抗炎免疫药物的临床应用.ppt

,抗炎免疫药物的临床应用,.,一、目的要求掌握抗炎药、免疫抑制剂、免疫增强剂的种类和作用机理，熟悉炎症与免疫的内在联系二、主要内容1、炎症与免疫的内在联系2、抗炎免疫药的分类：非甾体抗炎免疫药、甾体抗炎免疫药、疾病调修药（重点）3、抗炎免疫药的药理作用、临床应用、不良反应及应用特点（重点）,炎症与免疫是一个问题的两个方面影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗,概述,按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)甾体抗炎免疫药(steroidantiinflammatory-immunitydrugs，SAIDs)疾病调修药(diseasemodifyingdrugs，DMDs)。,概述,非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等,概述,非甾体抗炎免疫药,此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药,非甾体抗炎免疫药,根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等),非甾体抗炎免疫药,非甾体抗炎药的作用机制为抑制前列腺素(PGs)的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，因此具有抗炎、解热和镇痛作用，对类风湿性关节炎等炎症免疫疾病有肯定的疗效该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解,历史回顾,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,历史回顾,膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制,COX-1和COX-2的特性,非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著,将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1比值）来表示比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的比较（IC50:molL-1）,药物COX-1COX-2COX-2/COX-1吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.07300.0070.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,NSAIDs的临床应用,解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用,胃肠道损伤最常见的不良反应，表现为胃粘膜损伤、胃及十二指肠溃疡、出血甚至穿孔肾损害急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和（或）低血钠等，比如吲哚美辛可致急性肾衰竭和水肿，非诺洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合症，酮洛芬可致膜性肾病肝损害几乎所有的NSAIDS均可致肝损害，用NSAIDS的患者患肝病的危险度是未用NSAIDS者的2.3倍，例如对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重肝毒性,非甾体抗炎免疫药的不良反应,对血液系统的影响几乎所有的NSAIDS都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，除阿司匹林外，其他NSAIDS对血小板的影响都是可逆的变态反应皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏、支气管哮喘等，也有中度表皮坏死松解及多型红斑，使用NSAIDS变态反应的危险度是未服用者的2倍其他不良反应中枢神经系统症状：头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎,非甾体抗炎免疫药的不良反应,阿司匹林（aspirin,乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid)萘普生(naproxen)布洛芬(ibuprofen)双氯芬酸钠(diclofenacsodium)吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）萘丁美酮(nabumetone)美洛昔康(meloxicam)塞来昔布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide),主要非甾体抗炎免疫药,药理作用与机制抗炎作用具有较强的抗炎和抗风湿作用，且作用可随剂量增加而增强，抗炎作用机制主要是抑制白细胞凝聚、减少激肽的形成、抑制透明质酸酶、抑制血小板聚集及钙的移动解热作用PGs作用于体温调节中枢引起发热，阿司匹林抑制PGs合成而发挥解热作用，能降低发热者体温，对正常体温无影响，仅对症治疗，不能对因治疗,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,药理作用与机制镇痛作用PGs具有痛觉增敏作用，阿司匹林减少炎症部位PGs的生成，从而产生镇痛作用。对慢性疼痛效果较好，对尖锐性刺痛无效抗血栓形成小剂量(50100mg)阿司匹林可用于防止血栓形成(心梗、脑血栓)机理：小剂量TXA2(血小板)血管内皮PGI2(抗聚集)大剂量抑制血管内皮PG合成酶、PGI2(促聚集),阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,临床应用及评价镇痛对钝痛特别是伴有炎症者，小剂量即有效，作用温和，是治疗头痛和肌肉骨骼痛的首选药。