育酸苯环上5 ，7 位分子鼹骏帮基反农 活性差辨的问题，从而使非a 生育酚转烈反应更完全。 2 4 羟甲基化法”。“”“2 该法是在质子酸存在下，非d - 生育酚与甲醛或其多聚体反应生成非c 【生育 辩豹羟帮基像合锈，然聪在搬氢经亿裁俸瘸下结合氢将羟荦基还原为甲藻，驮丽 转化成洳生育酚。以y 生育酚为例基本反应式如下图所示： j 6 h ，十“：一 h 0 1 2 圭蔓坠竺塑塞壅茎型型鉴l 塑兰查堂! 坠竺型型垒苎 - 一 羟甲基反应可以采用酸或者碱来催化。专利文献报道的酸催化剂有硼酸、i g 磷酸及酸性离子交换树脂等。用做甲基化试剂的甲醛可以用福尔马林、多聚甲醛 或三聚甲醛( 即三氧杂还己烷) 等多聚体来代替之。将羟甲基还原为甲基的具体 方法有：( 1 ) c i e m e n s e n 法； ( 2 ) 以金属钯( 以活性炭为载体) 为催化剂，利 用高压氢气将羟甲基还原为甲基： ( 3 ) 以金属铂或钯( 附着在酸性离子交换树 脂上) 为催化剂，利用高压氢气将羟甲基加氢还原为甲基。催化剂的选择具体可 见。第二章。 2 5 全甲基化法“3 欧洲专利( e p ) 1 7 6 6 9 0 ( h e n k e lc o r p o r a t i o n ) 报道了在气液相中于金属氧化 物催化剂存在条件下利用甲基化试剂一步甲基化c 【- 生育酚的方法；这是一个苯并 二氢吡喃环的直接一步甲基化反应，它可认为是完全生育酚甲基化反应，即全甲 基反应。陔反应催化剂可以是所有用于诱导烷基化反应的催化剂；典型的有金属 氧化物或几种会属氧化物的混合物。其中b e 、m g 、c a 、t i 、z r 、v 、m o 、c r 、 m n 、a i 、l a 、c e 、p r 和n d 的氧化物是优选。另外，3 9 0 0 c 至4 7 0 0 c 的温度范 围是对反应有利的温度范围，环境( f 常) 压力是优选压力。该反应过程工艺条 件简单，但反应效果不好。故专利u s5 9 3 2 7 4 8 通过选择催化剂及其他反应条件， 明显改善了h e n k e lc o r p o r a t i o n 法：该方法在近临界或超临界压力和温度范围下 选用甲醇或与甲醇等效的混合物作为甲基化试剂( 此混合物为氢和一氧化碳和 或二氧化碳) ；采用水滑石制得的混合氧化物作为催化剂，它含有氧化铜和镁以 及至少一种三价金属氧化物。陔反应的优点在于( 1 ) 全甲基化的非a 生育酚的 旋光中心不会发生可识别的外消旋；( 2 ) 催化剂可被重复使用多次。 以上五种转型方法在使用中各有其优缺点，现比较如下： 表1 4 生育酚转掣方法的优缺点比较 优点缺点 氯甲基化反应原利易得r 艺条什容易浓盐酸有腐蚀性。 实现。 甲酰化对羟基邻位只有一个氢的非a 对混合生育酚原料中6 生育酚含 生育酚甲基化效果好。量较高时反应结果不理想。 生育酚的圊定床转型研究( 浙江大学硕士学位论文) 胺甲基化可以实现天然维生素e 的精制曼尼希反应条件苛刻，产物不稳 与非a 生育酚甲基化的结合。定，不利于收率的提高。 全甲基化 ：艺流程简单可行。反应收率不理想。 羟甲基化收率高，反应过程要求高温高压。 转型反应在传统中一般利用高温、高压的釜式反应来完成。虽然工艺很成熟， 但普遍存在反应时间长，副反应复杂，产物与催化剂分离困难，工艺流程不连续 等问题。综合以上各法的利弊，我们设计了利用羟甲基反应原理，采用固定床作 为反应器的实验。 3 a 一生育酚含量的分析方法( 高效液相色谱法) 最终产品中一生育酚的含量直接关系到生产成本，并将决定生产工艺的可行 性，准确地分析d 一旺生育酚含量是顺利丌展实验工作的前提。 d 一旺- 生育酚是一种分子量大于4 0 0 的高沸点、稳定性差的大分子，关于它的 分析方法文献。