糖尿病基础知识ppt课件

糖尿病基础知识篇,1,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,2,糖尿病是由多种病因引起以慢性血葡萄糖升高为特征的代谢性疾病群，由于胰岛素分泌或作用缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。持续高血糖是基本特征。,定义,3,血糖的定义及作用,血糖的定义血液中的游离葡萄糖，正常血糖水平3.89-6.11mmol/L(80-120mg/dl)之间，2013年ADA协会推荐参考范围上限为5.6mmol/L(100mg/dl）,血糖的作用为机体各种组织细胞的代谢活动提供能量,4,糖的生理功能,氧化供能,最主要的生理功能,5,血糖的来源和去路,来源,正常去路,血糖(3.89-6.11mmol/L),消化吸收,分解,糖异生,食物糖,肝糖原,非糖物质,氧化分解,脂类氨基酸代谢,糖原合成,磷酸戊糖途径等,CO2+H2O,脂肪氨基酸,其他糖,肝、肌糖原,6,血糖平衡的调节,血糖的相对稳定状态，对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康有重要意义,7,机体血糖的平衡,空腹状态,血糖主要来源于食物、糖原分解和糖异生血糖稳定要求葡萄糖的利用和内源性葡萄糖的产生或饮食中糖的消化吸收能维持平衡,进食后机体吸收进入循环系统的葡萄糖，内源性产生的葡萄糖过程受到抑制，肝、肌肉和脂肪对葡萄糖的利用加剧机体吸收外源性葡萄糖，血糖水平回到吸收后状态,进食状态,8,血糖的主要调节方式-激素调节,9,胰岛细胞的种类,正常人胰岛素分泌的三大特点,PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,1、基础分泌量：24U，进餐刺激：24U2、分泌两时相3、脉冲式分泌,11,胰岛素对三大营养物质作用,糖原,脂肪,蛋白质,葡萄糖,氨基酸,游离脂肪酸（FFA）,糖异生,氧化分解,合成！,12,正常血糖的动态平衡,13,血糖水平的异常,14,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,15,糖尿病分型：1999WHO,中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南.2010,16,1型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体（GAD65、ICA、IAA）多为阳性,17,成人迟发性自身免疫性糖尿病(LADA）,在遗传易感的基础上由环境因素等触发引起的胰岛B细胞自身免疫性损害所致1997年WHO将LADA归属于T1DM的亚型目前尚无统一的诊断标准,国内有学者提出的诊断要点如下：(1)20-45岁发病，BMI16.5mmol/l(2)空腹C肽0.4nmol/l,早晨100克馒头餐后1小时或2小时C肽0.8nmol/l(3)GAD-Ab阳性(4)HLA-DQB1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子(1)+(2)(3)(4)中任何一点就可考虑LADA,廖二元等.内分泌学,2004,1496-1501,18,2型糖尿病的特征,多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的效应相对不好多数不依赖胰岛素，在诱因下可发生酮症可伴肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）常有家族史，但遗传因素复杂,19,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,20,2型糖尿病病因及发病机制,胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的中心环节,21,2型糖尿病病因-遗传因素,TCF7L2:（与糖尿病关系最密切）PPARG:KCNJ11:IGF2BP2:CDKN2A/B:FTO:CDKAL1:HHEX:SLC30A8:chr11:,2007年以前发现,2007年发现,22,2型糖尿病病因-环境因素,23,2型糖尿病发病机制-胰岛素抵抗,24,2型糖尿病发病机制-胰岛素抵抗分类,25,2型糖尿病发病机制-胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌模式异常第1时相胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌异常,胰岛素分泌量的缺陷,26,GLP-1受体,胰岛素颗粒,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,27,正常人胰岛素的双时相分泌,血浆胰岛素mU/L,许曼音主编.糖尿病学.上海科学技术出版社.P64-65,第一相:血糖5min内Ins,510min后Ins第二相:血糖15min后,Ins再次,23h达峰并持续较长时间,28,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌，生理意义：抑制肝糖原输出，促进肝糖原的摄取，降低餐后血糖，减轻分泌后期的高胰岛素血症第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后10-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,PratleyREetal.Diabetologia2001;44:92945.,29,正常人胰岛素的双时相分泌,29,第一时相胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病患者存在第一时相胰岛素分泌缺失该图为9例2型糖尿病患者和9例正常血糖对照者分别给与20g葡萄糖静脉刺激后的免疫反应性胰岛素反应：2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应（0-10min）完全缺失，而第二时相胰岛素反应（从第10min起直至整个高血糖期间）存在并且大于对照组,30,胰岛素脉冲式分泌异常,小剂量葡萄糖间断输注发现：T2DM患者脉冲幅度降低、节律紊乱,31,胰岛素抵抗与细胞功能在T2DM发展中的相互作用,32,典型1型与2型糖尿病的比较,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,1、属于特殊类型糖尿病2、常染色体显性遗传，一种异质性单基因疾病3、有2型糖尿病表现，但多在25岁以前发病4、无酮症，一般不需要胰岛素治疗5、主要致病因素：细胞功能缺陷,廖二元等.