（高分子化学与物理专业论文）聚天冬氨酸及其衍生物的制备、表征和应用.pdf

摘要硕士毕业论文 聚天冬氨酸及其衍生物的制备、表征及其应用 研究生：陈伟导师汪长春教授 ( 复旦大学高分子系) 摘要 聚天冬氨酸及其衍生物因其自身良好的生物相容性和生物降解性，在生物医 学领域有着广阔的应用前景。国内外已经对聚天冬氨酸的嵌段共聚物做了大量的 研究。通过接枝方法来制备聚天冬氨酸衍生物可以有效的控制聚天冬氨酸的结 构，并实现对其亲疏水性的调节。本论文工作的主要目的是通过简单的合成和改 性，制备出生物相容性好的聚天冬氨酸及其衍生物，并对制备的聚合物进行初步 应用。研究工作主要包括以下几个部分： 通过化学共沉淀法制备聚天冬氨酸稳定的磁流体，通过f t i r ，t g a 证实聚 天冬氨酸中羧基与四氧化三铁纳米粒子的化学偶联作用，并用t e m ，和 v s m 研究了磁流体的相关性质，最后通过比较柠檬酸钠稳定磁流体和聚天冬氨 酸稳定磁流体的细胞毒性来表明聚天冬氨酸具有良好的生物相容性和低毒性。 成功制备了聚乙二醇接枝的聚天冬氨酸( p e g g - p a s p ) 。一方面，研究了它与 十六烷基三甲基溴化铵自组装形成聚离子胶束的情况，并研究了该体系的各种性 质。另一方面，通过其与抗肿瘤药物阿霉素的化学缩合制备得到高分子药物聚乙 二酵接枝的聚天冬氨酸( 阿霉素) ，将该高分子药物进行相关的小鼠毒性实验和 抗肿瘤实验，表明聚合物接枝阿霉素后大大减小了药物毒性但一定程度上降低了 药物的抗肿瘤活性。 制备了两种聚天冬氨酸的衍生物：聚乙二醇接枝聚天冬氨酸( p e g g p a s p ) 和聚乙二醇接枝聚乙二胺基天冬酰胺( p e g g p d e a ) ，并进一步利用它们之间的 静电相互作用形成了以p e g 为壳，聚天冬氨酸复合物为核的聚离子胶束，并通 过戊二醛交联p e g g p d e a 中的伯胺来提高该离子胶束的耐p h 性和耐盐性。 关键词：聚天冬氨酸及其衍生物、生物相容性、磁流体、聚离子胶束 中图分类：0 6 3 高分子科学系 a b s t r a c t 硕士学位论文 t h ep r e p a r a t i o n ，c h a r a c t e r i z a t i o na n d a p p l i c a t i o no f p o l y ( a s p a r t i ca c i d ) a n di t sd e r i v a t i v e s a u t h o r ：w e ic h e ns u p e n r i s o r ：c h a n g c h u nw a n g d e p a r t l l l e n to f m a c r o m o l e c u l a rs c i e n c e ，f u d a nu n i v e r s i 谚 a b s t r a c t p o l y ( 勰p a n i ca c i d ) 觚di t sd e r i v a t i v e sp o s s e s se x t e i l s i v e 印p l i c a t i o n si nm ef i e l do f b i o m e d i c i n e ，如et 0t h e i re x c e l l e n tb i o c o m p a t i b i l i t ya i l db i o d e f a d a b i l i t y l o t so f s t u d yh a sb e e nm a d eo np o l y ( a s p a r t i ca c i d ) c o p o l y m e r s i ti sc o n v e n i e n tt oc o n t r o lt l l e s t n l c t u r ea i l da d j u s tt 1 1 e 姗p h i p h i l i t yo ft h ep 0 1 y ( a s p a n i ca c i d ) c o p o l y m e r sp r e p a r e d b yg m f tp 0 1 y m e r i z a t i o n t h eo b j e c t i v eo ft h i sm e s i si st os y n n l e s i z ea n dc h a r a c t e r i z e t h e 锄p h i p h i l i cg r a n e dc o p o l y m e r su s i n gc o n v e n i e n tm e m o d ，f h n h e ru s e df o r n a n o p a r t i c i e sp r e p a r a t i o n m a i nc o n t e n t sa r el i s t e db e i o w b i o c o m p a t i b l ep o l y ( a s p a r t i ca c i d ) g t a b i l i z e