“中作者李有金做了详细的分析和探讨，经过反复实验摸索，确定 以反相高效液相色谱法作为d d 生育酚定量的分析方法。反相高效液相色谱法 ( h p l c ) 是一种可以精确定量的仪器分析方法，具有分离效率高、分析速度快、 应用范围广泛的特点，特别适合于高沸点、大分子、强极性和稳定性差的化合物 的分离分析“1 。 运用高效液相色谱对化学物质进行定量分析时，可采用内标法和外标法两种 方法。内标法分析需要选择一个合适的内标物，其物化性质及紫外最大吸收波长 需与生育酚相近，保留值和检测响应也应相近，且与样品中各组分能够很好地分 离，分析结果比较准确，但过程较为繁琐。外标法分析是将待测样品溶于有机溶 剂中，直接进行色谱分析，根据峰面积与浓度成正比的原理，由已知浓度的标样 求出待测液中各生育酚的浓度。外标法操作方便、数据处理简单直接，只要能够 精确控制进样量、柱温、流动相流速，就可以得到准确的测量结果。 因此选用反相高效液相色谱外标法做为d - a 生育酚含量的分析方法。具体计 算如公式1 1 1 2 ： 1 4 生童墅竺旦塞蓬堑型竺壅! 塑坚盔兰堡主兰垡堡兰! 一a + c 。+ b ( 式1 1 ) s ”庐a + c h “+ b ( 式1 2 ) 其中： s 。、s 。待测样品、标准样品中各生育酚的峰面积； c ” c 埘，待测样品、标准样品中各生育酚的浓度，“g m l a 、b 未知数，使用两个以上标样数据通过最小二乘法计算得出； 分析中，采用两个以上标样。两个标样的浓度相差应尽量大，使待测样品浓 度内插于这两个标样浓度之间。 以上的文献综述从天然维生素e 、转型方法、产品分析方法三个大方面介绍 了本篇论文工作的意义、面临的问题、解决问题的方向和最终结果的分析确定。 维生素e 做为最早发现的人体所必需的微量物质，因为其自身显著的医疗功 效、抗氧化作用和生理活性不断为人们所认识，已逐渐成为一种健康生活的必需 品，市场规模不断扩大，对产品质量的要求也越来越高，因此本篇论文的工作具 有极大的现实意义。 第二章固定床转型反应( i ) 1 固定床a 生育酚转型实验中催化剂的选择及填充 在僻生育酚转型实验中芏要进行非a 生育酚苯环上的5 、7 位置羟甲基及加 氢两步反应。所需要用到的催化剂有羟甲基反应催化剂和加氢反应催化剂。其中 专利报道适用的烷基化催他剂一般有：( 1 ) 固体酸催化剂：在e p l 7 6 6 9 0 中对 于用于本目的的催化剂进行盯“功能性”的定义，即能够用于诱导烷基化反应的 催化剂均可以使用；典型的催化剂可以是金属氧化物或几种金属氧化物的混合 物，其中金属原子选自元素周期表中i ia 、i ib 、i i i a 、l v a 、i v b 、v b 、b 、 b 、i 族中的元素。b e 、m g 、c a 、t i 、z r 、v 、m o 、c r 、m n 、t c 、f e 、c o 、 n i 、z n 、c d 、i n 、s n 、s i 、a i 、l a 、c e 、p r 和n d 的氧化物是优选的金属氧化物。 这类催化剂可直接使用，也可以附着在惰性载体上使用；此外还可使用的催化剂 有大孔强酸性阳离子交换树脂( 如美国专利4 2 3 9 6 9 1 中使用n a t i o n 树脂作为催 化剂) ，此外还有a i c l 3 、s n c l 2 、z n c l 2 、f e c l 3 等路易斯酸，等等：( 2 ) 液体酸 催化剂：如某专利中提到可用作甲基化溶剂并同时具备催化剂功能的硼酸三甲酯 和甲醇以定重量比“共沸”的混合物，此外还有盐酸、硼酸、正磷酸及一元、 二元羧酸等质子酸：等等。 上述作为催化剂使用的离子交换树脂要求具有良好的稳定性，包括物理稳定 性和化学稳定性。