疾病的细胞功能异常.ppt

第二章疾病的细胞功能异常,细胞增殖分化异常与疾病（自学）细胞死亡与疾病细胞自噬与疾病（自学）,第一节细胞死亡的形式,一、非程序性细胞死亡被动细胞死亡过程,二、程序性细胞死亡,凋亡,自吞噬性程序性细胞死亡,Paraptosis（副凋亡）,细胞有丝分裂灾难,胀亡,三、细胞凋亡的概念,是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡，是程序性细胞死亡的形式之一。,四、细胞坏死与凋亡的区别,参与生长发育清除多余失去功能价值的细胞,五、凋亡的生理意义,例如蝌蚪尾的消失发育过程中手和足的成形过程,2.维持内环境稳定清除受损、突变或衰老的细胞,3.终止异常细胞的生命活动发挥积极的防御功能清除受病毒感染的细胞,第二节细胞凋亡的形态学与生物化学特征,一、细胞凋亡形态学改变,Membraneblebsduringapoptosis,二、细胞凋亡的生化特征,细胞凋亡生化改变,内源性核酸内切酶激活DNA片段,Caspase激活,其他生化变化,激活核酸内切酶核小体连接区发生DNA降解，寡核小体片段（180200bp的倍数）,1.DNA片段化,（二）细胞凋亡的生化改变,Caspases:cysteine-containingaspartate-specificprotease,是一组对底物的天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。,2.凋亡蛋白酶（Caspases）,Casapses的分类,Caspases,ICE（Caspase-1）在炎症中起作用,Caspase-2,-3,-7,Caspase-6、8、9、10,凋亡,3.其他生化变化,线粒体内膜跨膜电位降低、呼吸链受损、ATP生成减少，ROS增多，PPT开放和线粒体膜通透性增高，导致Cyto-C、AIF、Apaf等进入胞质，均可导致凋亡。,第三节细胞凋亡生物学过程及其调节机制,一、细胞凋亡的诱因,1.细胞外部信号,毒素、激素、生长因子、NO、细胞因子,2.细胞内部信号,应激可诱导细胞内凋亡信号引起凋亡,二、凋亡的生物学过程,三、细胞凋亡的发生机制及其调节,（一）依赖Caspase的凋亡机制,通过线粒体途径的调控,直接信号传递TNF诱导和Fas/FasL诱导凋亡,粒酶B途径的调控,（二）不依赖Caspase的凋亡机制,1.线粒体的调控,2.直接信号传递,Fas/FasL介导的细胞凋亡通路,3.粒酶B,粒酶B,细胞毒性T细胞产物,裂解和活化Caspase,凋亡,（二）不依赖Caspases的凋亡机制,（1）AIF,引起染色质浓缩、DNA片段化,调节凋亡时是线粒体通透性,（2）核酸内切酶G（EndoG）,线粒体受损,EndoG入核切割DNA,凋亡,TNF-、抗CD3抗体、TCDD等,胞浆Ca2+,增强Caspase-3活性；激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；激活钙依赖性蛋白酶（calpain）。,细胞凋亡,（3）钙稳态失衡,Caspase依赖,Caspase非依赖,（三）细胞凋亡的调节,1.Caspase,Casapses的分类,Caspases,启动型（Caspase-8,-9,-10）,效应型（Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）,死亡受体通路线粒体途径,Caspase在凋亡中的作用,执行凋亡作用；降低线粒体内膜电位,提示Caspase和线粒体形成环形自我放大通路，加速或协调凋亡反应。在Fas信号通路中，促凋亡蛋白Bid被活化的Caspase-8切割。截短的Bid从胞浆转位到线粒体。,诱导Cyto-c释放、膜电位下降。,CrmA源于牛痘病毒产物-细胞因子反应蛋白,是Caspase1和Caspase8抑制因子,P35来源杆状病毒可抑制几乎所有Caspase。,FLICE抑制蛋白（FADD-likeinterleukin-1beta-convertingenzyme）可阻止FADD样白介素1转换酶与FADD，抑制FLICE对Caspase8活化。,病毒性蛋白,2.Caspase的天然抑制剂,凋亡蛋白抑制因子（IAP）,c-IAP1,c-IAP2,NIAP,XIAP,存活素,Caspase3、6、7前体裂解,抑制,以Caspase-9为靶分子,与Caspase-3或7结合，直接抑制已活化Caspase-3的功能。,3.死亡受体,4.死亡受体信号的抑制因子,一些凋亡信号通路的下游调节因子可抑制Fas/FasL传递死亡信号。FLIP及几个病毒同源物v-FLIP与FADD作用，抑制FLICE与Fas结合，使细胞免于死亡受体介导的凋亡。,（5）BCL-2相关蛋白,Bcl-2-Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2229aa构成（鼠236）分布在线粒体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处。,BCL-2家族成员主要控制线粒体外膜通透性，调节细胞凋亡。,BCL-2在细胞凋亡中的作用,（1）对MPTP的影响,（2）诱导或抑制线粒体Cyoto-c的释放,第四节细胞凋亡与疾病的关系,细胞凋亡失调,（一）细胞凋亡不足1.细胞凋亡不足与肿瘤的发生,细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。,2.细胞凋亡与自身免疫病,胚胎期,各种组织器官,成熟,识别自身抗原的淋巴细胞,凋亡,凋亡不足,攻击自身组织,（1）心力衰竭（2）心肌缺血与再灌注损伤坏死与凋亡共存发生机制：氧化应激；细胞内钙超载；Fas受体上调；p53基因转录增强凋亡特点：早期凋亡为主，晚期坏死为主梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重度缺血则常常发生坏死IR引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重,（二）细胞凋亡过度与心脏疾病,（三）细胞凋亡与神经退行性疾病,以特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病,AD，Alzhemersdisease,主要病理改变：,淀粉样斑块及神经纤维缠结。,第五节细胞凋亡在疾病防治中的意义,1.合理利用凋亡相关因素,凋亡不足的疾病,诱导凋亡,肿瘤促凋亡的研究,凋亡过度的疾