dm a g n e t i cn a i l o p a n i c l e s w e r c p r 印a r e db yt y p i c a lc o - p f e c i p i t a t i o nm e m o di nt 1 1 ep r e s e n c eo fp o l y ( a s p 嘶ca c i d ) 1 ks u c c e s s m la t t a c h m e n to fp a s pt of e 3 0 4n a l l 叩a r t i c l e sw 髂a p p r o v e db yf t i ra i l d t g aa 1 1 a 王y s i s f r o mx 啪yd i f f r a c t i o na n d v i 醣a t i n gs 锄p l em a g n e t o m c n 了 m e a s u r e m e n tr c s u h s ，i tw a sb e l i e v e dt t l a tp a s ps t a b i l i z e di r o no x i d en a l l o p a r d c l c s p o s s e s sp u r ef e 3 0 4c r y s t a is t n l c t u r ea i l ds u p e r p a r a m a g e n t i cp r o p e r t y c o i n p a r e dw i m t r i s o d i u mc i t r a t es t a b i l i z e d m a g n e t i cn a l l o p a r t i c l e s ，p a s ps 诅b i l i z e dm a g i l e t i c 呦o p a r t i c l e s 、v e r em o r eb i o c o m p a l i b l e 肌dh a dl o 蝴c ”o t o x i c 时e 仟e c t ，w h i c h c o u i de x p l o r ei t s 印p l i c a t i o ni nm e d i c i n e ，b i o l o g ya n dm a t e r i a ls c i e n c e p o l y ( e m y l e n eg l y c 0 1 ) 唱r a 缸dp 0 1 y ( a s p a n i ca c i d ) w 船s u c c e s s f u l l ys y m h e s i z e d f o ro n em i n g ，m er e s e a r c hf o c u s e do n 也ee l e c t r o s t a t i ci m e r a c t i o nb e t 、v c c ns u c h c o p 0 1 y m e ra n dc t a b ，b yu s i n gk i n d so fm e a s u r e m e n t ，t h ef o m l a t i o na 1 1 ds t m c t u r eo f m ep o l y i o nc o m p i e xm i c e l l e sw e r ec o m p l e t e i yu n d e r s t o o d ；f o rt h eo t h e rt h i n g ，d o x h a sb e e ns u c c e s s f u l l yc o n n e c t e do m os u c hc o p 0 1 y m e r ，m i sp o i y m e r - d n l gs y s t e mw 龉 u s e df o rm i c ec ”o t o x i c i t ya n da l l t i c a n c e ra c t i v i t ye x p e r i m e n t s ，t l l er e s u l ti n d i c a t e d t h a tm em o d 湎e dp o l y m e r d m gc a ng r e a t l yd e c r e a s et h ec ”o t o x i c i t yo fd o x ，w h j c h 高分子科学系 a b s t r a c t 硕士学位论文 w o u l dr e d u c et h ea n t i c a n c e ra c t i v i t yt os o m ee x t e m p d l y ( e t h y l e n eg l y c o i ) 一g r 撕e dp o l y ( a s p a n i ca c i d ) a 1 1 dp o l y ( e t h y l e n eg l y c o l c o - e t h y l e n e d i 锄i n oa s p a r t a m i d e ) 、v e r