镇静催眠抗癫痫药PPT课件.ppt

1,镇静催眠药sedative-hypnotics,2,镇静催眠药的概念镇静药（Sedative）:能引起CNS轻度抑制，缓解烦躁不安，使之安静的药物。催眠药（Hypnotics）:能引起近似生理睡眠的药物,非快动眼睡眠(non-rapid-eyemovementsleep，NREMS)分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢波睡眠(slowwavesleep，SWS)期。有利于机体的发育和体力的恢复快动眼睡眠（rapid-eyemovementsleep，REMS）快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用。,概述,3,睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用,SWS,REM,SWS,REM,SWS,REM,SWS,快动眼睡眠期rapideyemovementsREM,1期,2期,3期,4期,0期,睡眠潜伏期,慢波睡眠期slowwavesleep,SWS,4,概述,镇静催眠药的分类及代表药物-苯二氮卓类：地西泮（安定）、氟西泮、氯氮卓、奥沙西泮、三唑仑等-巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥-其他类：水合氯醛、佐匹克隆、扎来普隆,5,概述,6,昏迷,麻醉,催眠,镇静,苯二氮卓类药,巴比妥类药,中枢效应,增加剂量,7,第一节苯二氮卓类,分子结构:苯二氮卓是最常用的镇静药和抗焦虑药。此类化合物是苯并二氮环上的氢被不同基团取代后的产物。此类化合物的基本药理作用类似。,8,分类,长效类，t1/224h，地西泮（diazepam）、氟西泮等；中效类，t1/2：624h，氯氮卓、奥沙西泮等；短效类，t1/26h,三唑仑、咪达唑仑,9,体内过程,口服吸收迅速而完全，经0.51.5小时达峰浓度。急需发挥疗效时应口服或静脉注射。与血浆蛋白结合率高。脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。,10,体内过程,在肝脏经肝药酶代谢，多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，但t1/2延长，故长期应用长效药物时，要防止药物及代谢物在体内蓄积。其代谢产物与葡萄糖醛酸结合，由肾排出。,11,药理作用与应用,抗焦虑作用镇静催眠作用抗惊厥抗癫痫中枢性肌松作用,12,抗焦虑作用,小剂量即有抗焦虑作用消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠等抗焦虑作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统，可能是通过对边缘系统中的GABA受体的作用而实现的应用焦虑症首选药，麻醉前给药，心脏电击复律、内镜检查前给药,13,睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用,SWS,REM,SWS,REM,SWS,REM,SWS,快动眼睡眠期rapideyemovementsREM,1期,2期,3期,4期,0期,睡眠潜伏期,慢波睡眠期slowwavesleep,SWS,14,镇静催眠作用,明显缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数，显著延长睡眠持续时间。主要延长NREMS，对REMS的影响不明显，停药后的“反跳”较轻。进一步加大剂量也不致引起全身麻醉。应用催眠的首选药,15,作为镇静催眠药的优点,治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大；对快动眼睡眠的影响较小，停药后出现反跳性REM睡眠延长较巴比妥类轻，因此可减少恶梦发生；,16,作为镇静催眠药的优点,对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢；依赖性、戒断症状较轻；思睡、运动失调等一般副作用较轻。,17,抗惊厥和抗癫痫作用,以地西泮及三唑仑最强，通过抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作。其机制与促进GABA的功能有关。适应症：各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等癫痫持续状态：地西泮（iv）首选其他类型癫痫：硝西泮、氯硝西泮,18,中枢性肌肉松弛作用,有较强的中枢性肌松作用，但不影响正常活动适应症：治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直、腰肌劳损及内窥镜检查所致肌肉痉挛,19,作用机制,大脑皮层、边缘、中脑、脑干和脊髓等处存在有-氨基丁酸（GABA）受体（GABAA）。受体GABAA是Cl离子通道的门控受体。GABAA受体与GABA作用，调控Cl离子通道的开启和闭和，从而影响中枢神经系统。在GABAA受体上有苯二氮类化合物的特异结合位点（BDZ受体）。这种结合，可以增加GABA与GABAA受体的结合的亲和力，进而增加Cl通道开放频度，从而发挥镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松作用。,20,GABA受体BDZ受体氯离子通道复合体学说,21,22,不良反应,嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能，饮酒或同时应用其他中枢抑制药尤易发生，老年人和心肺功能减退者慎用。长期应用可产生耐受性，还可产生精神和躯体依赖性，停药可出现戒断症状，如失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼。孕妇和哺乳妇女忌用,23,第2节巴比妥类,分子结构:巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S，C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。,24,巴比妥药物分类及药动学特点,25,体内过程,口服或肌内注射均易吸收，并迅速分布于全身组织、体液，也易通过胎盘进入胎儿循环。