内分泌学,2004,1501-1505,34,妊娠糖尿病,妊娠过程中初次发现的糖耐量异常不包括妊娠前已知的糖尿病患者（糖尿病合并妊娠）可能存在其他类型糖尿病，只是在妊娠中显现，产后6周以上重新按常规诊断标准确认必须在怀孕2428周进行筛查的孕妇：年龄25岁小于25岁但有肥胖一级家属中有糖尿病或高危人群,廖二元等.内分泌学,2004,1603-1609,35,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,36,临床表现,典型症状多饮、多尿、多食、消瘦非典型症状乏力反复生疖长痈、皮肤损伤或手术后伤口不愈合皮肤瘙痒，尤其是女性外阴瘙痒或泌尿系感染不明原因的双眼视力减退、视物模糊下肢麻木、烧灼感,37,糖尿病典型症状三多一少,渗透性利尿,葡萄糖利用障碍,渗透压升高，口渴中枢兴奋,蛋白质、脂肪合成减少,38,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,39,诊断标准-中国采用WHO1999,无糖尿病症状者，需改日重复检查,诊断标准-ADA2013,无糖尿病症状者，需改日重复检查,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入随机指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),42,糖代谢状态分类-WHO1999,正常糖耐量（NRG）,注：IFG和IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）,43,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,44,实验室检查,廖二元等.内分泌学,2004,1411-1434,HbA1c,糖化血红蛋白（HbA1）葡萄糖和血红蛋白长期接触形成与红细胞所处环境中糖的浓度成正比，积累并持续于红细胞120天生命期中反映测定前23个月的平均血糖水平HbA1c：链N端缬氨酸与葡萄糖结合的产物正常约占HbA1总量的80%反映平均血糖浓度最好的组分HbA1c的达标值ADA/EASD,CDS：7.0%AACE6.5%,ADA:AmericanDiabetesAssociationEASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesCDS:ChineseDiabetesSocietyAACE:AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,46,口服葡萄糖耐量实验（OGTT）,75gOGTT：方法：上午79时禁食10小时后试验前休息半小时抽空腹血后，将75克葡萄糖液在5分钟内饮完在30、60、120、180分钟分别测血糖/胰岛素空腹及餐后2h血糖作为糖尿病诊断的标准及血糖控制的指标,47,胰岛素与C肽水平检查,C肽测定：几乎无活性比胰岛素测定更好反映细胞分泌能力与胰岛素等分子释放不被肝、肾组织中的酶灭活，不被外周组织利用不受外源性胰岛素的影响胰岛素抗体与C肽无交叉免疫反应,C肽,胰岛素原胰岛素C肽86氨基酸9000分子量胰岛素A链B链3个SS51氨基酸5800分子量C肽31氨基酸3020分子量,48,胰岛素及C肽释放试验,有助于判断B细胞功能OGTT曲线下面积越平坦，说明B细胞功能越差，曲线低平者更差1型糖尿病：空腹水平低或根本就测不到，释放反应也低平或测不到2型糖尿病：空腹水平正常或稍高或稍低，葡萄糖刺激后高峰延迟1-2小时，上升幅度降低，多呈延迟反应型,49,正常人及T2DM病人OGTT时胰岛素分泌特点,PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001,糖摄入后时间(分钟）,50,静脉注射葡萄糖耐量实验（IVGTT）,可消除消化道因素的影响方法：50的葡萄糖50ml（25g），1min内注完。注射完2、3、5、8、10分钟测血糖、胰岛素和/或C肽第一时相胰岛素分泌：静脉25g葡萄糖负荷后10min内胰岛素分泌量较好的胰岛细胞功能指数，可预测糖尿病发生风险峰值：正常人250300mU/LIGT约为200mU/LDM常低于50mU/L糖负荷2h血糖高于10mmoll者，第一时相分泌就已消失不能判定晚期2型及型DM病人的胰岛细胞功能,51,葡萄糖钳夹实验:高葡萄糖钳夹技术(HGCT),反映细胞功能方法：空腹静脉输注葡萄糖，使血糖升至1114mmol/L，每5min测静脉血糖次，调整输入速度，维持高血糖23h第一时相胰岛素分泌量:自输入葡萄糖开始至10min之间，每2min取血次;I010为第一时相分泌功能，一般以均值表示最大胰岛素分泌量:以后每10min取血次。I10120代表胰岛素晚期分泌功能，一般以均值表示优势：重复性高，对细胞刺激可控，可在不同人群间进行比较局限性：操作复杂，费用高，严重高血糖未控制时不宜应用不适宜于大规模临床应用，仅用于一定个体的研究工作,廖二元等.