es y n t h e s i z e d ，b yl l s i n gt h e i rp o s i t i v ea i l dn e g a t i v e p r o p e r t i e s ， t l l e p o l y i o nc o m p l e x m i e c e l l sw e r e p r e p a r e d ，w 1 1 i c h c o m a i l l s p o l y a s p a n 锄试ec o r es u r r o u n d e db yh y d r o p i cp e g ，b ys u c c e s s f u l l yc r o s s 1 i i l l 【t h e c o r eo fp o l y i o nc o m p l e xm i c e l l e s ，t l l ep ha n ds a l tr e s i s t a i l tp r o p e n i e so ft l l i ss y s t e m w e r eg r c a t l ye 1 1 l l a n c e d k e yw o r d s ：p 】o y ( a s p a n i ca c j d ) a 1 1 dj t sd e r i v a t i v e s ，b i o c o m p a t i b i l i t y ，f e 玎o f l u i d ， p o l y i o nc o m p l e xm i c e l l e s ，0 6 3 高分子科学系 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明 并表示了谢意。 作者签名：酝肇日期：翌越 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，郎：学校有权保留 送交论文的复印伴，允许论文被查阅和借阕；学校可以公布论文的全部或部分内 容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：咋导师签名：肚日期：翌虹 第一章绪论硕士学位论文 第一章绪论 1 1 概述 随着临床药理学和制剂学的发展，人们逐渐认识到载药材料对药效发挥有着 重要的意义，特别是对于毒副作用尤其厉害的常用抗癌药，如阿霉素、紫杉醇、 喜树碱等。因此，如何在临床中最大限度地发挥药效，同时又使抗癌药物对人体 正常组织的伤害降至最低，就成为了一直困扰着医学届的一个难题。运用药物控 释系统是解决这一问题的途径之一。药物控释系统与传统的给药方式相比具有提 高药物功效，降低毒副作用，改善药物性能，使用方便等诸多优点。这些载药系 统通常使用人工合成的高分予化合物作为载体。把药物载入高分子，在人体内的 循环过程中药物逐渐释放出来，聚合物材料也在人体内自然降解，然后通过肾脏 排出或者通过降解为小分子后排出体外【l ，2 。因此，一大批人工合成的生物可降 解型高分子例如聚酯【3 ，4 】、聚醚【5 - 7 】、聚酸酐【8 1 9 】以及聚酰胺【2 0 2 6 】等应运而 生。 药物控释系统，其目的都在于提高药物的治疗效果【2 7 2 8 】。提高治疗效果表 现为：在不增加毒副作用的情况下，降低了药物的服用量或者减少治疗过程中的 给药次数【2 9 】。药物控释系统可以通过两种方式来控制药物释放。第一种是延长 药物在人体内的作用时间或者使药物在特定的医疗时间内发生作用。这种方式有 利于保护那些易降解和易被人体内环境清除的药物。第二种是增加了药物运输的 靶向作用。运用药物控释系统可以防止药物到达病灶作用点之前就自然释放，防 止药物与正常的人体组织发生毒副作用而降低药效，防止人体内的免疫系统阻止 药物到达人体内作用点，从而使药物顺利的到达病灶处并发挥最大的药效。 由生物可降解高分子材料组成的药物控释系统能装载多种类型的药物，包括 化学类药物【3 0 ，3 l 】，免疫抑制剂【3 2 】，抗炎性制剂 3 3 - 3 5 】，抗生素【3 6 ，抗镇定 剂 3 7 】，类固醇 3 8 】，激素【3 9 】，麻醉剂 1 5 】，疫苗【4 0 】。这些控制释放的技术不 仅可以在药物学上发生作用，也可以在农业【4 1 】中发挥作用。聚合物一般以两种 方式结合药物形成药物控释系统，一种是通过物理的方法把药物包裹在胶束或胶 囊体系的核中，另一种是通过化学方法把药物直接键合到聚合物链段上。 高分子科学系 第一章绪论硕士学位论文 在过去的十几年中，人们所关注的一类药物控释系统是由两亲性聚合物在水 溶液中通过分子自组装而形成的胶囊体系。分子自组装是指由强相互作用点及分 子形状自发识别的组装。这种自组装一般由分子间氢键、范德华力、络合等次价 键力方式结合。不同链段间的相互排斥是它们分离的驱动力，它们之间的化学连 接又使之形成有限尺寸的有序结构【4 2 】。这些在人体内的药物控释系统，取决于 这些胶束微球的尺寸大小，表面性质，并且不受包裹在微球中的药物性质的影响。 合适尺寸的大小可以防止人体内网状内皮组织的识别作用，可以长久的在人体内 循环。