乳癌术后荷尔蒙治疗概要.ppt

乳癌術後荷爾蒙治療,中山醫學大學附設醫院外科醫學博士姚忠瑾醫師,雌激素與乳癌的關係,雌激素Estrogen女性體內主要的性荷爾蒙，可以刺激生殖相關器官的生長與成熟。雌激素受體EstrogenReceptor（ER）分佈在細胞上的受體，當雌激素受體跟血液中的雌激素結合後，傳導細胞生長的訊息至細胞核，引發細胞的分裂、增生，ER主要存在於乳房、子宮內膜的細胞中，這類細胞需要雌激素的存在才能存活、增生。ER（）乳癌這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在，若能阻斷雌激素對癌細胞的刺激，將有可能抑制癌細胞的生長，進而達到腫瘤縮小、停止生長的目標。,停經前婦女乳癌之治療選項,卵巢功能抑制：中樞合成抑制劑或卵巢切除+/-抗雌激素,化療+/-抗雌激素,*followingsurgeryradiotherapy,抗雌激素,降低體內雌激素合成,下視丘,促雌性素(FSH+LH),促腎上腺素,腎上腺,腦下垂體,泌乳素生長荷爾蒙,雌激素黃體素,Corticosteroids,雄性素雌激素,Peripheralconversion,卵巢,芳香環轉化脢抑制劑,停經前雌激素合成,停經後雌激素合成,中樞合成抑制劑,Tamoxifen是目前停經前婦女最常使用的荷爾蒙治療藥物,最常使用的抗荷爾蒙藥物好處:療效已為大量的臨床試驗所肯定停經前後皆可使用健保給付較不會發生骨質流失副作用子宮內膜變厚,增加子宮內膜癌機會,如使用泰莫西芬超過5年,危險性增加3倍。較輕微的副作用有潮紅發熱，噁心嘔吐等腸胃道症狀，外陰搔癢及陰道分泌物，以及皮膚出現疹子等等懷孕中婦女不能服用,如要懷孕至少停6個月以上不可與化療藥物同時併用,Figure8:About5yearsoftamoxifenversusnotinER-positive(orER-unknown)disease:15-yearprobabilitiesofrecurrenceandofbreastcancermortality10386women:20%ER-unknown,30%node-positive.Errorbarsare1SE.,經過15年的追蹤後，服用Tamoxifen仍有33%的復發,化療之後,會導致停經,停經了反而對乳癌預後較好.,停經後婦女乳癌治療選項,停經後乳癌,早期乳癌,晚期乳癌,芳香環轉化脢抑制劑AI或抗雌激素五年,化療加芳香環轉化脢AI抑制劑或雌激素五年,芳香環轉化脢AI例：安美達錠,化療,抗雌激素例：諾瓦得士錠,黃體素,化療,#followingsurgeryradiotherapy*orderoftreatmentinadvanceddiseaseislikelytofollowthesequenceshown,雌激素受體拮抗劑例：法洛德,手術放射治療,化療,淋巴結轉移與復發率,Recurrencehazardrate,0,0.1,0.2,0.3,N0,N1-3,N4+,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.,Years,淋巴結多顆轉移，復發風險較高首波復發高峰在術後第二年,Years,0,0.1,0.2,0.3,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Recurrencehazardrate,ER(n=1305),ER+(n=2257),Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.,荷爾蒙受體狀態與復發率,首波復發高峰在術後第二年第二次復發高峰,雌性素的來源,下視丘,腦垂體,乳癌,腎上腺,卵巢,Estrogens,Estrogens,Androgens,Peripheraltissues,下視丘,腦垂體,乳癌,腎上腺,Ovary,Estrogens,Estrogens,Androgens,PERIPHERALTISSUES,停經前,停經後,尋求一種治療方式使患者減少遠端轉移風險及延長生命,遠端轉移是手術後患者的最大威脅,1.Thrlimannetal,NEJMVol353:2747-2757,December29,2005.2.BaumM,BuzdarAU,CuzickJ,etal,fortheATACTrialistsGroup.Anastrozolealoneorincombinationwithtamoxifenversustamoxifenaloneforadjuvanttreatmentofpostmenopausalwomenwithearlybreastcancer:firstresultsoftheATACrandomisedtrial.Lancet.2002;359:2131-2139.3.RiesLAG,HarkinsD,KrapchoM,etal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2003,NationalCancerInstitute.Bethesda,MD,/csr/1975_2003/,basedonNovember2005SEERdatasubmission,postedtotheSEERWebsite,2006.AccessedDecember19,2006.,大型臨床試驗中，手術後若使用Tamoxifen，復發的患者中有68%是遠端轉移1,2,遠端轉移的患者中，約3/4將於五年內離開人世,無法治癒的遠端轉移在手術後的前兩年會達到第一次高峰1,乳癌復發有多種型式(對側復發,局部復發,遠端轉移),其中遠端轉移是最常見的型式，在HR+患者中，超過75%的患者是遠