结节病讲稿医学PPT课件.ppt

结节病（Sarcoidosis）,.,一、背景,结节病年鉴1877：Hutchinson（英国）首例结节病。1899：Boeck(挪威),“皮肤多发性良性肉瘤-multiplebenignsarcoidofskin”,Sarcoidosis来自于sarcoid。1917：Schaumann（瑞典），注意到了结节病的多系统损害1941(Kveim)，1961(Siltzbach)：Kveim-Siltzbach试验1946：Lfgren,Lfgrens综合征1951-1952（Sones,Siltzbach）：初次用激素治疗结节病1958:Wurm等：结节病的影象学分期70年代中期：BAL/TBLB,ACE,免疫,CT/HRCT,流行病学,国际会议与组织：1958：1st结节病国际会议（伦敦），每3年一次1963：结节病国际委员会建成1984：GianfrancoRizzato始在米兰主办结节病杂志1987：WASOG（米兰），两年一次。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累及的器官是肺和机体的淋巴系统。,1999:ATS/ERS/WASOG,结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏器是肺和机体的淋巴系统。,AJRCCM1999;160:736,二流行病学,发病年龄：50岁。性别：女性发病稍高于男性。结节病发病的地区和种族差异寒冷热带，黑人白人，欧洲北美南美亚非洲结节病家族聚集性,ACCESSstudy(AJRCCM2001;164-1885)736例结节病病例Black44%,White53%(以前B/W4:1)Female64%,male36%M高钙血症:MF，more40yrAfrican-Am：皮肤、肝、眼、淋巴结、骨髓脏器累及与种族、性别和年龄有关,ACCESSstudy(AJRCCM2001;164-1885),地区发病率x10-5家族受累比例瑞典64丹麦53挪威27德国43爱尔兰402.4（兄弟姐妹）英国20北美白人35美籍黑人4719亚洲人（日本）1.6-25.6（60-80年代），目前患病人数1.3万韩国0.13中国文献报告3324例次,结节病临床表现和严重性的种族差异,种族或地区表现形式严重程度黑人多较重白人多无症状美国黑人慢性眼色素层炎多见波多黎各人冻疮样狼疮多见欧洲人结节性红斑多见黑人和日本人结节性红斑少见日本人心脏和眼部受累常见死亡率：1-5%死因：日本：心肌受累，其它地区：呼吸衰竭,结节病的家庭聚集性,发病率：人群0.04%，兄弟姐妹0.3-1.5%ACCESSstudy(AJRCCM2001;164-2085)706例结节病病例对照研究结节病患者直系亲属发病的危险性增加5倍，兄弟姐妹OR：5.8，父母OR3.8,三病因与发病机理,遗传易感性(sarcoidosisgenotypeorsarcoidconstitution),特殊环境暴露,结节病,免疫反应,（一）遗传因素,保护性?HLA-typesDR1DR4,易感性?HLA-typesDR3DR17DR18DR8,DR9,Inaetal,Chest1989;Martinettietal,AJRCCM1995;Berlinetal,AJRCCM1997,（一）遗传因素,预后好HLA-typesB8DR3DR17,慢性病HLA-typesB13BW15DR14DR15DR16,（一）遗传因素,结节病的家庭聚集性：6号染色体MHCregion与HLA的遗传多态性相关ACEgene的多态性：结论不一致与TAP2gene、CCR5genepolymorphism有关与TNFa,TGFb,orIL-10genotypes无关,（二）环境因素,1.感染病毒（疱疹病毒、EB病毒、柯萨奇B病毒、CMV）伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi,BB)痤疮丙酸杆菌，痤疮棒状杆菌结核和其他分枝杆菌组织胞浆菌肺炎衣原体,（二）环境因素,2.理化因素无机物：铝、铅、滑石粉有机物：松鼠花粉、黏土铍引起铍病职业病,（三）免疫学机制,Th1免疫反应与肉芽肿形成结节病抗原抗原递呈细胞（吞噬处理抗原）递呈给CD4+T细胞（TCR识别HLA-II类分子抗原肽）病变部位CD4+聚集，激活，增殖,Th0Th1释放IL-2,IL-12,INF-,TNF-，促进肉芽肿形成。单核巨噬细胞聚集，激活，释放细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、TNF-、IFN-、GM-GSF）和生化因子（RANTES、MIP-1），加速肉芽肿形成和肺损伤。