这些由可生物降解高分子材料形成的纳米粒子，利用粒径不同大小在人体 内分布的特异性，以及不被免疫系统识别的生物相容性，负载药物后直接将其输 送到病灶部位，缓慢释放，增加局部受药浓度延长药效，从而达到药物在体内 病杜部位的缓控释放和靶向给药的目的【4 3 】。 用于人工合成的可生物降解聚合物的材料主要有聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、 聚酰亚胺、聚氨基酸等。其中聚氨基酸如聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸及它 们的共聚物等具有类似蛋白质的酰胺键结构，降解的产物为氨基酸小分子，经最 终降解可成为水和二氧化碳【4 4 】。在这些聚氨基酸中，聚天冬氨酸是目前研究的 热点。聚天冬氨酸具有良好的生物相容性，在生物体内可降解并且无毒副作用。 下面具体介绍聚天冬氨酸的合成及其衍生物在药物控释体系中的应用。 1 2 聚天冬氨酸的合成及其应用 产卜c 竺哥 r 一。= - 一r 。0 。竺兰一一 一 州飞一人r o 一二嚆 r m 十8 一f 一刊一七 r w 一十9 一f 一一“一8 一c “：一f 一刊一汪 f i 9 1 1t h ep r e p a r a t i o no f p o l y ( a s p a r t i ca c i d ) ( p a s p ) b yn ( ：a 高分子科学系 2 第一章绪论硬士学位论文 对聚天冬酸钠的核磁谱图研究发现，聚合物链中a 、p 两种结构单元的比例 为3 0 ：7 0 ，d 、l 构象之比为5 0 ：5 0 。p s i 没有表现出光学活性，表明在酸催化 缩聚过程中发生外消旋作用【5 0 】。 聚天冬氨酸是一种具有很高应用价值的聚合物。在医学领域曾被用作血浆膨 胀剂，在水处理上可用于防止b a s 0 4 和c a s 0 4 垢的形成，研究表明聚天冬氨酸 阻垢性能高于聚丙烯酸。聚天冬氨酸钠还能与金属离子发生螯合作用，用于工业 污水的净化 5 0 】。 1 3 聚天冬氨酸衍生物的合成及其应用 由聚天冬氨酸衍生物制备出的两亲性聚合物在水溶液中可自发的形成核一 壳结构的胶束，并且通过进一步的改性可以得到功能性胶束，在药物控释系统的 领域具有广阔的应用前景，应此倍受关注。通过反应，聚天冬氨酸可以与其他可 生物降解材料组成不同结构的两亲性共聚物。 1 3 1n c a 法制备聚天冬氨酸嵌段衍生物及其应用 由亲水和憎水链段组成的嵌段聚合物具有典型的两亲性共聚物的特征，通过 正相和反相透析法可以制各得到胶束粒子【5 1 5 6 。聚乙二醇( p e g ) 是具有生物 相容性，对人体具有较低的毒性，得到了f d a 认证的非离子水溶性聚合物。是 目前被广泛用来作为聚合物中亲水链段的聚合物。含有p e g 链段的聚合物胶束 粒子能够避免被内皮网状系统( i 也s ) 吞噬，并可以延长药物在体内的循环时间 【5 7 ，5 8 】。聚天冬氨酸有较高的反应活性，一些小分子的药物可以通过简单的反应 键合到聚合物链段上，因此特别适合作为载药材料，很多研究都基于聚乙二醇和 聚天冬氨酸制备得到的共聚物并通过形成纳米粒子进行药物包埋。 制备聚天冬氨酸最早使用的方法是n c a 法，因此通过n c a 环制各聚天冬 氨酸的衍生物也是普遍研究的热点，此法多数制备的是聚天冬氨酸的嵌段衍生 物。由天冬氨酸单体先制备得到活性的n c a 环单元，然后由端基胺基化的聚乙 二醇开环即可以得到天冬氨酸的衍生物聚乙二醇b 一聚天冬氨酸【5 9 】。k a t a o k a 等 人分别通过化学和物理方法将抗癌药物阿霉素( d o x ) 结合到p a s p 链段上。他 们通过e d c 的催化缩合作用将p e g p a s p 中p a s p 羧基与阿霉素盐酸盐中的胺基 高分子科学系 4 第一章绪论硕士学位论文 缩合生成酰胺键把阿霉素盐酸盐化学耦合到嵌段共聚物上形成高分子药物 p e g p a s p ( a d r ) ，如f i 9 1 3 ，并且通过制备过程中的透析法直接得到了以p e g 为壳，以p a s p ( a d r ) 为核的纳米粒子胶束，他通过实验证实不同的p e g 链长， 不同的反应时间以及不同的溶剂使用量都会影响产物的性质和最终的药物接枝 率，在其一系列研究中最佳条件下药物的接枝率可以高达7 7 6 0 ，6 l 】。 c h a o c h j c h o = n h l + m 2 。b l n c a c h 一o 。h ：c h j h h 书晦川h 膏一 c h 。c o o c h 2 3 。