（微生物与生化药学专业论文）盐酸普萘洛尔的合成工艺研究.pdf

浙江工业大学硕士学位论文 盐酸普萘洛尔的合成工艺研究 摘要 盐酸普萘洛尔，即1 异丙氨基3 ( 1 萘氧基) 一2 一丙醇盐酸盐，是1 3 受 体阻断类药物中的代表药物，应用于临床已有2 0 余年历史。在临床上广 泛应用于治疗心律失常、高血压、心绞痛等疾病。随着临床研究的不断 深入，发现其还有不少新用途。 经综合比较国内外有关盐酸普萘洛尔合成工艺的优缺点，本着环境 友好、缩短时间和适合工业化生产等目的，优选了文献报道的合成路线。 以0 【萘酚和环氧氯丙烷为原料，经过醚化、胺化和酸化反应制得了盐酸 普萘洛尔。 经过优化实验，得出各步反应的较佳合成工艺条件。 ( 1 ) 3 ( 0 【一萘氧基) 1 ，2 环氧丙烷的较佳合成工艺条件：1 萘酚、环氧氯 丙烷的投料比1 ：5 ( 质量比) ，三乙胺、1 萘酚的投料0 5 m l ：1 4 4 9 ，反应温 度8 0 8 5 c ，反应时间6 小时。产品纯度9 1 ，产率9 6 8 。 ( 2 ) 1 异丙氨基3 ( 1 萘氧基) 2 丙醇盐的较佳合成工艺条件：3 一( 叶萘 氧基) 1 ，2 环氧丙烷、异丙胺的投料比l ：3 ( 质量l l ) ，反应温度4 0 , - , 5 0 。c ， 反应时间8 小时，二甲苯、3 一( 融萘氧基) l ，2 环氧丙烷投料比5 ：1 9 。9 ( 质量 比) 。产品纯度9 5 ，产率8 6 7 。 ( 3 ) 1 异丙氨基3 ( 1 萘氧基) 2 丙醇盐酸盐的较佳合成工艺条件：盐 酸、1 异丙氨基3 ( 1 茶氧基) 2 丙醇盐的投料比1 ：l ，反应时间o 5 小时。 浙江工业大学硕士学位论文 产品纯度9 6 ，产率8 7 1 。 产品经重结晶提纯得到产物，纯度达9 9 以上，重结晶得率7 8 。 以原料1 萘酚计算，最终产率7 9 3 。 经过优化，各步反应的工艺条件均获得了一定的改进提高，取得了 良好的结果，达到了提高收率、简化工艺的目的。各步反应收率均达到 或超过文献报道值，产物质量达到了要求。合成的产品经熔点、i r 、 1 h n m r 、1 3 c n m r 表征确认。该合成工艺具备了工业化应用价值。 关键词：盐酸普萘洛尔，合成，优化，表征 浙江工业大学硕士学位论文 s y n t h e t i cp r o c e ssi t e s e a r c ho f p r o p r a n o l o lh y d r o c h l o r i d e a bs t r a c t p r o p r a n o l o lh y d r o c h l o r i d e ，n a m e d1 - i s o p r o p y l a m i n o 一3 一( 1 一n a p h t h y l o x y ) 一2 一p r o p a n o lh y d r o c h l o r i d e ，w a st h er e p r e s e n t a t i v eo fp - r e c e p t o rb l o c k m e d i c a m e n t ，h a sb e e na p p l i e di nc l i n i c a la l r e a d ym o r et h a n2 0y e a r s i tw a s a p p l i e df o ra r r h y t h m i a 、h y p e r t e n s i o n 、a n g i n aa n ds oo n a l o n gw i t ht h e c l i n i c a lr e s e a r c hc o n t i n u o u s l yt h o r o u g h ，s o m en e wu s ew a sf o u n d b yc o m p a r i s o no ft h em e r i t sa n dd e m e r i t so ft h ep r o c e s s e s o ft h e p r e p a r a t i o no fp r o p r a n o l o lh y d r o c h l o r i d e ，o nt h eo b j e c t i v eo fb e i n gf r i e n d l y e m p l o y i n gl e s st i m e 、b e i n gs u i t a b l ef o ri n d u s t r i a ls c a l eu p a n ds oo n ，c h o