端轉移,1.MansellJ.MonypennyIJ.SkeneAL.Etal.Distantmetastasis-themostcommontypeofearlyrecurrencewithadjuvanttamoxifentherapy.Posterpresentedat:30thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium;December13-16,2007;SanAntonio,TX,遠端轉移會快速帶走患者生命,超過一半遠端轉移的患者無法存活超過2.2年局部復發則有一半患者可以存活超過12.9年,無論淋巴結是否轉移遠端轉移風險永遠跟著患者1,1.HeimannR,HellmanS.Clinicalprogressionofbreastcancermalignantbehavior:whattoexpectandwhentoexpectit.JClinOncol.2000;18(3):591-599.2.LeM,ArriagadaR,SpielmannM,etal.Prognosticfactorsfordeathafteranisolatedlocalrecurrenceinpatientswithearly-stagebreastcarcinoma.Cancer.2002;94(11):2813-2820.,治療重點不讓患者的X光片出現遠端轉移,A.I.PKTAM.,評比重點：降低復發風險(DFSRiskReduction)降低遠端轉移風險(DDFSRiskReduction)延長存活(prolongOverallSurvival),BasedondatafromSaphnerT,etal.JClinOncol.1996;14:2738-46;EBCTCGLancet.1998;351:1451-1467.,臨床試驗設計目的降低第一波/第二波復發風險,乳癌荷爾蒙治療策略,臨床試驗A.I.直接替換泰莫西芬,Combinationarmdiscontinuedatfirstanalysis:inferiorefficacytoanastrozole;*Primarycoreanalysisofupfronttherapyincludedall4arms:eventsinsequentialarmsonlyincludeduptopointofswitchingtherapy+30days,ATAC,Timefromrandomization(治療時間-年),手術後,安美達,泰莫西芬,BIG1-98*,復乳納,泰莫西芬,復乳納,泰莫西芬,泰莫西芬,復乳納,n=1540,n=1548,n=2463,n=2459,人數=8010pts,人數=6241pts,n=3125,n=3116,患者歷經約兩年的AI治療後降低復發風險的程度,ATAC1治療2.5年後,-17%,-7%,遠端遠移,近端復發,BIG1-982治療2年後,-30%,-30%,在術後2-2.5年，AI有效降低早期復發ThenumberofdistantmetatasesintamoxifenarmsofATACandBIG1-98aresimilar(143vs125),Houghtonetal.ESMO,2006.Abstract243PD;Mauriacetal.AnnOncol.2007;18:859.,遠端遠移,近端復發,期中報告分析比較表,不同AI，療效不盡相同,PatientswhowerecensoredatthetimeofcrossoverfromTAMtoLET.,嚴重副作用比較,AdaptedfromThrlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757.,在ATAC與BIG1-98兩者的副作用是相似的AI較常考慮心臟毒性或高血脂,AIvstamoxifen較少熱潮紅較少陰道出血較少子宮內膜癌發生率較少靜脈栓塞較多的關節痛較多的骨折案例,A.I.PKTAM.結論,BC,breastcancer;TAM,tamoxifen;AI,aromataseinhibitor;LET,letrozole;DM,distantmetastases;ANA,anastrozole;HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor-2;ER,estrogenreceptor;PgR,progesteronereceptor.a25.2%ofTAMpatientscrossedovertoLET.1.ThrlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757;2.ForbesJF,etal.LancetOncol.2008;9(1):45-53;3.MouridsenH,etal.Presentedat:31stAnnualSABCS;December10-14,2008;SanAntonio,TX.Abstract13.,第一波復發高峰是在使用TAM後的第2-3年大多數是遠端轉移五年的AI療效比TAM更好使用約2年的AI遠端轉移風險Anastrozole降低約7%的2Letrozole降低約30%的1死亡風險Anastrozole降低約3%(使用68-100個月)2Letrozole降低約19%(76個月)3AI的副作用類似,國際乳癌治療指引認同,2009St.GallenOncologySymposium(瑞士,聖加倫癌症醫學會)專家投票結果70%專家贊成早期乳癌停經後荷爾蒙治療應由AI開始決議將患者的起始荷爾蒙治療由Tamoxifen改為AromataseInhibitor(A.I.)