p e ( 卜纷l a 如b e n z y i a n 锚l i o c h t c h 2 糖n h 叶c 嗨”时h ) ；c o c h 2 早h n h 节“ c h 2 c o o h c o o h 4 p e o - p i $ p ) a d r - c h 3 o c h i c h 蜥n h 叶c 叩1 n h 专i c o c h 2 宰h n h 掣 c 一2 c o c o r oo h h h f i 9 1 3s t m c t u r eo f d o x o n l b i c i n c o n j u g a t e dp o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) 一p o l y ( a s p a n i ca c i d ) b l o c kc o p o l y m e r k a t a o l 【a 等人还先制备了聚乙二醇和聚b 苄基l 天冬氨酸酯的嵌段共聚物 ( p e g p b l a ) ，然后使苄基去保护，酰肼基团通过酸酐反应连接在天冬氨酸链 段上，然后阿霉素通过和酰肼基团之阃的腙键键接在聚合物上，通过透析法制备 胶束，在水溶液中得到了对p h 值敏感的药物控释系统，反应如图1 4 所示 6 2 】。 高分子科学系 5 一 州i c 第一章绪论硕士学位论文 盏粼。觚碱 邺。，“磺。1 皿 f i g1 4s y n t l l e s i so f p e g _ p ( a s p - h y d _ a d r ) b l o c kc o p o l y m e r s k a t a o k a 等人还将阿霉素( d o x ) 用油水乳液法包至0p e g p b l a 嵌段共聚 物在水溶液中形成胶束中去，载药率达到了1 5 2 0 ，并且通过试验表明，与 纯药物制剂相比，d o x 胶柬表现出更高的抗肿瘤活性【6 3 】。 叩燃嶙瞬2 呻毛= 铲。 邺郴2 邓耳： h f 卜嗽俐a p 紫巾一1 1 鼍一嚣俐 c oc o f i 9 1 5s y n t h e s i so f p e g - b p h a a m t xc o n j u g a t e 高分子科学系 6 嗨枷二“嘞 o d 恤 隆兰 峨 1 嗍：一蘧b 2 即e 第一章绪论硕士学位论文 此外k w o n 还研究了用天冬氨酸衍生物聚乙二醇- b 聚羟乙基天冬酰胺接枝 抗肿瘤药物氨甲蝶呤( p e g 七p h a a m t x ) ( f i 9 1 5 ) ，其接枝率为5 4 ，进一 步通过透析法制备得到2 0 舯左右的纳米粒子，对制备得到的p e g _ b p h a a - m t x 进行药物释放实验发现，在不同p h 值下药物释放有明显不同，但都远远大于纯 氨甲蝶呤的释放时问，表明此药物聚合物对药物的释放起到了缓释作用【6 4 】。 o u c h i 等人首先利用简便的方法合成了端基胺化的聚丙交酯( p l a _ n h 2 ) ， 然后用p l a n h 2 作为大分子引发剂，引发n 羰基环内酰酐的n c a 反应，脱掉 苄基保护，如f i 9 1 6 所示，随后用透析法制备出两亲性的嵌段聚合物p l a - b p a s p ( f i 9 1 7 ) 。利用光散射证明聚合物能在水溶液中形成稳定的胶束粒子，并且进 一步研究了p h 值变化对胶束粒子的影响 6 5 ，6 6 】，由于p a s p 亲水，p l a 疏水， 因此在水溶液中，p a s p b p l a 共聚物可以形成以憎水段p l a 为核，对p h 敏感 的亲水段p a s p 为壳的聚合物胶束。经研究发现，胶束的大小与p a s p 壳层中的 氢键、静电排斥及p l a 核的疏水相互作用三者的平衡有关系。 吃n 一 n h ，p l a o 哥 0 a s 烈o b 2 1 ) - n c a r h 2 c o o b z i 曾焉一h p a s p ( o b z l 卜如p 乙走 魏h 2 c o o b z l 嘲删批世篇半咝h 3 爵钞毫h t f a 女，h6l f i 9 1 6s y n t h e t i cr o u t eo fp a s p - b p l ad i b l o c kc o p 0 1 y r r l e r 高分子科学系 7 第一章绪论硕士学位论文 p e 喇h ” 她v 啊赫 、百 r - ( c h 出：p 中f 3 p 目 l c h 2 l 摹：p e g p l 触p - p j f i 9 1 8s y m h e s i so f ap a i ro f o p p o s i t e l yc h a r g e db l o c kc o p o l y m e r s f i 9 1 9d a r k f i e l dm i c r o s c o p i ci m a g e so f p i c s o m e sp r e p a r e df 如ma p e g p ( a s p ) l0 0 p e g p ( a s p a p ) lo os y s t e m 聚乙二醇一聚天冬氨酸的嵌段共聚物带有大量的负电荷能与生化酶发生作 用，在水溶液液中形成稳定的聚离子复合胶束溶液【7 1 7 4 】。近年来，随着基因工 程的兴起，聚赖氨酸因其带有正电荷，在用作d n a 载体方面有独特的优势 【7 5 ，7 6 】。k a t a o k a 等人把c a 2 + d n a 与p 0 4 3 十聚乙二醇6 聚天冬氨酸的溶液混和， 制备了含有磷酸钙、脱氧核糖核酸和聚乙二醇，6 一聚天冬氨酸的自聚体【7 7 】。