s et h eb e t t e re x p e r i m e n tr o u t e i nt h i sp a p e r ，p r o p r a n o l o l h y d r o c h l o r i d ew a ss y n t h e s i z e df r o ma - n a p h t o l a n de p i c h l o r o h y d r i nv i a e t h e r i f i c a t i o n 、a m i n a t i o n 、 a c i d i f i c a t i o nr e s e a r c ha n dr e c r y s t a u i z a t i o n t h eo p t i m a ls y n t h e s i sp r o c e s s e so ft h ep r o d u c ta n di t si n t e r m e d i a t e sa r e o b t a i n e dt h r o u g ho r t h o g o n a le x p e r i m e n t s ( 1 ) t h eo p t i m a ls y n t h e s i sp r o c e s so f3 一( 0 【一n a p h t h o x y l ) 一1 ，2 一e p o - x y p r 浙江工业大学硕士学位论文 o p a n ei s a sf o l l o w s ：t h eq u a l i t yr a t i o n1 - n a p h t h o l 、e p i c h l o r o h y d r i ni s1 ： 1 ；t h eq u a l i t yr a t i o nt r i e t h y l a m i n e 、1 一n a p h t h o li s0 5 m l ：1 4 4 9 ；t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s8 0 - 8 5 。ca n dr e a c t i o nt i m ei s6 h w i t ht h i sp r o c e s s ， t h ey i e l di s9 6 8 a n dt h ep u r i t yi s9 1 ( 2 ) t h eo p t i m a ls y n t h e s i sp r o c e s so f1 - i s o p r o p y l a m i n o 一3 一( 1 一n a p h t h y o x y l ) 一2 - p r o p a n o li s a sf o l l o w s ：t h eq u a l i t yr a t i o n3 一( o 【一n a p h t h o x y l ) 一1 ，2 一e p o x y p r o p a n e 、i s o p r o p y l a m i n ei s1 ：3 ；t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s4 0 - 5 0 ，r e a c t i o nt i m ei s8 h ；t h eq u a l i t yr a t i o nx y l e n e 、3 一( 0 【一n a p h t h o x y l ) 一1 ，2 一e p o x y p r o p a n ei s 5 ：19 9 w i t ht h i s p r o c e s s ，t h ey i e l di s8 6 7 a n dt h ep u r i t y i s9 5 ( 3 ) t h eo p t i m a ls y n t h e s i sp r o c e s so f1 - i s o p r o p y l a m i n o 一3 一( 1 一n a p h t h y l o x y ) - 2 - - p r o p a n o lh y d r o c h l o r i d ei s a sf o l l o w s ：t h eq u a l i t yr a t i o n h y d r o c h l o r i c a c i d 、1 - i s o p r o p y l a m i n o 一3 一( 1 - n a p h t h y l o x y ) 一2 - p r o p a n o li sl l ；h y d r o c h l o r