各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性呈正比，如硫喷妥钠脂溶性极高，极易通过血脑屏障，故静脉注射后立即奏效，但作用很短，仅维持15分钟左右。,26,体内过程,药物在体内经肝脏代谢和肾脏排出。尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大。碱化尿液时，该药解离增多，肾小管再吸收减少，排出增加。因此，在苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液以促进药物的排泄。,27,药理作用与临床应用,镇静和催眠抗惊厥抗癫痫静脉麻醉及麻醉前给药,28,镇静和催眠,小剂量可引起安静，可缓解焦虑、烦躁不安状态；中等剂量可催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。明显缩短REMS。久用停药后，可见REMS反跳性延长，多梦，睡眠障碍。,29,镇静和催眠,缺点：易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。治疗指数低，思睡、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。对呼吸影响大。应用：不作镇静催眠药常规使用,30,药理作用与应用,抗惊厥：临床应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。抗癫痫：苯巴比妥临床可用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。,31,药理作用与应用,麻醉及麻醉前给药：一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用。长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前紧张情绪。增强中枢抑制药作用：镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用，加强后者的镇痛作用。,32,作用机制,巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。,33,不良反应,后遗效应：服用催眠剂量的巴比妥类后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振及定向障碍等，亦称“宿醉”（hangover）。耐受性：主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。依赖性：长期连续服用产生依赖性，突然停药，可出现严重的戒断症状，表现为兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。,34,不良反应,对呼吸系统的影响：大剂量对呼吸中枢有明显抑制作用，呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因。巴比妥类可透过胎盘并经乳汁分泌，故分娩期和哺乳期妇女慎用。过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等。急性中毒：血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。中毒解救：维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅，可应用中枢兴奋药。为加速药物排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物碱化尿液，严重中毒病例可采用透析疗法,35,抗癫痫药antiepilepticdrugs,36,癫痫是一种反复发作的神经系统疾病发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征表现为突然发作，短暂运动、感觉功能或精神异常，可伴有异常的脑电图。,概述,37,癫痫主要发作类型及临床特征,局限性发作-单纯局限性发作-复合性局限性发作（颞叶性、精神运动性）全身性发作-失神性发作（小发作）-肌阵挛性发作-强直-阵挛性发作(大发作)癫痫持续状态,多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关。主要特征是不影响意识，每次发作持续2060秒,短暂的意识突然丧失。常伴有对称的阵挛性活动。EEG呈3Hz/秒高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30秒,肢体部分肌群或全身部分肌群发生短暂的(约1秒)休克样抽动.EEG伴有短暂爆发的多棘波,强烈的强直性痉挛,而后进入匀称的阵挛性抽搐,继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制,而后恢复,通常指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，不及时抢救则危及生命,伴有意识障碍，对别人言语无反应，做出无意识动作，事后不能回忆。,38,39,40,41,大脑功能短暂失调,癫痫的病生理机制及抗癫痫药物的作用,高频放电,扩散至周围细胞,高频放电,42,抑制Na+通道，消除持久反复的神经元兴奋增强GABA介导的抑制性突触传递的功能，提高突触前或突触后抑制抑制电压依赖性的T型Ca2+通道,抗癫痫药物的作用机制,43,开放,失活,44,抑制Na+通道，消除持久反复的神经元兴奋增强GABA介导的抑制性突触传递的功能，提高突触前或突触后抑制抑制电压依赖性的T型Ca2+通道,抗癫痫药物的作用机制,45,46,抑制Na+通道，消除持久反复的神经元兴奋增强GABA介导的抑制性突触传递的功能，提高突触前或突触后抑制抑制电压依赖性的T型Ca2+通道,抗癫痫药物的作用机制,47,乙琥胺,丙戊酸钠,48,体内过程口服吸收慢而不规则，需连服610d才能达到有效血药浓度。脂溶性高，吸收后可迅速分布于脑组织。常用剂量下个体间差异较大，需进行血药浓度监测。