此外， w o n 等人由b 一苄氧羰基一三一天冬氨酸酐在酸性催化剂缩聚制得聚乙二醇一 聚天冬氨酸，反应过程如f i 9 1 1 0 所示。与k a t a o k a 等所制备的p e g p a s p 不同 的是：w o n 得到的共聚物的侧链基是氨基，在用作d n a 载体方面也显示了广阔 的前景 7 8 】。 高分子科学系 9 第一章绪论硕士学位论文 o + 彬h 。二i ：三。j 脚o l y m p d 1 ，4 一c y c l o l 锈a d i e l l e a r o o m t 卿 l mh c l o o 扒。姐 j 1 d 单f o t e 盘o n 0 。 o 种 f i 9 1 1 0t h es y n t h e s i so f p e g p a s pc o m p o l y l e r s 4 朋 1 3 2p s i 法制备聚天冬氨酸接枝衍生物及应用 聚丁二酰亚胺是一种活性很强的线性聚酰亚胺，它可以很容易地被胺基开环 生成含侧基的聚天冬酰股。n e r i 等 7 9 】首先用乙醇胺使p s i 开环制得聚( d ，p - n 一 羟乙基d l 天冬酰胺) ( p h e a ) ，因其具有良好的生物相容性而将它用作血浆 膨胀剂。g i 锄m o l l a 等 8 0 】用水合肼与p s i 反应制得聚天冬酰肼( p a h y ) 。p h e a 、 p a h y 的制备如f i 9 1 1 1 所示。 高分子科学系 l o il_l， 皑舶卿唧姗吼眦= 第一章绪论 硕士学位论文 o p s j p h e a n 鹤 f i 9 1 1 1 i h es y n t h e s i so fp h e a a n dp a h y 将药物以酯键的形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质 可进彳亍控制释放。g i 删n o n a 等研究了大分子药物复合体p h e a k e t o p r o f c n 、 p h e a n a p r o x e n 、p h e a d j f m i s a l 在p h 值为5 5 和7 4 时的水解，发现酯酶可以 使药物分子和聚合物之间的酯键断裂，药物缓慢的从复合体中释放出来【8 1 8 3 】。 g i a m m o i l a 等用水溶性碳亚胺e d c 将抗菌药o f l o x a t i o n 键合到p a h y 上，制得 p a h y 一0 f i o x a t i o n 8 0 】。动物实验表明p a h y 药物复合物无毒性，无免疫反应。 水凝胶是由化学键、离子键、氢键、憎水相互作用或物理作用而形成的聚合 物，其物理和化学性质使得它在生物、医学领域有着广泛的应用 8 4 】。在种类众 多的水凝胶中，智能性水凝胶、可生物降解水凝胶是当前研究的热点。聚天冬酰 胺具有良好的生物相容性和生物可降解等优点，其侧链上包含的活性基为制备聚 天冬酰胺水凝胶提供了可能。 制备聚天冬酰胺水凝胶的方法有两种。一种是化学交联法，向聚天冬酰胺水 溶液中加入交联剂，聚合物链的侧基活性基团与交联剂反应可生成交联网络。 g i a 姗o n a 等【8 2 】以戊二醛为交联剂与，p 聚天冬酰肼水凝胶，以胞嘧啶为目标 药物，研究了水凝胶的释药性能。药物在未形成凝胶的微胶囊中4 h 内全部释放 出来，而水凝胶中2 0 d 仅释放出4 0 。 射线引发是形成交联结构的另一种有效方法。制备聚天冬酰胺水凝胶常用y 射线来引发，通过y 射线照射在高分子链上产生自由基，自由基相互作用形成交 高分子科学系 1 l 毒。辱僻群 第一章绪论硕士学位论文 联结构。此法不需要引发剂或者催化剂就可获得纯度高且无毒性的凝胶。用y 射 线照射p h e a 水溶液就能产生水凝胶【8 5 。g i a i 砌a n o 等【8 6 】用t 射线制得p h e a 水凝胶，研究了非甾类抗炎药b p a a 在不同p h ( 4 和7 4 ) 值下从凝胶到d m p c 脂质体的释放行为。发现p h e a 水凝胶不仅能缓慢的释放药物，还可促进药物 被生物膜吸收，克服b p a a 在酸性环境下溶解度小的问题。 与p h e a 不同的是，1 r 射线照射p a h y 水溶液不能产生水凝胶，无论聚合物 浓度和引发剂量有多高。为解决这个问题，g i 锄m a i l o 等用甲基丙烯酸缩水甘油 酯( g m a ) 修饰p h e a 和p a h y ，在聚合物侧链上引入双键分别制得p h g 和p a g 。 p h g 和p a g 在水溶液中可以很容易的被y 射线引发产生交联，g m a 修饰过程 如f i 9 1 1 2 。 f i 9 1 1 21 1 1 er e a c t i o nb e t 、v e e np h e a a n dp a h y 、v i t l lg m a 通过侧链的修饰，在亲水性的聚天冬氨酸上接入疏水性的侧链，是制备出两 亲性聚天冬氨酸衍生物的有效方法。近几年来，k i m 和n a k a t o 等人分别报道了 通过在聚天冬氨酸链上引入十八烷基和十二烷基，对亲水性的聚天冬氨酸进行了 疏水性修饰，制各出接枝型两亲性聚合物 8 7 ，8 8 。