i ca c i dc o n c e n t r a t i o ni s12 m o l l ；t h er e a c t i o nt i m ei so 5 h w i t ht h i sp r o c e s s ，t h ey i e l di s8 7 1 a n dt h ep u r i t yi s9 6 r e c r y s t a l l i z e dt h ep r o d u c t ，t h ey i e l di s7 8 a n dt h ep u r i t yi s9 9 5 t h e f i n a l l yy i e l di s7 9 3 t h r o u g ho p t i m a lc o n d i t i o n s ，t h es y n t h e s i sp r o c e s sw a si m p r o v e da n dd e v e l o p e d ，a n dt h eg o a l so fy i e l d i m p r o v e i n ga n dp r o c e s ss i m p l i f i c a t i o nw e r ea c h i e v e d t h ey i e l d so fe a c hs t e pw e r er e a c h e do rs u r p a s s e dt h ey i e l d so ft h ec o n c e r n e dd o c u m e n t s ，t h eq u a l i t i e so ft h ep r o d u c tw a s m e tt h er e q u i r e t h es t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e n db ym e l t i n gp o i n t i r 1 i v 浙江工业大学硕士学位论文 h n m r 1 3 c n m r t h i ss y n t h e s i sp r o c e s so f1 - i s o p r o p y l a m i n o 一3 ( 1 n a p h t h y l o x y ) 2 ，p r o p a n o lh y d r o c h l o r i d eh a sh a dt h e v a l u eo fb e i n gi n d u s t r i a l i z e k e y w o r d s ：p r o p r a n o l o lh y d r o c h l o r i d e ，s y n t h e s i z e ，o p t i m i z e ，t o k e n v 浙江工业大学硕士学位论文 l d 5 0 ：半数致死剂量 符号说明 m l c ：m i n i m u ml e t h a lc o n c e n t r a t i o n 最小中毒浓度( 对眼刺激) m l d ：m i n i m a ll e t h a ld o s e 最小致死剂量 t l c ：t h i n l a y e rc h r o m a t o g r a p h y 薄层色谱法( 薄层层析法) u v v i s ：u l t r a v i o l e ta n dv i s i b l es p e c t r o p h o t o m e t r y 紫外一可见分子吸收光 谱法( 紫外一可见分光光度法) i r ：i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y 红外吸收光谱法 h p l c ：h i 曲p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h 高效液相色谱法 n m r - n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y 核磁共振波谱法 v l 浙江工业大学硕士学位论文 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业 大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名：加囊 日期沙脬，月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密毗 ( 请在以上相应方框内打“ ) 作者签名： 导师签名： 日期：力? 