,肉芽肿性炎症纤维化持续的Th1反应可能导致纤维化，伴有Th1Th2(IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13)TGF-及相关因子、PDGF、加速肉芽肿形成和肺损伤。TGF-及相关因子、PDGF、IGF-1加速纤维化。,（三）免疫学机制,四临床表现,（一）非特异性表现通常低热,但也可出现390C-400C体重减轻,通常就诊前10-12w体重减轻2-6kg无力(高达70%)偶有夜汗见于占1/3病人,（二）肺部累及表现,肺部涉及90%病人也可累及咽喉、气管、支气管1.症状与体征呼吸困难、咳嗽、胸痛：30-50%咯血：罕见杵状指：罕见，爆裂音：5+阳性活检：证实结节病诊CD4/CD83.6-5，阴性活检：结节病临床诊断CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检CD4/CD8值变化大（sensitivity低)50%仍需要行BiopsyCD4/CD83.5，特异性高（同TBB)50%可以避免Biopsy检查,支气管黏膜活检或TBLB,GXH,PerformanceofdiagnosticproceduresforsarcoidosisinGermany1997-1999(n=517),BAL85%TransbronchialBiopsy77%Mediastinoscopy5%Thoracoscopy1%Thoracotomy2%LungCT43%GermanFibrosisRegistryofWATL，H.Schweisfurthetal.,HRCT示结节或网结节影,BALfindingsDiagnosislym.增多SarcoidosisCD4/CD8正常or增加macrophages表型正常lym增多SilicosisCD4/CD8正常or降低macrophages吞噬颗粒恶性细胞?lym增多Lymphangitiscarcinomatosis,（三）肺外受累表现,淋巴系统外周淋巴结可触及者：30-40%，常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈后较颈前三角淋巴结容易受累可活动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道脾大不明显,（三）肺外受累表现,2.皮肤累及：25%患者结节红斑（erythemanodosum)：提示急性结节病，病变常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节，触痛，呈非肉芽肿病变；6-8周内自然消失，常伴关节红肿痛。罕见反复。冻疮样狼疮(lupuspernio)：鼻、面颊、唇、耳变色和硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。慢性结节病其它皮肤病变：斑丘疹、脱发、皮下结节、瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。,（三）肺外受累表现,3.心脏涉及临床估计：5%、尸检估计：30%心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG(24hHolter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿。,（三）肺外受累表现,4.肝脏涉及肝活检肉芽肿：50-80%肝大：20%，AKP、GPT增高：30%门脉高压、肝衰竭：罕见轻度肝功能异常无症状患者无需治疗,（三）肺外受累表现,5.眼部病变：11-83%病人以葡萄膜炎最常见，荧光血管造影急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治疗缓解慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、泪囊炎、视网膜血管炎,（三）肺外受累表现,6.神经系统结节病：临床估计：10%脑基底部颅神经常见，尤其面神经麻痹、下丘脑和垂体病变，通常发生早，对治疗反应好占位性病变、外周神经病变、神经肌肉累及，发生晚，呈慢性过程CT、MRI，非特异性脑脊液（CSF）分析，（Lym,CD4/CD8，蛋白），并可用来排除结核、真菌,（三）肺外受累表现,7.肌肉骨骼系统关节痛：25-40%，变形性关节炎：罕见常涉及关节：膝，踝，肘，腰及手和脚小关节急性/短暂或慢性/持续肌肉累及并引起症状：罕见慢性肌病常见于女性，近端肌肉无力常见，但需排除由激素引起者滑膜或肌肉活检可以显示肉芽肿病变骨囊性变仅发生在有慢性皮肤病变的情况下,（三）肺外受累表现,8.血液学贫血：4-20%，溶血性贫血：罕见，白细胞减低：占40%，但严重减低罕见白细胞减低反映累及骨髓（罕见），通常是T细胞重新分布到病变部位类白细胞反应、嗜酸细胞增多、血小板减少罕见,（三）肺外受累表现,9.