调血脂药物.ppt

第七节调血脂药Lipidregulators,第七节调血脂药,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,第七节调血脂药,血脂,血脂,内源性：由肝、脂肪细胞以及其它组织合成后释放入血液。供应人体热能的主要来源，构成细胞的基础原料，还参与体内的激素等重要生命物质的合成，是人体必需的营养成份之一。,第七节调血脂药,第七节调血脂药,外源性：从食物中摄取的脂类经消化吸收进入血液。,血脂,脂蛋白,包括：乳糜微粒(体积最大)、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(体积最小)。人体高脂血症主要是VLDL和LDL增多，而血浆中的HDL则有利于预防动脉粥样硬化,第七节调血脂药,高密度脂蛋白HDL,将胆固醇、低密度脂蛋白等从周围组织转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，可以减少脂质在血管壁的沉积。,第七节调血脂药,高脂血症与其后果,通常所说的高脂血症含义为：血浆胆固醇230mg/100ml(5.7mM)甘油三酯140mg/100ml(1.7mM)后果：脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化。,第七节调血脂药,动脉粥样硬化,第七节调血脂药,血脂过高，脂质沉于主、冠、脑、肾动脉的细胞或内膜下，导致动脉弹性下降，动脉管腔变窄以及所支配的器官缺血等病变。应用血脂调节药，可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状,血脂调节药物的分类,按照作用效果分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂胆汁酸结合树脂降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸类和烟酸类,第七节调血脂药,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,第七节调血脂药,胆固醇合成,第七节调血脂药,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,1、羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂日本1976年桔青霉菌的培养提取物中，首次分离得到美伐他汀临床前研究中，致狗的肠形态学发生改变，因此未在临床上使用。,第七节调血脂药,Merck公司后来从红曲霉菌、土曲霉菌培养液发现了Lovastatin，1987年在美国上市，第一个上市的他汀类药物。,第七节调血脂药,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,作用机制,第七节调血脂药,天然的HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀,第七节调血脂药,人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂,氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀钠,第七节调血脂药,合成抑制剂的构效关系,W、X、Y可以为碳或氮，n为0或14-氟苯基与中心芳环不能共平面R为芳烃时较烷烃亲脂性增强、活性增强,第七节调血脂药,“拜斯亭”1997年4月14日在英国注册上市2001年进入我国的新处方药40例患者死于副作用拜尔公司2001年8月在全球范围内停止销售西立伐他汀的所有制剂,第七节调血脂药,拜斯亭事件解读,拜斯亭事件解读,诱因：合并使用吉非贝齐。死因：严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞肾小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类药物高1050倍，体内药物浓度越高，发生横纹肌溶解的几率越高。,第七节调血脂药,第七节调血脂药,事件的罪魁祸首药物相互作用：代谢酶(CYP2C8)：吉非贝齐为CYP2C8抑制剂，而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；有机阴离子转运肽(OATP2)：吉非贝齐抑制了有机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他汀的摄取，减少首过效应，使药物浓度升高。,拜斯亭事件解读,事件引发的思考药物相互作用,药物相互作用(DrugInteraction)是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同(增效)、相加(增加)、拮抗(减效)作用。,第七节调血脂药,【药物相互作用】1.本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增加。2.本品与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。3.考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。,第七节调血脂药,洛伐他汀说明书,某女性患者，患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服用辛伐他汀已2年有余。近10天出现下肢肌无力和肌痛，经医院检查诊断为横纹肌溶解症。进一步询问病史发现，该患者在入院前2周每天都食用1个柚子。,第七节调血脂药,问题：1你认为医生用药是否正确？为什么？2该患者服药已2年余，一直很稳定，是什么因素诱发了辛伐他汀的这种不良反应呢？,辛伐他汀为HMG-COA还原酶抑制剂，口服后对肝脏有高度的选择性，在肝脏发挥作用，抑制内源性胆固醇的合成，副作用轻微而短暂临床用于治疗原发性、家族性及混合性高胆固醇血症和冠心病。,第七节调血脂药,1你认为医生用药是否正确？为什么？,医生用药正确,含有一种可使细胞色素P-450亚酶(CYP3A4)失活的化学物质。服用他汀类药物的患者同食柚子就会造成药物的血药浓度升高，生物利用度增加，毒副作用发生率增加。,第七节调血脂药,2什么因素诱发了不良反应呢？,柚子,洛伐他汀Lovastatin,(2S)-2-甲基丁酸(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基乙基-1-萘酯,第七节调血脂药,第七节调血脂药,洛伐他汀临床应用,竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症,第七节调血脂药,洛伐他汀稳定性,洛伐他汀的代谢,第七节调血脂药,HMGCoA还原酶抑制剂的构效关系,第七节调血脂药,3,5-二羟基的绝对构型必须与洛伐他汀的构型一致(R,R),C2与环系之间以乙基活性最强，乙烯基也有活性；如改变距离会使活性减弱或消失,HMGCoA还原酶抑制剂的构效关系,第七节调血脂药,在2位引入甲基可增加活性,影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,第七节调血脂药,苯氧乙酸类药物,氯贝丁酯Clofibrate,2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯,第七节调血脂药,前药，水解为氯贝酸起作用。