辟r 月巧日 日期：少吁年歹月衣多日 浙江工业大学硕士学位论文 引言 心血管病是目前的常见病和多发病，2 0 世纪4 0 年代以来，在世界上大多数国 家，特别是一些工业发达的国家，心血管类疾病的发病率及死亡率出现了明显的 上升。以芬兰、美国、荷兰等国为高发国，日本、希腊为低发国，发病率相差1 0 倍左右。心血管类疾病以中老年为主要患者，是影响中老年身体健康的一种主要 病症，在3 0 - 4 0 岁以前很少发病，此后随着年龄增大而增加。女性发病以心绞痛 为较多，男性以心肌梗死较多，猝死也以男性多见。脑力劳动者心血管病发病率 比体力劳动者高，经常处于紧张及注意力高度集中的职业人群发病率更高。脑力 劳动者与体力劳动者发病的比例约为2 ：1 【l 】。 我国心血管病发病率和死亡率与工业发达国家相比仍较低，但流行病学的统 计资料表明，有逐年增高的趋势。我国心血管病在2 0 世纪末并1 1 2 1 世纪初将会持续 升高，应引起全社会的高度重视。据卫生部统计，心血管疾病每年大约夺走1 5 0 0 万人的生命1 2 j 。因此，对这类药物的研究具有重大现实意义。 d 肾上腺受体阻滞剂( p 受体阻滞剂) 的发现和临床应用是本世纪药理学和药 物治疗学上有重大进展的里程碑之一，至今仍为治疗心血管疾病的一线药物【3 j 。这 类药物可阻断心脏及中枢的b 受体，降低窦房结自律性，降低心率并抑制异位节律； 能抑制房室结，减慢传导，延长有效不应期；能减弱心肌收缩率，减少输出量， 使血压下降，心肌耗氧量降低。 虽然近年来出现了许多新型心血管药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、钙离 子拮抗剂等，但至今尚无资料证明这些新型药物与传统药物( 3 - 受体阻滞剂、利尿 药) 在治疗上有显著差别。特别是对心肌梗死后致命性再梗死、心性猝死及总死 亡率来说，d 受体阻滞剂具有独特的作用，任何类型的其它降压药及抗心律失常药 物均未被证明具有这种作用【4 1 。在2 l 世纪这个新型药物治疗手段不断涌现的时代， b 一受体阻滞剂在预防及治疗心血管疾病方面仍有不可替代的作用。 自1 9 6 4 年临床第一个b 一受体阻滞剂普萘洛尔应用以来，迄今为止在临床上应用 的1 3 受体阻滞剂己有2 0 多种。其中普萘洛尔仍是最广泛应用的药物，且日平均消费 金额低【5 】。其发明者j a m e sb l a c k 于1 9 8 8 年获诺贝尔医学奖。 浙江工业大学硕士学位论文 盐酸普萘洛尔简介 中文通用名称：盐酸普萘洛尔( 萘心安、萘氧丙醇胺、恩得来) ： 英文通用名称：p r o p r a n o l o l 、p r o p r a n o l o l u m 、p r a p r a s y l y t e 、p n h ； 商品名称：心得安； 化学名称j1 异丙氨基3 ( 1 萘氧基) 2 丙醇盐酸盐： 1 - i s o p r o p y l a m i n o - 3 一( 1 - n a p h t h y lo x y ) 一2 - p r o p a n o lh y d r o c h l o r i d e ； 分子式：c 1 6 h 2 j 0 2 n h c i ； 分子量：2 9 5 8 1 ； 化学结构式： n h - h c i 国标标准：见附录1 ； 法定编号：c a s 登录号：3 1 8 9 8 9 ； 理化性质：白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦； 物理性质：稳定性：常温下稳定，盐酸盐熔点1 6 3 - 1 6 4 c t 6 l ，干燥失重 1 2 0 m m h g 、无禁忌症的a m i 患者 加用普萘洛尔显著提高了镇痛效果。 ( 2 ) 因为普萘洛尔能够通过血脑屏障，进入脑组织产生中枢抑制作用，在脑 内竞争具有d 特征的受体，阻断儿茶酚胺类对脑干网状结构合大脑边缘系统的兴 奋性，所以研究发现其在精神科方面有新用途。陈伟家等【6 5 1 统计了普萘洛尔主要 对8 方面精神科症状有疗效。普萘洛尔能解除安定类的心理依赖和躯体依赖 6 6 1 ， 且无成瘾性，可长期应用( 2 3 年) ，个体差异大，每日剂量为8 0 - - 2 4 0 m g 。抗精 神病药物联用普萘洛尔( 日剂量逐渐增至6 0 - - 3 0 0 m g ) ，可有效治疗脑部病变及损 伤( 如脑炎、脑外伤及癫痫等) 所致的激惹、暴怒、冲动行为。p e t t e r 6 7 1 对3 例都 有坐立不安、漫游出走及刻板动作等症状的患者进行治疗观察，其中1 例毁物打 人，往返走动而不愿进食，以致体重下降3 9 k g ，曾服各种安定类剂如去甲羟安定、 氟哌啶醇等无效，加服普萘洛尔每日6 0 1 6 0 m g ，在1 0 - 1 5 日后症状获得显著改 善。