内分泌学,2004,1518,52,高胰岛素正葡萄糖钳夹技术,评价胰岛素敏感性的金标准方法：在一个胳膊的静脉注入恒量的胰岛素通过在另一个胳膊静脉注入不同量的葡萄糖血清葡萄糖被固定在正常空腹水平多次采血，监测血糖水平,53,葡萄糖输注率葡萄糖代谢率胰岛素敏感性1/胰岛素抵抗,高胰岛素正糖钳夹实验原理,高胰岛素输注（固定值）,54,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,55,糖尿病并发症分为：,56,糖尿病患者发生低血糖,常见原因：药物：胰岛素或口服降糖药使用不当或过量饮食：食物摄入不足，漏餐，延迟进餐，饮酒过量过量运动：时间过长、突然肝肾功能减退：导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，或在进行哺乳时合并症：肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭症状：自主神经症状（交感神经兴奋）肌肉颤抖、心悸、焦虑、出汗、饥饿感、皮肤感觉异常等神经组织糖缺乏症状神志改变、性格变化、虚弱乏力、认知障碍、抽搐、昏迷等,57,关于低血糖的几个概念,低血糖一般是指成年人的血浆葡萄糖浓度低于2.8mmol/L。-生化概念低血糖症是一组多种病因引起的以血糖浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征。-临床概念低血糖反应是由于血糖快速下降，血糖虽高于2.8mmol/L，但出现明显的交感神经兴奋症状。未察觉的低血糖症是指虽然有低血糖，但无明显的自主神经症状，往往不被觉察，极易进展成严重低血糖症，陷于昏迷或惊厥。重度低血糖：需要他人救助，发生时可能缺失血糖的测定，但神经症状的恢复有赖于血糖水平的纠正,58,夜间低血糖,成人及儿童糖尿病患者夜间经常发生生化性低血糖常可维持数小时而不惊醒患者，可导致患者猝死睡前血糖水平低于6.0-7.0mmol/L,则可能需要加餐“苏木杰（Somogyi）”效应：夜间低血糖后,可在第二天早晨出现严重高血糖低血糖后拮抗激素的分泌反应，使患者出现“反弹”性高血糖鉴别：“黎明现象”早晨5-8点血糖显著上升睡眠期间分泌的大量生长激素导致胰岛素抵抗，继而血糖升高,59,糖尿病慢性并发症,NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatisticsComplicationsofDiabetes.(website)/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.,60,主要内容,糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查并发症治疗,61,糖尿病治疗的五驾马车,饮食,运动,药物,监测,教育,62,自我监测,血糖自我监测测定：每餐前、后，睡前控制好者：每周测1或2天，或更少控制差：每天监测直至理想水平特殊情况：随时测尿糖的自我监测四段尿糖不能警示低血糖肾糖阈异常患病时需测尿酮,63,药物,一、种类,口服降糖药,胰岛素治疗,许曼音,糖尿病学第二版.上海科学技术出版社,P266-277,66,药物,一、种类,口服降糖药,胰岛素治疗,67,口服降糖药分类,68,传统口服降糖药主要作用靶点,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:713,69,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU甲苯磺丁脲氯磺丙脲,第二代SU格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮,非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈,第三代SU格列美脲,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代开始用于临床,20世纪90年代开始用于临床,许曼音,糖尿病学.2010:277,70,胰岛素促泌剂作用机制,通过关闭细胞膜上ATP依耐的钾离子通道（KATP）刺激胰岛素分泌KATP是由Kir-6.2亚单位和SUR-1亚单位组成的四聚体SUR-1亚单位是所有胰岛素促泌剂的结合部位不同的胰岛素促泌剂与SUR-1结合的亲和力和动力学特征不同,71,磺脲类促泌剂主要临床特点,优点降糖效果明确，特别是对于2型糖尿病初期患者一定的胰岛细胞功能保护作用缺点最主要不良反应为低血糖，个体差异较大，老年人需慎用一定的体重增加少数胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,许曼音，糖尿病学.2010:285-289,72,常用胰岛素促泌剂代谢特点,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:716,73,优点对胰岛素分泌的刺激作用迅速且持续时间短暂起效快，可有效降低餐后血糖低血糖发生率低且一般较轻微缺点作用时间短，不刺激基础胰岛素的分泌需每日多次给药，用药时间和剂量需根据进餐内容调整,格列奈类促泌剂主要临床特点,许曼音，糖尿病学.2010:335-340,74,双胍类发展历程,起源18世纪后期山羊豆素的发现1927年，Joslin在ADA19届年会报道中指出：对双胍类化合物降糖效果的研究为今后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础1960年前后二甲双胍在欧洲开始使用，到1995年才开始被美国接受目前，二甲双胍在糖尿病治疗中的地位日益重要并被多个权威组织认可,75,二甲双胍主要作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,肝脏,ManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.AmericanDiabetesAssociation:1994,76,二甲双胍的代谢特点,二甲双胍小肠吸收，缓慢且不完全12小时血浆浓度达峰血浆半衰期1.54.9小时体内不被代谢，12小时内90%由肾脏排泄每日23次随餐给药盐酸二甲双