物理稳定性主要是指机械强度和耐热性。离子交换树脂的机械 强度是指树脂在各种机械力作用下抵抗破碎的能力，与树脂球粒内存在的内应力 有关。内应力越大，树脂越易破碎。大孔型离子交换树脂的球体结构是些超细 微粒的聚集体，这些微粒的直径约o 1 a m ，微粒问有许多孔道，不会因膨胀收缩 而产生内应力。因此，大孔型离子交换树脂机械强度较高。离子交换树脂的耐热 性是指它们能承受较高温度而不发生热分解。研究表明，离子交换树脂的耐热性 与结构有密切关系，普通大孔型树脂使用_ l z p l a 温度为1 5 0 1 2 ，而作为本实验羟甲 基反应催化剂的酸性大孔树脂的耐热温度需在1 8 0 c 一2 0 0 。 1 6 生烹墼竺回塞盎整型竺壅l 塑垩盔堂堡主兰堡垒苎2 可用于本实验中加氢反应的催化剂理论上说是一切能够用于诱导加氢反应 的催化剂，典型的有如钯或铂基加氢( 通常附着在一些载体上) 催化剂这样的常 用贵金属催化剂，例如钯活性炭等。使用贵金属催化剂的优点在于催化活性高、 选择性好、使用寿命长等，缺点是价格昂贵；其它的加氢催化剂还有较活泼金属 锡、锌等，使用此类催化剂的优点在于价格便宜，来源方便。 综合考虑上述催化剂本身的性能及固定床反应对于催化剂选择的特殊要求， 烷基化催化剂我们选择使用国产耐热型大孔强酸性阳离子交换树脂，加氢反应催 化剂选择使用钯碳催化剂。 维生素e 混合原料流经固定床时，非旺一生育酚苯环上的5 、7 位置首先进行 羟甲基化，然后再加氢来完成整个反应过程。所以固定床中羟甲基反应催化剂和 加氢反应催化剂的装填可以采取三种方式，一种是在固定床前段装填烷基化反应 催化剂，后段填充加氢反应催化剂的分段填充式；一种是将两种催化剂混合均匀 填充于固定床中的混合均匀填充式：还有是分三段填充，前段填充甲基化催化剂， 中段将羟甲基化催化剂和加氢催化剂混合填充，后段填充加氢催化剂。以下实验 中只考察分段填充的实验结果。 2 实验部分 2 1 固定床转型反应装置 本文初步设计了一个固定床转型反应的装置。目的是通过小型装置上的探索 性实验，在实验装置设计、操作方法等方面取得必要的经验，为进一步实验打下 基础。 装置见下页图2 1 所示。实验装置由预热柱及反应柱两大部分组成。两柱尺 寸分别为i d l 2 3 6 0m m 和i d l 2 4 7 0m m 。反应柱内分段填充强酸性阳离子交换 树脂和p d c 催化剂。高压储罐用来收集反应后的粗产物。 反应中的温度和压力分别由温控仪和压力调解阀来控制调解。本装置主要采 用稳态操作法。首先在温度、氢气压力、流速等操作条件固定的情况下，将原料 混合均匀通入反应柱中，待稳定2 小时后，则每隔1 5 m i n 在取样阀1 4 处定量取 样进行后处理，称取生育酚重量，直到取样量稳定，可算达到稳态，此时取出的 1 7 耋塞墼鲨鎏蜜鎏蓬垒登茎l 塑坚盔茎篓主兰篓鎏塞2 榉经过磁处理，避行分析。 2 2 实验原料和试剂 v e 原料幽浙江兰溪凤凰化工厂提供( 生育酚含爨：c 【- t ：1 8 5 1 ，( p q ) t 5 2 7 3 ，6 t ：1 7 6 1 ，总含量；8 8 8 5 。) ： 无承警薅靛翅化学试趔套浆公司( 分辑醇) ： 甲醛溶液巨化集团公司试剂厂，甲醛含量：3 7 一4 0 ： 正己烷中国医药( 集团) 上海化学试剂公司( 分析醇) ： 无承乙簿杭强长链讫工厂( 分析簿) ： 氢气纯度9 9 ； 强酸性阳离予交换树脂i 宁化工厂： 含水量：4 5 5 5 ： 羧发：2 0 爨左右： p d c 催化剂湖南湘晨高科实业有限公司： p d 含量：5 ： 隶含量：4 1 。9 ： 粒度：1 0 0 目左右。 