免疫治疗中致死性副作用.ppt

,免疫检查点抑制剂的致死性副作用的机制和处理,Mechanismandtreatmentoflethaltoxicityinducedbyimmunologicalcheckpointinhibitorsincancer,irAE累及器官,2,致死性irAE的可能机制,3,通过补体调节的抗免疫检查点反应,如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-4抗原的患者，CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎,存在同源抗原,T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性,细胞因子的产生,研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上调，包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细胞因子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF,自身抗体,除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击,1,2,3,4,WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE,4,2009年至2018年1月Vigilyze数据库中共有613例致死性irAE不同药物所导致的致死性irAE不同心肌炎死亡率最高，达39.7%,ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析),5,出现irAE的中位时间为15天（3543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢,irAE发生率及死亡率,不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异,7,致死性irAE主要发生于治疗早期不同药物发生时间不同,ESMO,SITC,ASCO,AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.NCCNGuidelinev12018；NCCNGuidelinev201.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.,NCCN,2017.05,2018.11,2018.02,2017.12,随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表,指南解决了大多irAE管理问题,9,皮肤毒性胃肠道毒性肝脏毒性肺部毒性内分泌毒性,心血管毒性血液毒性肾脏毒性神经毒性眼毒性骨骼肌肉毒性,常见irAE,罕见irAE,涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案,证据级别：均基于专家共识,制定过程：多学科讨论,管理基础：AE的严重程度,治疗措施：是否停用ICI，是否使用药物干预,药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，其他免疫抑制剂为补救治疗,成功：解决了绝大多数irAE的管理,Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95,However,10,大体相仿，细节存在差异常见AE证据来源单一，证据局限消化系统肿瘤等irAE谱不详东西方人群数据差异单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足少见/罕见或致死性AE证据不足,ICI相关心脏毒性,11,心肌炎ICI心脏毒性最常见的表现nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合CTLA-4发生率约0.27%多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎和重症肌无力。