胍缓释片48小时血浆浓度达峰，峰值较普通剂型低减少服药次数，每日晚餐时给药,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:721,77,二甲双胍主要临床特点,优点降糖效果确切，可减少肝糖输出，降低空腹血糖减轻肥胖，尤其是中心性肥胖轻度改善血脂作用缺点消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒：多发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍的患者相对多见维生素B12吸收不良：长期用药者,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:721-722,78,20世纪80年代初研发成功代表药物：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮2000年3月，曲格列酮因严重肝功能损害逐渐退市2007年12月，罗格列酮（文迪雅）因心血管安全问题被FDA从药品目录中删除2013年，RECORD研究结果发布,噻唑烷二酮类发展历程,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:723,79,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类药物主要作用机制,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:724-725,80,噻唑烷二酮类药物主要代谢特点,口服后吸收迅速完全主要经过肝脏代谢，从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为34小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在1624小时左右在肾功能受损患者中均可安全使用,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:725,81,噻唑烷二酮类药物主要临床特点,优点除降糖作用外，尚可提高胰岛素敏感性和降低血浆胰岛素水平可改善胰岛素抵抗的血脂紊乱可降低PAI-1水平，使胰岛素抵抗时对纤溶的抑制作用减弱缺点最主要是液体潴留所致周围性水肿，少数可出现充血性心力衰竭及体重增加血容量增加后表现出轻度贫血和红细胞减少,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:725-726,82,“文迪雅（马来酸罗格列酮）”事件介绍,2000年上市；2006年，全球销售额达32亿美元2007年5月21日，StevenE.Nissen在NEJM发表一篇荟萃分析，结论：“文迪雅显著增加心肌梗死发生危险（比值比为1.43，P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危险。”2010年9月23日，FDA与EMEA同时发表声明：1）严格限制文迪雅使用；2）不在新病人中处方文迪雅2010年9月28日，GSK在其官方网站上连续发表两封公开信，表示已自发停止在中国的药品推广工作,NissenSE.WolskiK.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71.Epub2007May21,StevenE.Nissen,83,20世纪70年代由细菌（放线菌属、链霉菌属）中提取的一系列物质20世纪90年代批准应用于2型糖尿病的治疗活性中心：1分子环己六醇和1分子氨基糖（4,6-二脱氢-4氨基-D-葡萄糖）,-糖苷酶抑制剂发展历程,许曼音，糖尿病学.2010:318,84,-糖苷酶抑制剂作用机制,阿卡波糖，为假性四糖，具有较强的抑制-淀粉酶的作用伏格列波糖，主要抑制二糖苷酶（蔗糖酶、麦芽糖酶等）的活性,85,-糖苷酶抑制剂药理作用,血糖代谢：延缓蔗糖、淀粉的消化、吸收血脂代谢：动物模型中可降低血胆固醇和游离脂肪酸水平，人体内可降低甘油三酯水平糖尿病预防：可延缓IGT向糖尿病的转变及对心血管因子的影响,许曼音，糖尿病学.2010:319-321,86,优点减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重缺点胃肠道反应：胃肠功能紊乱全身性不良反应：肝损、贫血等（少见）,-糖苷酶抑制剂临床特点,许曼音，糖尿病学.2010:325-326,87,评估开始治疗时患者的病理生理状态：胰岛素抵抗、细胞功能、空腹和餐后血糖增高的程度、并发症、患者的预期寿命确定干预计划的目标综合患者各方面因素确定个体化联合治疗方案,口服降糖药联合治疗的主要原则,潘长玉主译，Joslin糖尿病学.2007:730,88,选择联合治疗时需考虑药物的作用机制互补,StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.2006Oct;7(15):2095-105,传统口服降糖药主要作用机制,StuartR.etal.TheAmericanJournalofMedicine(2005)Vol118(5A),4S13S,XXXX：同类药不建议联合:已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂?：需要进一步研究,传统口服降糖药联合方案推荐,90,药物,一、种类,口服降糖药,胰岛素治疗,许曼音,糖尿病学第二版.上海科学技术出版社,P266-277,91,胰岛的基本解剖生理,92,胰岛细胞的种类,93,胰岛素原/胰岛素/C肽,胰岛素原胰岛素C肽86氨基酸9000分子量胰岛素A链B链3个SS51氨基酸5800分子量C肽31氨基酸3020分子量只表示B细胞分泌功能,21,A链,C肽,B链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin糖尿病学,2007；6970,94,