1 8 圭塞坠些垦塞蓬壁型竺塞l 塑坚盔兰堡主兰垡垒苎l 1 气体钢瓶，2 、1 5 、1 6 、1 7 截止阀，3 压力调节阀，4 高压柱塞泵， 5 止逆阀，6 预热柱，7 反应柱，8 、9 温控仪， 1 0 高压储罐。1 1 压力调节阀， 1 2 烧杯， 1 3 、1 4 取样阀，i8 磁力搅拌器 幽2 ih 定床转型反麻装置 2 3 实验步骤 【1 】反应体系的检漏：将所有出1 2 1 阀门关闭，通入氮气，用肥皂水涂抹在接 头密封处，检查是否有气泡产生。 【2 催化剂装柱：催化剂树脂加水，用湿法装入柱中，要求树脂装填均匀， 装密度约0 1 8 9 c m l ；由于反应柱上段为钯碳，下段为树脂，为防止两种催化剂 返混，在树脂填充好后填充一段石棉，高度约1 0 m m ，然后装填p d c 催化剂，p d c 装填时一边装，一边轻轻敲打柱外延，保证装填均匀，p d l c 装填密度约0 7 2g c m 。 在本章中树脂和p d c 两种催化剂装填比例一致，约1 0 ：l ( w t 叭) 。 3 溶剂置换：用计量泵将无水甲醇通入反应柱中，将床层空隙中的水置换 出来。 4 】通料前准备：按比例配制反应溶液，在反应过程中用磁力搅拌器使溶液 保持均匀混合。反应柱和预热柱床层用温度控制仪升温至预定温度。将装置内的 空气用氮气驱除干净后，关闭阀门1 7 后通入氢气至一定压力。 【5 】物料进柱：用计量泵将物料通过预热柱预热后，进入固定床反应柱，进 样流量由计量泵准确控制。 【6 取样分析：待床层稳定后，在取样口1 4 定量取样。为了减小取样对床 层内流动状况的影响，取样时要求动作熟练、迅速。一次取样后，改变某一操作 条件，待床层稳定后( 约需2 h r ) ，再次取样。反复操作。 7 结束实验：停止进料，放空氢气，关闭电源。计量泵和管路用甲醇冲洗 干净，以防堵塞。 8 】取样收集到的样品首先用真空抽滤( 主要是为了去除夹带出来的钯碳) ； 1 9 生曼墅些型塞查生型翌丝l 塑鎏盔兰堡主兰垡丝苎! 得到的液体用正己烷萃取3 次，弃去甲醇相：然后用蒸馏水水洗三次，静置分层 取上层液体：用无水硫酸钠脱水后蒸馏得到生育酚产品，最后用高效液相色谱分 析。 产物中叶生育酚的含量出高效液相色谱分析得到，而非a 生育酚的转化率、 选择性和收率由以下式子计算得出： 非a 生育酚的转化率 a 生育酚的选择性 a 生育酚的收率 门一n x2 一 玎 ，r * - - 7 0 s2 一 n 九。 n * - - n o v 2 一= x s n 其中： n 原料中非a 生育酚的量，t o o l n 产物中非a 生育酚的量，t o o l n ”产物中a 一生育酚的量，t o o l n ”原料中一生育酚的量，t o o l 3 实验结果与讨论 一般固定床反应物料的流向既可以从上至下、也可以自下而上。由于在温度 较高时，溶解在反应溶液中的空气等气体大量逸出，在床层中( 特别是床层上方) 会产生大量气泡，使床层内的流动状况恶化，若采取自上而下的流向，操作较困 难，而且不易测定液体在床层中的停留时问：而自下而上的流向既有利于床层的 稳定，也便于流体停留时f f i j 的计算。因此，本实验中物料进入反应柱时采用自下 而上的流向。 影响固定床转型反应的因素较多，在催化剂装填状况( 以下实验中只考察分 段填充的情况) 和反应物体系确定的情形下，影响反应的主要因素有：原料停留 时间、反应温度、反应压力、原料中甲醛与生育酚含量比( 、w 州) 等。以下通 过实验粗略地考察了这些因素对转型反应的影响。 3 1 停留时间的改变对反应的影响 【操作条件：温度= 1 8 0 c ，压力= 5 m p a ，甲醛水溶液：生育酚( w t w t ) = 2 ：1 ) 兰曼墼塑塑星鉴壁型婴薹! 