类风湿关节炎诊断与治疗.ppt

类风湿关节炎,定义,是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病,其特征是对称性多关节炎,以双手,腕,肘,膝,踝核足关节的疼痛,肿胀,晨僵为常见.患者可有发热,贫血,皮下结节,血管炎,心包炎及淋巴结肿大等关节外表现,血清中可出现多种自身抗体.未经正确治疗的RA可反复迁延多年,最终导致关节畸形及功能丧失.,流行病学,地区性：全球范围，任何人种患病率：国外0.32%，中国0.350.4%性别：男:女1:3,65岁女性:5年龄：各年龄段，3055岁为发病高峰,病因学,感染和自身免疫反应是RA发病和病情迁延的中心环节,而内分泌,遗传和环境因素等则增加了RA的易感性.这些因素在发病过程的不同阶段发挥了不同的作用.因此,RA的发生是上述几种因素共同作用的结果.一.感染因素:病毒(EB病毒,细小病毒,流感病毒等其他病毒),细菌(主要是结核分枝杆菌)二.遗传因素,三.内分泌因素:雌激素：抑制TS细胞功能，增强TH细胞功能；滑膜细胞表面有雌激素受体妊娠前3个月发生RA危险性升高口服避孕药可减少发生RA的危险四.其他因素:寒冷,潮湿,疲劳,外伤,吸烟及精神刺激均可能与RA的发生有关,发病机制,分子模拟学说外来抗原人体免疫反应Ag分子某些片断类似机体内结构自身免疫反应局部组织MHC-II分子过度表达外来抗原MHC-II过度表达自身抗原暴露T细胞,病理,滑膜的病理特点:滑膜增生炎症细胞侵润血管翳形成,滑液的变化:RA患者的滑膜组织可渗出及产生很多炎性滑液,引起关节腔积液增多.内含有大量中性粒细胞,淋巴细胞积少量单核细胞巨噬细胞,以及LgG,LgA,LgM,免疫复合物,纤维蛋白积大量致炎因子.,临床表现关节表现,典型表现关节肿痛，肿胀，晨僵，活动受限急性，慢性对称单关节，少关节，多关节每个动关节均可受累畸形,临床表现关节外表现,一般症状：骨质疏松类风湿结节：20-35%：鹰嘴、枕后、跟腱血管炎：皮肤破溃心脏：心包炎（30%UCG，3.5g/dl生物指标滑膜特异性：透明质酸，基质金属蛋白酶和软骨特异性：软骨寡聚体基质蛋白(COMP)骨特异性：骨涎蛋白(bonesialoprotein)滑膜活检,放射学检查,骨质疏松囊性变侵蚀性改变关节僵直融合,放射学检查分期,I期（早期）*X线检查无破坏性改变可见骨质疏松II期（中期）*骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，有或没有轻度的软骨下骨质破坏*可见关节活动受限，但无关节畸形邻近肌肉萎缩,放射学检查分期,III期（严重期）*骨质疏松加上软骨或骨质破坏*关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，无纤维性或骨性强直广泛的肌萎缩IV期（末期）*纤维性或骨性强直III期标准内各条,关节功能状态分类标准,I级：能完成日常工作而无障碍。II级：能从事正常活动，但有一个或多个关节活动受限或不适。III级：能胜任部分日常活动或生活部分自理。IV级：大部分或完全失去活动能力，患者长期卧床或依靠轮椅，生活不能自理。,诊断：87年美国风湿病学会(ACR)诊断标准,晨僵-关节及其关节周围晨僵持续至少1小时3个或3个以上的关节炎-医生所观察到的14个关节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝关节和跖趾关节）中，至少3个关节区有软组织肿胀或积液（并非骨性肥厚或增生）手关节炎-腕、掌指、近端指间关节中，至少有一个区域肿胀,对称性关节炎-同时累及左右两侧相同的关节区类风湿结节-位于骨突起部位、伸肌表面或关节旁的皮下结节血清RF阳性-无论何种检测方法都应有对照，并要求在正常对照组中阳性率小于5,诊断：87年美国风湿病学会(ACR)诊断标准(续),X线改变-前后位手和腕X线有典型的类风湿关节炎改变，必须包括骨侵蚀或肯定的关节局限性脱钙或受累关节邻近有明显脱钙上述7条中满足4条或4条以上可诊断RA，其中第14条至少持续6周,诊断：87年美国风湿病学会（ACR）诊断标准(续),诊断要点,病史临床表现线检查实验室检查炎性指标免疫学指标,鉴别诊断,骨关节炎痛风银屑病关节炎强直性脊柱炎结缔组织病所致的关节炎其他：反应性关节炎、感染性关节炎,RA和OA的鉴别要点(1),RAOA发病年龄中老年，高峰30-50岁原发性OA多在50岁以上性别女性优势女性优势诱发因素感染，HLA-DR4损伤，肥胖，先天异常起病方式多数缓慢，有时急性缓慢全身症状有几乎不存在早期症状晨僵，关节肿痛活动后疼痛加剧受累关节掌指，腕，MCP关节负重关节(膝、髋、颈腰椎)DIP关节(Heberden结节),RA和OA的鉴别要点(2),RAOA体征软组织肿胀，关节梭形变有骨贽，软组织肿胀少见受累关节呈对称性非对称性肌肉萎缩明显肌肉萎缩不明显可有皮下结节无皮下结节化验ESR快，WBC有时高ESR、WBC正常RF多数阳性RF阴性X线骨质疏松，间隙变窄间隙变窄，骨贽，骨硬化骨侵蚀，半脱位，强直无强直病程两头(进行性及缓进性)小缓进性中间(反复发作性)大,RA的治疗目标,控制炎症，延缓疾病进展，缓解症状防治关节僵直、畸形，保持功能避免药物治疗的不良反应,RA的治疗原则综合治疗,教