此一改變主要來自於BIG1-9876個月(復乳納）的期中報告,世界先進國家治療趨勢-英國;丹麥,英國-UKsRoyalMarsdenHospital為歐洲負責研究及訓練之專責醫院之一,已更改其乳癌治療指引如下高度復發風險之早期乳癌術後患者應接受復乳納治療無論是新診斷患者及之前曾使用anastrozole治療之患者中度復發風險患者應接受復乳納治療已接受tamoxifen並轉至anastrozole治療者低度復發風險患者應持續接受tamoxifen治療丹麥-TheDanishBreastCancerCooperativeGroup(DBCG)為乳癌治療所建立的多科整合治療組織在BIG1-9876個月追蹤報告發表後,全體會員無異議通過以下決議所有新診斷患者的起始性輔助治療為復乳納所有目前使用Tamoxifen治療的患者,在一下次門診時應改為復乳納治療,延伸性輔助荷爾療法效果如何?使用多久?何時開始使用?已經TAM停藥多年,還有效嗎?健保給付新規範,泰莫西芬應使用多久?,最長使用五年,乳癌復發,因乳癌而死亡的比例,泰莫西芬,泰莫西芬,臨床試驗MA.17使用復乳納延伸性術後輔助治療,實驗理論根據:泰莫西芬治療超過五年並無益處長期使用泰莫西芬會產生嚴重副作用Letrozole(如:復乳納),在轉移性乳癌的療效比泰莫西芬優越,Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.,MA.17:臨床試驗療效摘要,無論是否淋巴侵犯,在局部復發,新發生轉移及遠端轉移的復發率都有類似的降低效果,*Statisticallysignificantbenefitofletrozole.HR=hazardratio;CI=confidenceinterval.Gossetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:87.Abstract847andoralpresentation.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.,泰莫西芬五年後,立即接續Letrozole(如:復乳納),(1)無疾病存活期:Letrozole(如:復乳納),顯著降低復發風險達42%(2)整體而言,無論淋巴是否侵犯,使用Letrozole(如:復乳納),皆能降低遠端或局部復發風險(3)Letrozole(如:復乳納),顯著降低遠端復發風險,高達40%(4)整體存活期(淋巴侵犯陽性患者),Letrozole(如:復乳納),顯著降低39%死亡風險,MA.17安全性:復乳納與安慰劑比較,90%ofAEsgrade1or2.AE=adverseevent.*Patientself-reported.*UnadjudicatedGossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.,如果泰莫西芬已停藥接近五年?,(1)再接續Letrozole(如:復乳納),的治療,是否仍然有效?(2)需要再服用多久的Letrozole(如,復乳納)?,MA.17再續性輔助療法療效分析,P0.0001,P=0.004,P0.0001,P=0.004,63%,62%,70%,82%,(%),復發,遠端轉移,死亡,對側轉移,Gossetal.JClinOncol.2008;26:1948.,*Exploratoryanalysisofnonrandomizedgroupsthatdifferedinbaselinecharacteristics.,風險降低程度,MA.17再續性荷爾蒙輔助治療:安全性,兩組安全性相似,fortheseAEs,asinmainMA.17trial,UpdateofGossetal.BreastCancerResTreat.2005;94(suppl1):S10.Abstract16.UpdateofRobertetal.JClinOncol.2006;24(18S):15s.Abstract550.,MA.17:Letrozole(如:復乳納),長期使用可增加益處結論,(1)近期已有多個國際性治療指引建議使用復乳納NCCN2007:Letrozolefor5yfollowing5yoftamoxifenSt.Gallen2005:switchtoanAI(Letrozole)after5yoftamoxifen(2)臨床試驗證實,在評估使用至少48個月後,長期使用復乳納能提供更好的療效,包含增加無疾病存活期,增加無遠端復發存活期,及整體存活期(指淋巴轉移患者)-基於這份臨床試驗結果,復乳納應至少使用4年,Winer.JClinOncol.2005;23:1609;Goldhirschetal.AnnOncol.2005;16:1569;NationalComprehensiveCancerNetwork.At:/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf.Accessed2007;IngleJN,etal,BreastCancerResTreat.2006Oct;99(3):295-300,ASCO對乳癌病人篩檢骨質密度的指導方針,必須篩檢癌症治療引起骨質流失的乳癌病人包括：a)所有65歲以上的病人b)6064歲的病人有骨折家族史、體重少於70公斤、曾經非創傷性骨折、其它危險因子c)服用芳香環轉化酶抑制劑的停經後女性d)治療導致的早發性停經在最初檢查後，這些女性只要持續有骨質流失的風險(即芳香環轉化酶抑制劑治療中)就必須每年接受骨質密度檢查，或直到骨質密度穩定至少兩年。,Tamoxifen泰莫西芬之副作用,熱潮紅頭暈