,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,49,药理作用与机制治疗量对CNS无镇静催眠作用，能对抗电休克惊厥，但不能对抗阵发性惊厥不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向病灶周围的正常脑组织扩散具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,50,大脑功能短暂失调,癫痫的病生理机制及抗癫痫药物的作用,高频放电,扩散至周围细胞,51,药理作用与机制治疗量对CNS无镇静催眠作用，能对抗电休克惊厥，但不能对抗阵发性惊厥不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向病灶周围的正常脑组织扩散具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,52,临床应用抗癫痫：治疗癫痫大发作和部分局限性发作的首选药。对精神运动性发作亦有效，但对小发作无效。治疗外周神经痛：抑制感觉通路神经元在轻微刺激下产生的高频放电所致疼痛。如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛。抗心律失常：主要通过阻滞Na+通道所引起,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,53,局部刺激对胃肠道有刺激性，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈增生，一般停药可自行消退。神经系统反应药量过大引起急性中毒，导致小脑前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。,不良反应,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,54,造血系统反应长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。过敏反应少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝坏死。长期用药者应定期检查血常规和肝功能。,不良反应,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,55,骨骼系统本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样的改变。少数成年患者可出现骨软化症。必要时应用维生素预防。其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。,不良反应,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,56,苯妥英钠为肝酶诱导剂，可以加速许多合用药物的代谢，使其疗效下降。苯妥英钠本身被肝药酶代谢，异烟肼、氯霉素等肝酶抑制剂合用时，血药浓度升高，疗效增强。与苯巴比妥、乙醇等肝酶诱导剂合用时，血药浓度降低，疗效下降。,药物相互作用,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）,57,药理作用-除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一种抗癫痫药物。苯巴比妥既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）,58,可用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。,临床应用,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）,59,化学结构类似苯巴比妥。对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。扑米酮与苯巴比妥相比并无特殊优点，且价格较贵，故只用于其他药物不能控制的病人。不宜与苯巴比妥合用。,扑米酮（primidone）,60,-抗癫痫作用：广谱抗癫痫药，对于各类型癫痫均有不同程度的疗效，对精神运动性发作疗效较好，对大发作也有效，对小发作（失神性发作）效果差。-治疗外周神经痛：对三叉神经痛疗效优于苯妥英钠，对舌咽神经痛也有效。-抗躁狂作用：可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。,卡马西平（carbamazepine）,61,对小发作有效，其疗效虽不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的产生较后者为少，故为防治小发作的首选药。对其他型癫痫无效。作用机制与选择性抑制丘脑神经元T型Ca2+通道有关。,乙琥胺（ethosuximide）,62,广谱抗癫痫药，临床上对各类型癫痫都有一定疗效。不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。,丙戊酸钠（sodiumvalproate）,63,抗癫痫作用与GABA有关：抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA形成增多，使脑内GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。抑制Na+通道和L型Ca2+通道。,丙戊酸钠（sodiumvalproate）,64,临床常用于癫痫治疗的药物有：-地西泮（diazepam,安定）是治疗癫痫持续状态的首选药，且较其他药物安全。-硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。,苯二氮卓类,65,临床常用于癫痫治疗的药物有：-氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓类中抗癫痫谱比较广的抗癫痫药物。对癫痫小发作疗效比地西泮好，也可治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。,苯二氮卓类,66,为电压依赖性钠通道阻断剂阻滞病灶快速放电和神经元去极化不影响正常神经兴奋传导吸收快而完全，不受食物影响，肝内代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合从肾排出用于成人或12岁以上儿童复杂部分性发作或全身强直阵挛性癫痫发作的辅助治疗。,拉莫三嗪（lamotrigine）,6