他们采用长链的烷基胺改性聚 天冬氨酸并研究其自聚集行为。试验表明，长链烷基具有疏水性，在水溶液中通 过分子内和分子问相互作用可形成疏水的微区，结合主链的亲水性，聚合物在水 溶液中可以形成稳定的纳米粒子，合成过程如图1 1 3 所示。 高分子科学系 1 2 肇 碲p 卜 r 卜 ，卜 一 肇啦 扩。叱心心 + 一 一 一 h h h h 忖 忖 洲 洲 洲 + 一 一 一 第一章绪论硕士学位论文 o o o o ! l 一。 ) i p o l y 埘c c i n i m i de 争0 d a ) p d m 蠲p a r 啦钟n 雪o d a ) f i 9 1 1 3s y r l m e s i so f p o l y ( s u c c i i l i m i d e _ g 一0 d a ) g r a f cc o p o l y m e r s 最近，另一种新的两亲性接枝共聚物，聚天冬胺酸钠盐矿聚己内酯被j e o n g 等【8 9 】人成功合成出来。他们先把p c l 端基改性制备出p c l n h 2 ，然后把 p c l n h 2 接枝到p s i 主链上，得到p s i ? 舻p c l 然后用氨水开环制备出两亲性的接 枝共聚物p a s n g p cl ，在水溶液中能得到分散稳定的纳米粒子。 e # n o b n 妇 e m 计e 幽m i 胁 d w 和屹 邺- 1 廿臼 f i 9 1 1 4s y n t h e t i cr o u t eo f p h e ag r a 丘e dw i m l ao l i g o m e r s 随后他们研究发现用类似方法先用不同比例的羟乙胺和乙二胺开环制备得 到天冬酰胺衍生物，再利用常用端基活化剂c d i 活化实验室制备聚乳酸p l a 端 基，接枝到制备好的聚天冬酰胺衍生物上，并通过两者投料比，得到不同接枝率 高分子科学系 3 h 第一章绪论硕士学位论文 参考文献： 1 h e i l e r ，j p o l y m e r sf o rc o n t r o l l e dp a r e n t e r a ld e l i v e r yo fp e p t i d c sa i l dp r o t e i l l s r j l a d v a n c e dd m gd e l i v e r yr e v i e w s ，l9 9 3 ，10 ( 2 3 ) ：16 3 2 0 4 2 l a v a s a i l i 俯，a ，s 蜘u e l ，j ，k w o n ，g s p o l y ( e t h y l e n eo x i d e ) - b l o c k p o l y ( l a m i n oa c i d ) m i c e l l e sf o rd r u gd e i i v e r y 【j 】。a d v a i l c e dd r u gd e l i v e r yr e v i e w s ， 2 0 0 2 ，5 4 ( 2 ) ：1 6 9 1 9 0 3 l i ，s m ，r o s i l l ( o v ，i ，e ta 1 s y n t l l e s i s ，c h 棚麓c t e r i z a t i o n ，a r l dh y d r o l y t i c d e g m d a t i o no fp l a 押e 0 ，p l a 订i b l o c kc o p o l y m c r s 谢ml o n gp o l y ( l l a c t i ca c i d ) b l o c k s 【j 】m a c r o m o l e c u l e s ，1 9 9 6 ，2 9 ( 1 ) ：5 7 6 2 4 c o u d a i l e ，j ，u s 诅r i z ，p c ，s c h w a c h ，o ，e ta l m o r ea b o u tt h es t e r c o d e p e n d e n c e 0 f d da i l dl lp a i i n k a g e sd u r i n gm ed n 争o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no f r a c e m i c l a c t i d c 四j o u m a lo f p o l y m e rs c i e n c ep a r a p o i y m e rc h e m i s 曝19 9 7 ，3 5 ( 9 ) ： 1 6 5 l 1 6 5 8 5 r o s k o s ，k v ，f r i t z i n g e ，b k ，r a o ，s s ，a m i t a g e ，g c ，h e l l e r ，j d e v e l o p m e m o f ad m g d e l i v e r ys y s t e mf o rt h et r e a t m e n to fp e r i o d o n t a l d i s e a s eb a s e do n b i o e r o d i b l ep o l y ( o r t h oe s t e r s ) j 】b i o m a t e r i a i s ，1 9 9 5 ，1 6 ( 4 ) ：3 1 3 3 1 7 6 n g ，s y ，v a n d a m m e ，t ，t a y l o r ，m s ，h e l l e r ，j 。