抗菌药物概述.ppt

1,第十七章抗菌药物概述,Pharmacology药理学,.,2,第一节化学治疗概念,3,抗菌药物：由生物(包括微生物、植物和动物在内)，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。化学治疗：用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他们所引起的疾病。,一、常用术语,4,化疗药物的分类,5,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机体,化疗药物的药理：,6,1.高度选择性2.不易产生耐药性3.药动学特点优良4.性状稳定5.价格低廉,理想的抗病原微生物药物：,7,1.高度选择性：理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗指数一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或以安全指数5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。,8,化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,9,化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)抗菌谱窄谱抗菌药广谱抗菌药抗菌活性最低抑菌浓度（MIC）杀菌剂最低杀菌浓度（MBC）抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE),10,抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用。广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素对G+、G-,衣原体、支原体都有效。,11,抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌剂：有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如四环素、红霉素等。最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。杀菌剂：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类等。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。,12,抗生素后效应:（postantibioticeffect,PAE)是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。这对PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。青霉素半衰期为0.5h,药效可持续8-10h,13,防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长。,14,1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。,15,突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）防变异浓度(MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度MPC与MIC(最小抑菌浓度)的浓度范围为突变选择窗(MSW).,16,当血清或组织液药物浓度低于MIC时,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增;处于窗内时将选择出耐药突变菌,即使临床治疗成功率很高.该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据.,17,微生物的种类,一、原核生物细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体二、真核生物真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；三、非细胞生物病毒、类病毒,朊病毒等；,18,光学显微镜下观察到的放线菌,放线菌：肺内，颅内感染,19,电镜下的衣原体,20,肺炎支原体,21,附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体,立克次氏体也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。,22,螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。钩端螺旋体病（leptospirosis）简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。,23,细菌,G+菌,球菌：,杆菌：,G-菌,球菌：,杆菌：,破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌,葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌,大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌,脑膜炎球菌、淋球菌,24,白喉棒状杆菌,25,产气荚膜杆菌气性坏疽(Gasgangrene)是一种严重的创伤感染,以水肿、产气及全身中毒为特征,常由几种病原菌混合感染,主要为产气荚膜杆菌,还有水肿杆菌,败毒杆菌及溶组织杆菌等。,26,炭疽杆菌,27,大肠杆菌,28,铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。,29,淋病球菌,30,第二节抗菌药物的作用机制,31,细菌的形态和结构,基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质,32,1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3影响胞浆内生命物质的合成影响叶酸代谢抑制核酸合成抑制蛋白质合成,抗菌药物的作用机制,33,34,细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖),N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）,N-乙酰胞壁酸（MNAc）,重复交替联接双糖十肽聚合物,1,2,3,在转肽酶作用下，网状肽聚糖层,磷酶素、环丝氨酸,万古霉素、杆菌肽,青霉素、头孢类,细胞浆,细胞膜,细胞壁,PBPs,35,36,Drugsthatdisruptcellmembranefunction,多粘菌素与细胞膜内磷酯结合细胞膜通透性细胞内重要物质外漏细菌死亡。制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合膜通透性，细胞内重要物质外漏真菌死亡。,37,38,细菌为原核细胞，其核糖体为70S，由30S和50S亚基组成哺乳动物是真核细胞，其核糖体为80S，由40S与60S亚基构成因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。,39,能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。,40,抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类,41,抑制二氢蝶酸合成酶：磺胺类抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。,42,细菌结构与抗菌药作用部位示意图,胞浆膜,细胞浆,细胞壁,抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素,蛋白质,DNA,mRNA,转录酶,多聚核糖体,影响蛋白质合成氨基苷类（30s）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）,影响RNA合成：利福平,影响叶酸合成：磺胺类,抑制DNA合成：喹诺酮类,影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B,43,第三节细菌耐药性及其产生机制,44,耐药性（抗药性）：细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药和获得耐药交叉耐药性(crossresistence):指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。,45,从一个人到另一个人的转移2.从一种细菌到另一种细菌转移3.细菌内遗传元素之间的转移,耐药性传播：耐药基因平行转移,46,产生耐药原因:1.药物不能到达其靶部位2.细菌产生的酶使药物失活3.菌体内靶位结构的改变4.代谢拮抗物形成增多,47,1.药物不能到达其靶部位细胞壁渗透性改变改变特意性蛋白所构成的通道缺少转运系统细菌内的主动外排系统增强,48,2.细菌产生的酶使药物失活细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶两种。钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶：氨基糖苷类。水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如b内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。,49,3.菌体内靶位结构的改变使药物无法与靶位结合而产生抗药性。4.代谢拮抗物形成增多如叶酸代谢的拮抗物增多。,50,耐药性的增强,51,52,抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖,53,第四节抗菌药物应用的基本原则,54,一、严格按照适应症选药（表34-1）1、按经验选：上半身主要呼吸道多为G+感染。下半身如消化道、泌尿道多为G-感染2、按药敏实验选：青霉素对G敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。二、病毒性感染和发热原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发病原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。,55,三、抗菌药剂量剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。四、皮肤粘膜等局部感染应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。五、预防应用及联合应用对此均应严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。,56,（一）目的1.协同抗菌、提高疗效2.延缓、减少耐药性的产生3.扩大抗菌范围,57,（二）联合用