此外，对于忧虑症、社交恐惧、抗躁狂、药源性运动障碍都有较好疗效。普 萘洛尔因为能抑制头痛期颅外血管反应性扩张，缓解前驱颅期颅内小动脉痉挛， 膜稳定作用又可减轻头痛和继发性毛细血管周围水肿，以及使中枢出现镇静。所 以对偏头痛有良效。 浙江工业大学硕士学位论文 ( 3 ) 盐酸普萘洛尔可阻断肝脏产生的血管紧张素原转变为血管紧张素，以致 阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统的兴奋状态，降低血管紧张素i i 水平，解除 肾入球小动脉痉挛，改善肾脏血液循环，增加肾血流量和。肾小球滤过率，从而减 轻对肾脏造成的损害。付林周【6 8 】研究其应用于发热期及低血压期，能明显使少尿 期缩短。故临床应早期应用，应用得当可缩短病程、减少肾脏损害及其它并发症， 提高治愈率。通过对1 1 2 例早期出血热患者应用普萘洛尔及免疫调节剂进行治疗， 全部治愈。于国江1 6 9 】统计临床数据，在给予抗病毒、免疫疗法、液体疗法的基础 上，口服普萘洛尔每日三次，2 0 r a g 次，临床各期病程经过的时间均显著缩短，并 有1 0 例从发热期直接进入多尿期。而未服用普萘洛尔者，临床各期经过时间均较 长，并有2 例死亡，服用者疗效明显优于后者。邓天君等1 7 0 1 将1 1 0 例出血热患者 随机分为两组，对照组给予速尿、利尿合剂等治疗，严重病例给予透析治疗；治 疗组给予普萘洛尔、酚妥拉明。两组在治疗前无明显差异，给予不同治疗后结果 显示在相关数据方面有显著性差异。焦金森等f 7 l 】资料显示普萘洛尔治疗组随血浆 血管紧张素1 i 下降，肾小球滤过滤和有效肾血浆流量均随之上升，肾功能也随之 改善。临床显示，普萘洛尔的d 受体阻断效应，使其在临床其他方面也有一定的 治疗效果。对治疗偏头痛、神经衰弱、流行性出血热、急性肾炎、红斑性肢病症、 不宁腿综合征等均有疗效。药物的异构体控制该药物的活性【7 2 1 ，同样以上这些基 本都是s 异构体。其阻滞1 3 一受体的作用比r 异构体高1 3 0 倍，美托洛尔则高出 2 7 0 倍【7 3 】，且在血液中半衰期更长。有文献【7 4 7 5 17 6 7 7 1 报道，普萘洛尔是一类活性 基本在s 异构体的药物，而r 一异构体近来发现不仅可作为眼药，用于治疗眼睛绿 内障，还具有避孕作用【7 8 l 。随着单一光学结构药物合成的需要，制备对映体纯的 环氧化合物吸引了人们越来越浓厚的兴趣【7 9 、鲫。 1 2 2 国内外研究情况 目前，国内外对普萘洛尔给药系统研究非常广泛，我国药典收载了盐酸普萘 洛尔普通片剂及注射剂两种剂型。美国药典还收载了缓释胶囊及其与利尿药氢氛 唾嗦的复方片剂和缓释胶囊。近年来研究较多的剂型还有透皮贴剂、渗透泵、微 球、滴鼻剂、前体脂质体鼻腔给药【8 l 】剂型等。 目前盐酸普萘洛尔开发的制剂种类很多，c p 2 0 0 5 版收载有片剂和注射液， u p 2 7 收载有缓释胶囊( 2 4 h ) 、盐酸普萘洛尔与氢氯唆啧复方缓释胶囊( 2 4 h ) 及其普 1 2 浙江工业大学硕士学位论文 通片等，在我国缓释片、缓释胶囊均有上市，2 0 0 3 年5 月f d a 批准盐酸普萘洛尔择 时控释胶囊( i n o p r a nx l ) 上市，国内上市剂型还有普萘洛尔滴眼剂( 五官科用药) 。国 内外研究的剂型有盐酸普萘洛尔渗透泵、微丸、透皮吸收膜剂、鼻腔给药脂质体 等。但目前仍没有口服液体缓释制剂上市及相关报道。 浙江工业大学硕士学位论文 参考文献 【l 】余传隆你知道心血管病流行的趋势吗? 刀健康咨询，2 0 0 7 ，1 3 ( 2 5 7 ) ：6 2 【2 】高素强心血管类中成药不合理应用引发不良后果【j 】首都医药，2 0 0 6 ，7 ：2 8 【3 】王增武1 3 - 受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展【j 】心血管病学进展，2 0 0 0 ， 2 1 ( 6 ) ：3 2 3 2 3 【4 】h j a l m a r s o na e f f e c t so fb e t ab l o c k a d eo ns u d d e nc a r d i a cd e a t hd u r i n ga c u t e m y o c a r d i a li n f a r t i o na n dt h eo s t i n f a r c t i o n p e i o d j