副作用：长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用clofibrate后改善冠心病的死亡率；目前已少用。,氯贝丁酯Clofibrate,第七节调血脂药,对氯贝丁酯的结构修饰,氯原子：为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的降脂活性。环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小。,氯贝丁酯,第七节调血脂药,双贝特：氯贝丁酸的丙二醇酯作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。普拉贝脲(Plafibride)是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用，为前体药物。,第七节调血脂药,对氯贝丁酯的结构修饰,吉非贝齐非卤代的苯氧戊酸衍生物,5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸,第七节调血脂药,显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，而对LDL则较少影响，但可提高HDL。临床主要用于原发性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等,第七节调血脂药,吉非贝齐Gemfibrozil,吉非贝齐的代谢,第七节调血脂药,吉非贝齐的合成,第七节调血脂药,苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系,对位有取代可防止和减缓苯环发生羟基化代谢,第七节调血脂药,以硫取代可提高降血脂作用,3个及以上碳原子为最佳,烟酸及其衍生物,内转化为烟酰胺：辅酶和辅酶的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。缺乏时可以起糙皮病。,第七节调血脂药,烟酸：吡啶-3-甲酸也称为维生素B3、维生素PP它是人体必需的13种维生素之一,烟酸的降血脂作用,1955年发现高剂量烟酸可以降低胆固醇和血浆甘油三酯。用于高血脂的治疗。烟酸抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸。副作用：面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适(羧基的刺激作用)等。,第七节调血脂药,烟酸及前体药物,第七节调血脂药,5-氟烟酸降脂活性增强阿昔莫司为氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加HDL，降胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用。,第七节调血脂药,第八节抗血栓药Antithromboticdrugs,第八节抗血栓药,血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病,中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残临床上常见的血栓病主要有急性冠脉综合征(ACS)、急性缺血性脑血管病、深静脉血栓(DVT)、动脉粥样硬化(ATS)等,第八节抗血栓药,第八节抗血栓药,血栓形成的原因,血液及血浆粘稠度增高,抗血栓药主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。目前增长较快的适应症是整形外科手术(如膝、髋关节置换术和腹部手术)后深层静脉血栓的预防。,第八节抗血栓药,第八节抗血栓药,抗血栓药物分类,第一代阿司匹林：抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集,第八节抗血栓药,抗血小板类药物,第二代噻氯匹定,第八节抗血栓药,第三代血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂,抗血小板类药物,替罗非班,氯吡格雷clopidogrel,(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,第八节抗血栓药,氯吡格雷,第八节抗血栓药,一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPb/a受体结合，从而抑制血小板相互聚集防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。,氯吡格雷的合成,第八节抗血栓药,抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗：香豆素类、肝素类、水蛭素及其类似物,第八节抗血栓药,第八节抗血栓药,抗凝血药物,华法林,双香豆素,阿加曲班,第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获批上市，商品名为Xarelto。2009年在中国举行上市会，商品名为拜瑞妥。高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，对血小板聚集没有直接作用。巨型重磅炸弹级药物的潜力,第八节抗血栓药,抗凝血药物,华法林钠warfarinsodium,第八节抗血栓药,3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐,第八节抗血栓药,苄丙酮香豆素、酮苄香豆素钠、杀鼠灵钠,华法林钠临床应用,1、防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；2、治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；3、对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。,第八节抗血栓药,华法林钠的代谢,S-华法林,R-华法林,华法林钠的合成,第八节抗血栓药,第九节其他心血管系统药物,长春胺Vincamine,第九节其他心血管系统药物,直接作用于血管平滑肌,肼屈嗪：历史上第一个口服有效的降压药,布屈嗪,对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,第九节其他心血管系统药物,作用于交感神经末梢,利血平,1918年印度首次报道了萝芙木属蛇根木的根提取物的降压作用。1949年分离出利舍平，是第一个从植物提取出有效的抗高血压药物，用于中度和重度高血压。降压灵为国产萝芙木提取的总生物碱制剂，主要成分为利舍平。作用温合，适合轻度高血压。,第九节其他心血管系统药物