内分泌血钙2-10%，尿钙30%与激活的巨噬细胞和肉芽肿异常产生1,25-(OH)2-D3有关隐性或持续存在的高钙血症或尿症导致肾钙化、结石和肾脏衰竭10.胃肠道涉及：3.5；发热，多关节病，脾大，淋巴结病；结节性红斑，冻疮样狼疮，疤痕肉芽肿变；眼葡萄膜炎，眼荧光血管造影；心肌病，ECG/UCG异常；唾液腺、泪腺增大；面瘫或其他神经系统症状、体征，头颅MRI或CT；血清ACE增高；Ga67摄取阳性；高血钙，肝功能恶化，骨囊肿,六、治疗,1.治疗提示症状，严重或进行性功能损害胸片示进行性渗出改变肺外表现需要治疗：心脏（心律失常、心脏衰竭），眼，神经，高钙血症、高钙尿，皮肤变形变,结节病的阶梯治疗,局部激素和非特异抗炎制剂,全身激素,Aza,MTXoranti-malarialagents,细胞毒药联合及其他*,*Cyclosporine,thalidomide,radiation,anti-TNFagents,六、治疗,1.糖皮质激素开始剂量：强的松20-40mg/day,1-3Mon根据反应，缓慢减量至5-10mg/day，维持6-12月停药后复发16-74%糖皮质激素局部治疗虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支气管渗出,六、治疗,2.其他制剂：慢性病例硫唑嘌呤100-150mg/day,致癌MTX10-20mg/w，无致癌性，致畸形:硫唑嘌呤氯喹400mg/day,6mon;长期应用：视网膜病，视力丧失;羟氯喹无视网膜损害Pentoxyphylline顽固病例CTX,苯丁酸氮芥,其毒性大于硫唑嘌呤和MTX,六、治疗,3.并发症治疗曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞骨疏松症：维生素D、钙、降钙素4.康复治疗、氧疗5.肺移植,七、预后,自然病程，临床表现，预后：变化自然缓解：60-70%慢性进行性过程：10-30%严重肺外累及：4-7%永久性后遗症（肺/肺外）:10-20%死亡率：1-5%（呼吸、中枢、心脏）预后不良因素：种族（黒人）、40岁以上、进行性肺结节病、心肌系统、狼疮、慢性葡萄膜炎、慢性高钙血症、肾钙质沉着、鼻粘膜病变、骨囊性变、神经组织结节病,八、跟踪观察,结节病I期：每6月，其它期：每3-6月所有病人治疗停止后须监测至少3年如果X线正常化3年、无须继续跟踪持续I期无症状的病人，每年，持续其他期的病人，每年对激素治疗缓解的病人要加强跟踪观察严重的肺外病变需要长期随访,病例一,主诉,男，31岁，公司职员体检发现肺部结节4月余,现病史,患者4月前体检发现左侧肺门增大，当时咳嗽轻，无痰，无胸闷气急。进一步查胸部增强CT提示“结节病可能大”，遂于我科住院，外科会诊认为右侧锁骨上淋巴结无法活检，遂建议患者出院随访，定期复查肺CT。出院后近1月来患者咳嗽症状较前加重，伴背部疼痛，不剧可忍，略感胸闷，2天前复查肺部CT提示病灶进展，为求进一步明确诊断，门诊拟“肺部结节待查结节病？”收住入院。,肺部CT,2014-3-262014-4-23,2014-3-26,结节病复查：纵隔、两肺门多发肿大淋巴结较13-12-18片相仿；两肺沿支气管束分布的多发粟粒灶，较前明显增多，提示病灶进展。,化验结果,T-SPOT:阴性ANA、ANCA：阴性肿标全套：正常117医院sACE检验结果正常范围；血钙、尿钙正常范围,其他辅助检查,1、右侧锁骨上淋巴结肿大（2.0*1.1cm）2、（4R组、7组淋巴结TBNA）涂片见支气管粘膜细胞及少量淋巴细胞，请结合临床。3、（4R组淋巴结）少量出血组织。4、心超：心脏大小形态结构功能血流未见明显异常；肺功能通气+弥散：正常5、颅脑MRI平扫及增强未见明显异常。,B超引导下淋巴结穿刺,术前已签具超声引导介入诊疗知情同意书。手术过程：1、患者取仰卧位，常规消毒、铺巾，局部麻醉。2、行超声引导下右侧锁骨上淋巴结活检术，取样长度1.5cm，于右侧锁骨上较大淋巴结活检3针，取出3条约0.8cm组织，放置于福尔马林固定液中，送病理。3、手术过程顺利，患者无不适反应，术后患者安返。术后注意事项：术后注意预防出血感染，术后监护4h,病理结果,（右锁骨上淋巴结）肉芽肿性病变，首先考虑结节病。,治疗,甲泼尼龙片(美卓乐),12mg,口服,bid钙尔奇D、泮立苏、阿法D3一个月后呼吸科门诊复查，调整激素用量,1个月后复查肺部CT,病例二,主诉,女，49岁，反复咳嗽2年，发现肺部结节一周,现病史,患者近2年觉咳嗽频发，呈干咳，一般持续约2-3周可好转，一般一年发作2-3次，恢复后无不适。患者于12天前在家不小心滑到后，觉胸骨剑突下疼痛，胸部CT平扫示：双肺多发结节影及斑点状高密度影，两侧肺门增大，纵隔内多发肿大淋巴结影。建议进一步检查。,胸部CT,2014-2-2