常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等解热对温度过高或持久发热或小孩高热者可解热，解热作用为非特异性，对疾病进程没有影响,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,临床应用及评价急性风湿热控制急性风湿热的渗出性炎症过程，不改变疾病的进程，也不能预防肉芽组织及瘢痕的形成类风湿关节炎治疗类风湿关节炎的经典药物，可迅速镇痛，消除关节炎症，减轻或延缓关节损伤的发展,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,临床应用及评价冠心病血小板在心肌梗死的两种过程即动脉粥样硬化和血栓形成中起关键作用，可通过抑制血小板的聚集而减低心肌梗死的速度和死亡率胆道蛔虫症该患者的胃酸偏低，本药口服后，在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，从而升高胃液酸度，当吸收后自胆汁排泄而致胆道内环境改变，因蛔虫厌酸而退出胆道,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,不良反应胃肠道反应用量较大时，易发生食欲不振、恶心、呕吐，严重时致消化道出血，长期服用溃疡发病率较高对血液系统的影响用药后出血时间延长，大剂量引起血小板减少，维生素K可预防水杨酸反应慢性水杨酸盐中毒，多见于风湿病的治疗过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,注意事项胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品，手术前一周也应停药孕妇临产前两周应予停药糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物,阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）,药理作用与机制萘普生抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍,萘普生(naproxen）甲氧萘丙酸，methoxypropiocin),临床应用临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效,萘普生(naproxen）甲氧萘丙酸，methoxypropiocin),不良反应及注意事项不良反应：胃肠道反应、中枢反应注意事项：对阿司匹林过敏者，妊娠后期、哺乳期患者忌用本品活动性胃及十二指肠病人慎用与氧化铝、氢氧化铝等抗酸药合用可减低效力与血清蛋白高度结合的药物合用，可能发生相互作用，与华法林等抗凝药或口服降血糖药合用时应注意心肌炎患者忌用,萘普生(naproxen）甲氧萘丙酸，methoxypropiocin),布洛芬(ibuprofen，异丁苯丙酸),药理作用布洛芬具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，故呈现与阿司匹林相似的作用动物试验证明布洛芬的消炎、解热、镇痛作用均较阿司匹林、保泰松、对乙酰氨基酚和异丁苯乙酸为强,布洛芬(ibuprofen，异丁苯丙酸),临床应用临床用于缓解RA、OA，强直性脊椎炎的症状。控制关节僵直，对于RA伴有晨僵着，可于睡前服用，预防夜间疼痛发作可用于软组织损伤，腰背痛，痛经及口腔、眼部等手术后疼痛,布洛芬(ibuprofen，异丁苯丙酸),不良反应主要为胃肠道刺激症状，一般不影响继续服药头痛、眩晕、骨髓造血功能抑制、血小板黏着和聚集反应抑制、肾毒性及皮疹等过敏反应均少见与阿司匹林有交叉过敏，应注意,吲哚美辛(indomethacin),药理作用与机制吲哚美辛具有明显的抗炎、解热和镇痛作用，本品是镇痛作用最强的非甾体抗炎药作用机制与阿司匹林相似，除抑制PGs合成外，还能抑制多形核白细胞的活动，减少其在炎症部位的侵润和释放溶酶体酶对组织的损伤,吲哚美辛(indomethacin),临床应用只对炎性疼痛有镇痛作用，本品50mg相当于阿司匹林600mg的镇痛效力，有显著的抗炎及解热作用，但对风湿病和类风湿性关节炎的疗效不及阿司匹林,吲哚美辛(indomethacin),不良反应不良反应多，且较严重，常见有食欲不振、上腹部不适、恶心、腹泻等消化道症状，也能诱发和加重溃疡，甚至造成穿孔中枢症状较多见，如头痛、头晕、幻觉、精神抑郁或错乱等,美洛昔康(meloxicam),药理作用抗炎、解热、镇痛作用优先抑制机体的COX-2，对醋酸所致的鼠血管通透性增加、二甲苯所致的小鼠耳肿胀、角叉菜胶引起大鼠足肿胀、角叉菜胶引起的大鼠胸膜炎等都有明显的抑制作用其他药理作用由于美洛昔康在软骨细胞培养基和软骨细胞群中对DNA合成、对型胶原的浓度和软骨蛋白多糖的合成无影响，因此，不影响软骨的形成或修复过程，这为OA的治疗提供了坚实的基础,美洛昔康(meloxicam),临床应用治疗RARA患者口服美洛昔康，疗效明显，整体耐受性好，不良反应发生率低治疗OA治疗急性坐骨神经痛急性坐骨神经痛患者单次肌注或口服美洛昔康效果较好,美洛昔康(meloxicam),不良反应其胃肠道和肾脏的不良反应的发生率均比传统的NSAIDs低禁忌证近6个月内有消化道溃疡上呼吸道出血者禁用，有消化道溃疡史者慎用,塞来昔布(celecoxib),药理作用及机制塞来昔布对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度（IC50）分别为0.04mol/L和15mol/L，对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍在治疗浓度时，塞来昔布能最大限度的抑制COX-2，而对COX-1抑制并不明显，因而在发挥抗炎、抗痛、解热及抗增生的同时，不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能,塞来昔布(celecoxib),临床应用治疗OA治疗OA的推荐剂量为每天200mg，分2次服或顿服治疗RA用于RA的剂量为100mg或200mg，每天二次术后疼痛单剂量100mg或200mg在减轻拔牙后疼痛比安慰剂更有效,塞来昔布(celecoxib),不良反应及注意事项不良反应常见的不良反