总体死亡率高（46），联合ICI治疗明显高于单药治疗（67对36）射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准的可靠性不足,ICI相关心脏毒性,12,Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润,ICI心脏毒性的临床特征,13,男性中比女性更常见不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎（41%）和血管炎（60%）更常见死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的死亡分别为50%、21%和6%多发生在ICI治疗的早期，持续时间长,心脏毒性的诊断和治疗,14,心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合并症的患者，可能不合适或不可行的心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76和96的敏感性和特异性由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋白水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性心肌炎的情况下射血分数可能保持不变,心脏毒性的诊断和治疗,15,一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗可以使用的其他免疫抑制剂包括抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin，ATGAM），英夫利昔单抗和他克莫司ICI相关的心脏毒性可能非常严重，即使用免疫抑制剂治疗，导致残留的心脏效应可能在数天到数周内死亡,心脏毒性的诊断和治疗（关于rechallenge，缺少数据）,16,对于严重程度的心脏受累，反对重新使用相同的ICI只有一个已发表的病例描述了心脏irAE出现后再次使用ICI患者ipilimumab治疗后发生非致死性扩张型心肌病，未使用皮质类固醇，后接受pembrolizumab治疗并且未出现复发性心脏功能障碍，提示给予一种ICI后出现轻度心脏病的患者可能会耐受另一类药物尚无数据用于指导出现ICI相关心脏毒性后使用相同的ICI或新的ICI类重新给药,case1,17,简要病史：63岁，男性，重度吸烟（吸烟指数30包年，戒烟10年）诊断为左下肺鳞癌cT2N1M1c（双肺、胸膜、肝、右侧肾上腺）IV期EGFR、ALK阴性，PD-L1mRNA87%阳性既往史：2006年4月因心梗行冠脉搭桥；2006年间断发现空腹血糖偏高，未处理，2013年确诊为2型糖尿病，开始服用降糖药二甲双胍，格列齐特，血糖控制可；30岁左右因视网膜黄斑变性视力减退，逐渐加重，目前仅为有光感,Case1病史小结,18,2018年9月出现肿瘤进展/复发,2017年3月诊断为左肺下叶低分化鳞癌；EGFR野生型，ALK阴性开始一线治疗行“GP+恩度”方案治疗2周期，2周期后复查左肺病灶稍缩小（5.0*3.6cm）,病史回顾,2017年6月行全麻下“左下肺切除+系统性淋巴结清扫+粘连松解术”术后分期：左肺鳞癌pT2N1M0IIB期，术后给予GP方案辅助化疗3周期之后患者因无法耐受，未继续辅助化疗。,2018年2月复查提示肺部多发粟粒结节较前无明显变化，右侧肾上腺肿块（5.6*2.7cm），较前明显增大，考虑转移。遂至他院行肾上腺切除术,2018年4月-5月行NP方案化疗两周期，每周期剂量，后复查提示左肩及右髂骨转移，在当地行局部放疗,2018年11月5日开始行纳武单抗治疗,Case1-心肌酶谱监测结果,19,Case1心电图结果,20,心电图、长程心电图、心脏彩超无明显异常,Case1-甲状腺功能检测结果,21,Case1-治疗过程中irAE的监控及处理,22,2018年11月5日nivolumab180mg,2018年11月20日免疫治疗后患者出现心肌酶谱明显上升，考虑免疫治疗副作用和重症医学科进行会诊；IV级不良反应给予的处理方案停用欧狄沃给与静脉输注甲强龙80mg,2018年12月2日心肌酶谱仍然明显上升，对症处理后下降不明显，继续对症支持治疗，考虑加用口服麦考酚酯1gbid,2018年12月8日加用抗免疫药物后，心肌酶谱下降，强龙逐渐减量,2018年12月28日复查心肌酶谱再次上升，考虑口服麦考酚酯疗效不佳，换用抗胸腺细胞球蛋白50mg/天，加强预防感染,2018年1月4日复查心肌酶谱逐渐下降，换为口服麦考酚酯,2018年1月7日复查心肌酶谱稍上升，考虑麦考酚酯副作用大，继续甲强龙治疗,2018年1月16日复查心肌酶谱逐渐下降，加强预防感染，患者诉左侧肩部疼痛，肿瘤标志物升高，考虑病情进展，口服阿法替尼，40mg，qd，予出院休息,同时给予优甲乐25ug/d50ug/d75ug/d,Case2,23,女，65岁，肝细胞癌肺转移，PD-L1表达60%,1次Pembrolizumab治疗后2周，大量血性心包积液,160mg/天甲强龙治疗后4天，6天，仍然大量血性心包积液，死亡,ICI的肾毒性-动物模型,ICI的肾毒性,25,最常见的病变是经活检证实的急性间质性肾炎其他病变包括免疫复合物肾小球肾炎（狼疮样肾小球肾炎），微小病变，局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），膜性肾病和血栓性微血管病变