s y m h e s i sa n d e r o s i o ns t u d i e so f s e l f - c a t a l y z e dp o l y ( o r m oe s t e r ) s j 】m a c r o m o l e c u l e s ，19 9 7 ，3 0 ( 4 ) ：7 7 0 7 7 2 7 d e m a 玎e ，a ，s e y m o u r ，l - w ，s c h a c h t ，e e v a l u a t i o no f t h eh y d m l ”i c a n de n z y m a t i cs t a b i l i t yo fm a c r o m o l e c u l a rm i t o r n y c i n cd e r i v a t i v e s f j l j o 啪a 1 o f c o m r o l l e dr e l e a s e ，1 9 9 4 ，3 1 ( 1 ) ：8 9 9 7 8 m a t h i o w i t z ，e ，j a c o b ，j s ，j o n g ，y s b i o l o g i c a l i ye r o d a b l em i c r o s p h e 陀硒 p o t e n t i a lo r a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m j 】n a t u r e ，1 9 9 7 ，3 8 6 ( 6 6 2 3 ) ：4 1 0 - 4 1 4 9 d o m b ，a | j ，n u d e l m a l l ，r b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r sd e r i v e df r o mn a t u r a l f 8 t t y a c i d s f j l j o u m a lo f p o i y m e rs c i e n c ep 积a p o i y m e rc h e m i s 溉1 9 9 5 ， 3 3 ( 4 ) ：7 1 7 7 2 5 1 0 l e o n g ，k w b ，l a i l g e r ，r b i o e r o d i b l ep o l y a n h y d r i d e sa sd m g - c a r r i e r m a t r i x e s i ：c h a r a c t e r i z a t i o n ，d e g r a d a t i o n ，a n dr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c s f j 】 j o 岫a lo f b i o m e d i c a jm a t e r i a l sr e s e a r c hp a r ta ，1 9 8 5 ，1 9 ( 8 ) ：9 4 l 一5 5 1 1 u h r i c h ，k e ，g u p t a ，a ，t h o m a s ，t ，e ta 1 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no f d e g r a d a b l ep o i y ( a n h y d r i d e c o i m i d e s ) j 】m a c r o m o l e c u l e s ，1 9 9 5 ，2 8 ( 7 ) ： 2 1 8 4 2 1 9 3 1 2 l a u r e n c i n ，c ，d o m b ，a ，m o r r i s ，c ，e ta 1 ，p o l y ( a n h y d r i d e ) a d m i n i s t r a t i o ni n h i g h d o s e si n v i v o s t u d i e so fb i o c o m p a t i b i i i t ya n dt o x i c o l o g y j 】j o 啪a lo f b i o m e d i c a lm a t e r i a l sr e s e a r c h ，1 9 9 0 ，2 4 ( 11 ) ：1 4 6 3 1 4 8 1 1 3 l e o n g ，k ，m a r i e t t a m ，l a n