塑竖查兰翌主主垡笙苎2 墓 器4 5 雹 曩柏 芑 藿3 5 邑 兰 世 螂 露 2 2 停留时间对产物中a 生育酚含鹫的影响 2 3 停留时间对仆n 生育酚的转化率的影响 田时间m l n ) 2 4 停留时间对- 生育酚选择性的影响 2 i 啪 帕 寻 s井姜_宅上-!一 s 喜拈 薹 ：2 5 2 0 1 5 25 停留时间对a 生育酚收率的影响 图2 2 显示了产物中q t 的含量随原料液在固定床中停留时间的变化而变化 的趋势。随着停留时间的逐步增大，产物中c 【一t 的含量也随之变大。这说明延长 停留时间是有助于反应进行的。如图2 3 所示，随着停留时问的增加，非c 【t 的 转化率起初是很快地增加，然后增加趋势逐渐变缓。6 t 的最大转化率达到了1 0 0 。 图2 4 所示d t 的选择性变化趋势图显示开始时选择性是随着料液停留时间 的延长而减小，而当停留r , t j 日j 进一步地增加，选择性又有所增加。主要原因是由 于停留时间不足，造成反应中加氢反应与羟甲基反应速度与程度的不匹配，羟甲 基化中间产物没有及时地加氢转化为终产物，导致选择性下降；而随着停留时间 的进一步延长，羟甲基化中间产物可以进一步转化为终产物，所以选择性也有所 增加。而停留时间对旺t 收率的影响与其对缸- t 含量的影响规律相仿。 由上述分析可见如果我们继续延长停留时间将对反应十分有利。通过延长停 留时间，可以将反应朝希望的方向进行，既能使产物中a - t 的含量增加，又可进 一步提高a t 的选择性。 3 2 操作压力改变的影响 ( 操作条件：温度= 1 8 0 c ，停留时间= 3 3m i n 。 甲醛水溶液：生育酚( w t w t ) = 2 ：1 ) 生育鼢的荆定床转型研究( 浙江大学顺1 ：学位论文) 弱 5 墓 裂4 0 墨 - 3 5 a 3 0 嚣 2 0 邑 掣 世 蚓 g p ( m p a ) 2 , 6 操作乐力的变化对产物中d 生育酚含姑的影响 2 7 操作压力的变化对1 f ”生育酚转化率的影响 2 8 操作压力的变化对q 生育酚选择性的影响 基 褂 尊3 0 g 口 1 0 2 9 操作压力的变化对生育酚收率的影响 随着压力的变大，产物中a t 的含量先迅速地增加，而后增加趋势逐渐变缓， 当压力升至5 m p a 以上时，c t t 的含量基本保持不变。说明在低压范围内，增加 压力可以有效地提高反应产物中q t 的含量：而在高压区段( 5 m p a 以上) 这种 影响就不明显了。图2 7 中非d t 的转化率随压力的变化趋势也体现了如上规律。 图2 8 中a t 的选择性随着压力的增加先是变小，然后略微有所回升。这说 明随着压力增加，加氢反应速度与程度不能匹配羟甲基反应，导致大量中间产物 的产生，选择性降低；在高压下情况略有好转。2 9 中a t 收率的变化趋势与前 述产物中旺一t 含量的变化趋势相仿。 3 3 温度改变的影响 ( 操作条件：压力= 5 m p a ，停留时间：3 3m i n ， 甲醛水溶液：生育酚( w t w t ) = 2 ：1 ) 5 5 4 5 墓4 0 t _ 如3 5 盆 3 0 口 2 5 邑 赳 兰 蚓 露 。 甜 善 茬 咔 口 1 。 。 2 1 0 温度变化对产物中a - 生育酚含量的影响 3 0 1 4 05 01 6 01 7 01 1 9 0 t ( c ) 2 1 1 温度变化对1 r 生育酚转化率的影响 2 12 温度变化对生育酚选择性的影响 2 1 3 温度变化对生育酚收率的影响 众一一 。 f 一 生育酚的i 村定床转型研究( 浙江大学硕士学位论文) 温度变化对反应结果各参数的影响如上四个图。产物中旺- t 的含量及非a - t 转化率随着温度的增加而增加，而当温度升至1 9