,ICI的肾毒性-急性肾损伤（AKI）,NewDrugs32,769773(2014).,急性肾损伤的临床表现有肌酐升高、电解质紊乱、尿量减少AKI的总发病率为2.2，3-4级发生率为0.6%，接受ipilimumab和nivolumab联合治疗的患者（4.9），发生AKI的频率高于接受ipilimumab（2.0），nivolumab（1.9）或pembrolizumab（1.4）单药治疗的患者常合并其它irAE,ICI的肾毒性-治疗原则,27,排除潜在的病因尿蛋白/肌酐比值,继续免疫治疗监测肌酐和尿素氮，每3-7天,继续免疫治疗监测肌酐和尿素氮肾病科会诊泼尼松0.51mg/kg/d如果G2大于1周，甲强龙12mg/kg/d,永久终止免疫治疗住院治疗泼尼松/甲强龙12mg/kg/d肾病科会诊肾活检如果G2大于1周，考虑其它免疫抑制剂,ICI肾毒性的治疗,28,无论是AIN还是肾小球病，在诊断ICI肾毒性后都使用了不同剂量的皮质类固醇持续时间为2周至3个月鉴于报告之间的差异，很难为ICI治疗后的肾功能不全，推荐明确的类固醇治疗方案最好采用个体化方法，尽可能限制类固醇暴露对于4周的类固醇疗程，应重视预防真菌感染如果临床相关且持续的肾功能改善，允许经过糖皮质激素治疗后1个月，可以对ICI进行再次挑战关于类固醇的最佳剂量和持续时间的数据驱动指南，以及初始肾损伤后ICI再次发作的可能性尚无相关数据,case3,29,男，73岁，肺鳞癌化疗后进展，PD-L1表达90%，无糖尿病，冠心病史，既往顺铂化疗4次，血肌酐水平轻度升高，甲状腺功能正常于2018.9开始Nivolumab单药治疗6个月，血肌酐水平基本稳定，未作特殊处理无心功能异常表现,肾功能不全不是ICI治疗的禁忌,Case3(续),30,胃镜未见明显异常；锁骨上淋巴结活检示：腺癌。嗜酸性粒细胞浸润不明显；无发热/皮疹的临床症状；伴随轻度甲状腺功能减退（FT3下降，无症状）,ICI肺毒性,31,ICI相关性肺炎（CIP）不是常见毒性，但非常严重，抗PD-1/PD-L1的肺炎发病率为2.7%抗CTLA-4的肺炎毒性不太常见;接受联合治疗的患者发病率比单药治疗较高（10%vs3%）ICI相关性肺炎与肺炎相关的死亡，是否因肿瘤类型而异，尚不清楚。NSCLC和肾细胞癌中各级肺炎的发生率高于黑色素瘤，NSCLC中肺炎相关死亡人数增多肺炎发生率吸烟者（56）高于不吸烟者（44）肺炎发生率与放射治疗没有显著相关ICI相关性肺炎的发生时间为2-24个月，联合治疗发病更早临床症状包括呼吸困难（53），咳嗽（35），发烧（12），胸痛（7）或没有症状；可能发展至呼吸衰竭irAE恢复的患者，抗PD-1/PD-L1再挑战，半数患者与复发或新的irAE相关，并且是在早发性irAE中更常见,ICI肺毒性,32,影像学最常见表现为下叶磨砂玻璃混浊或斑片状结节浸润，与靶向药物相关的弥漫性肺炎不同当临床表现与肺炎一致时，活检通常是不必要的肺活检仅仅用于鉴别诊断，或导致治疗的变化。没有特定的病理学来确认免疫相关的肺炎，是否进行活组织检查需要仔细的风险收益分析病理结果关于CIP的肺活检标本病理结果知之甚少通常是细胞间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、肉芽肿炎。一部分患者中还发现了嗜酸性粒细胞、大量淋巴细胞,治疗前治疗后激素治疗后,ICI肺毒性处理策略,33,终止免疫治疗住院感染相关检查呼吸科会诊支气管镜检查抗生素的应用甲强龙其他免疫抑制剂,ICI肺毒性的处理策略,34,缺少前瞻性试验评估CIP患者最佳治疗策略。目前的建议基于案例报告或案例系列分析CIP的主要处理是皮质类固醇治疗，反应率通常约为70至80，关于类固醇给药的方案、持续时间或途径尚不统一皮质类固醇48至72h之后仍没有临床改善被认为是类固醇难治的关于抢救类固醇难治性CIP，推荐二线免疫抑制药物，但各类之间的优先级别尚无证据,Case4,男，61岁，肺腺癌化疗后，PDL-1表达95%，无糖尿病，冠心病史，有肺气肿，肺大泡病史2017.7.25开始Pembrolizumab200mg联合紫杉醇，6周后出现出现寒战、发热，体温最高39度，伴咳嗽，脓痰，白细胞上升无明显胸闷，无心功能异常表现，血压，心电图均正常，其他血液学检测正常,治疗前,治疗后4周,舒普深4天，泰能5天后缓解，未使用皮质醇激素，后出现轻度肺炎，普通抗生素缓解目前进行pembrolumab维持治疗，PFS已达20个月,治疗后6周,Case4(续),irAE的新治疗观点shut-off策略,37,抗T细胞策略：表现为T细胞浸润为主，最好是抗IL-6；其它如抗IL-1受体，或抗IL-12和抗IL-23阻断可考虑；抗B细胞策略：表现为明显的B细胞和浆细胞浸润抗CD20和抗B细胞激活因子阻断可能是最佳的选择；主要以嗜中性和单核细胞渗透性肉芽肿模式靶向抗TNF是最佳策略钙调神经磷酸酶抑制剂和麦考酚酯可作为二线免疫抑制药物针对IL-6通路的药物，不降低免