应为上腹部疼痛、腹泻与消化不良，也有肾脏不良反应和转氨酶升高的报告注意事项禁用于已知对阿司匹林或其他NASIDs过敏的患者，也不推荐用于磺胺类过敏的患者，对高血压控制不好的患者禁用于塞来昔布,疾病调修药,免疫抑制剂(immunosuppressiveagents,ISA)免疫增强剂（immunopotentiatingagents）免疫调节剂(immunoregulantagents),环孢素(cyclosporinA),是1970年从多孢木霉菌和柱孢霉菌的代谢产物中提得，1978年开始用于临床，1980年化学合成成功为结晶性粉末，在肠道几乎不吸收大部分经肝代谢，通过胆汁和粪便排泄,环孢素(cyclosporinA),药理作用及机制具有一定的抗炎作用，机制机体非特异性炎症反应，抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎性介质对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用，主要抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期,环孢素(cyclosporinA),临床应用及评价器官移植广泛用于器官移植，减轻或防止排斥反应，提高患者的生存率和移植物的存活率，对肾移植疗效最好自身免疫性疾病用于治疗某些自身免疫性疾病如RA、系统性红斑狼疮、皮肌炎等,环孢素(cyclosporinA),不良反应与注意事项肾损害表现为少尿，血清肌酐和尿素水平升高肝损害一般限于无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高继发感染免疫抑制作用而导致用药期间可出现病毒感染淋巴瘤少数病例用药数月后出现淋巴瘤,环磷酰胺(cyclophosphamide),药理作用及机制免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱常用的烷化剂类免疫抑制剂，抑制骨髓的不良反应相对较少选择杀伤抗原敏感淋巴细胞，抑制其转化为淋巴细胞，杀伤增殖期细胞，影响某些静止细胞，使循环中淋巴细胞数减少,环磷酰胺(cyclophosphamide),临床应用及评价自身免疫性疾病较低剂量的环磷酰胺常用于治疗糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病，单用或与激素合用，有较好疗效器官移植排斥反应抑制抗体生成，对器官移植时的排斥反应和移植物抗宿主反应有显著抑制作用肿瘤与其他抗肿瘤药合用对一些恶性肿瘤有一定疗效,环磷酰胺(cyclophosphamide),不良反应与注意事项环磷酰胺的临床毒性与其他氮芥类药物不尽相同，其骨髓抑制和胃肠道反应明显比氮芥轻，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞及血小板减少、出血性膀胱炎、脱发、心脏毒性，偶见肝功能障碍,左旋咪唑(1eamisole),药理作用及临床评价使低下的细胞免疫功能恢复正常，对抗体产生有双向调节作用，使之恢复正常水平用于治疗免疫功能低下或免疫缺陷伴发的慢性感染性疾病；用于病毒感染后的无反应性病例不良反应与注意事项消化道、神经系统反应（头晕、失眠等）和过敏反应,胸腺激素,药理作用及临床评价促进T细胞系发育，调节机体免疫功能用于治疗胸腺依赖性免疫缺陷症不良反应与注意事项少数人用药后出现荨麻疹、皮疹等局部过敏反应，偶见头昏发热等全身过敏反应,干扰素(interferon,IFN),药理作用及临床评价抗病毒，增强或激活单核巨噬细胞的功能，调节免疫，调节抗体生成、特异性细胞毒作用和NK细胞的杀伤作用等对感冒、乙型肝炎、带状疱疹和腺病毒性角膜炎等感染有防治作用不良反应与注意事项常见副反应为发热，大剂量还可致可逆性血细胞减少，以白细胞和血细胞减少为主,白细胞介素-2(interleukin,IL-2),药理作用及临床评价艾滋病肿瘤不良反应与注意事项全身性反应，如寒战发热胃肠道反应皮肤反应,雷公藤总苷(tripterygiumglycosides，TG),药理作用及机制抗炎作用对多种炎症模型均有较好的抗炎作用免疫抑制作用大剂量可使动物胸腺萎缩，细胞免疫方面，TG可抑制T细胞增殖反应和T细胞对刀豆素A的增殖反应，体液免疫方面，TG明显降低小鼠脾脏中对绵羊红细胞特异的IgM和空斑形成细胞数抑制小鼠脾细胞对细菌脂多糖的增殖反应,雷公藤总苷(tripterygiumglycosides，TG),临床应用及评价RA抑制RA患者外周血单个核细胞体外培养生成PGE2的作用SLE联合环磷酰胺治疗难治性狼疮性肾炎肾脏疾病治疗肾炎、肾病综合症、肾小球疾病，对狼疮模型的肾小球硬化具有明确保护作用,雷公藤总苷(tripterygiumglycosides，TG),不良反应主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等,白芍总苷(totalglucosidesofpaeony,TGP),药理作用及机制抗炎作用对角叉菜胶诱导的大鼠急性炎症有抑制作用，其作用可能与TGP抑制炎症因子如PGE2、白三烯等的合成有关免疫调节作用TGP可调节机体的免疫功能紊乱，包括免疫应答多个环节，作用特点呈功能和浓度剂量依赖性的双向免疫调节镇痛作用影响细胞信号转导,白芍总苷(totalglucosidesofpaeony,TGP),临床应用及评价治疗RA改善临床症状和体征，降低血沉ESR和类风湿因子，对RA异常的免疫功能，具有功能依赖性调节和恢复作用治疗SLE治疗合并白细胞减少症的SLE安全、有效，降低感染发生率，联合糖皮质激素治疗SLE疗效显著治疗OA对老年OA具有较好的疗效强直性脊柱炎TGP与SSZ联合应用肝病、干燥综合征,甾体抗炎免疫药,这是一类包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗糖皮质激素能从多个环节影响炎症和免疫过程临床常用的糖皮质激素类有氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等,糖皮质激素,生理效应糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白