育：有助于提高患者的依从性休息运动戒烟药物治疗NSAIDs慢作用药物糖皮质激素植物药物抗细胞因子治疗外科治疗理疗,RA的药物治疗,分期病情活动性和严重程度判断可以选择的药物治疗药物的不良反应监测药物的疗效评估和监测,RA的分期,早期持续期晚期,RA的活动性评估,临床判断关节疼痛、肿胀程度晨僵乏力体检压痛，肿胀，活动情况，畸形，关节外病变实验室检查血常规ESR,CRP血清白蛋白水平RF放射学检查,RA严重程度分级,轻度关节疼痛个关节肿胀无关节外表现RF阳性或阴性ESR,CRP升高平片无关节破坏,RA严重程度分级,中度个关节肿胀无关节外病变ESR,CRP升高RF阳性和/或CCP抗体阳性线表现：骨质疏松、关节周围肿胀、关节间隙轻度狭窄、轻度关节破坏,RA严重程度分级,重度：下述一或多项个以上关节肿或关节功能急剧恶化ESR,CRP升高贫血低白蛋白血症RF高滴度阳性线示关节破坏进展快速，软骨消失关节外病变,RA的治疗药物,NSAIDsDMARDs糖皮质激素植物药生物制剂,NSAIDs,具有抗炎、止痛、退热、消肿作用不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等剂量个体化避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2昔康类炎痛喜康piroxicam30-8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯胺类尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布类塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2罗非昔布rofecxib1725251,较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药有改善和延缓病情进展的作用一般首选甲氨蝶呤,DMARDs,其他DMARDs,CyA：没有骨髓抑制CTX骁悉（cellcept):尚待验证反应停（Thalidomide):机制不明,有一定的疗效,长期大样本双盲对照研究有待进行,植物药,雷公藤多甙：10-20mgbid-tid青藤碱：20mg-80mg,tid白芍总甙：600mgbid-tid,天然成分：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷等组成具有抗炎、免疫调节及保肝等作用适用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病的治疗，副作用少而轻，长期用药安全,白芍总甙,作用机理,TGP的免疫调节作用TGP的抗炎镇痛作用TGP的保肝作用TGP的耐缺氧作用TGP的其他作用,TGP的免疫调节作用,TGP对免疫活性细胞的增殖、免疫活性物质的产生具有低浓度促进、高浓度抑制的双向调节作用对CTX诱发的迟发性超敏反应的增强或抑制都有明显的对抗作用，呈反向调节促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，并呈浓度依赖性，量效曲线呈钟罩形促进人脐血细胞产生干扰素。,TGP的免疫调节作用,促进特异性Ts细胞诱生拮抗CTX对Ts细胞的选择性抑制作用。其量效曲线的上升相与下降相分别伴有Th/Ts比值的改变。使RA患者PBMC过度产生的IL-1降至正常范围，对脂多糖诱导的正常大鼠腹腔巨噬细胞产生的IL-1无作用，但抑制脂多糖诱导的佐剂性关节炎大鼠腹腔巨噬细胞所释放的IL-1，使其恢复的正常水平,抑制佐剂性关节炎（AA）大鼠体内的白三烯B4（LTB4）和前列腺素E2（PGE2）的产生明显降低AA大鼠踝关节的纤维素渗出，炎细胞浸润抑制AA鼠滑膜细胞的PGE2、NO、TNF-、IL-1的分泌，并抑制大鼠滑膜成纤维细胞增生抑制实验小鼠物理和化学刺激引起的疼痛反应,白芍总甙的抗炎作用,TGP的保肝作用,TGP预防给药可对抗D-半乳糖或四氯化碳所致的小鼠肝损伤后的SGPT升高、白蛋白降低及肝糖原的降低，使形态学上的肝细胞变性及坏死得到明显改善和恢复。,其他作用,心血管作用平滑肌收缩作用对睡眠节律的影响,临床应用,类风湿关节炎（RA）的治疗系统性红斑狼疮（SLE）的治疗干燥综合征（SS）的治疗强直性脊柱炎（AS）的治疗骨关节炎（OA）的治疗,类风湿关节炎（RA）的治疗,RA的发病机理TGP对RA的治疗作用直接的免疫调节作用抗炎作用联合用药可能减轻其他药物的肝毒性。,滑膜细胞,PGE2、NO、TNF、IL-1的分泌,滑膜成纤维细胞增生,TGP,TGP,基础研究表明：TGP具有抗炎作用。多通路免疫调节作用、调节异常的细胞因子分泌。,白芍总甙治疗RA的作用机理,临床疗效观察结果,II、III期临床研究均表明白芍总甙是一种安全、有效的治疗RA的新型药物能较好地控制RA患者的症状和体征，降低血沉、CRP、RF水平病人耐受良好建议联合方案NSAID+MTX+TGP或NSAID+SASP+TGP,随机多中心平行性III期临床试验结果（1）,由上海二医大附属仁济医院、北京协和医院、北京同仁医院、上海光华医院等二十四家医院组成的协作组完成3个月为80.6%,6个月为86总体疗效为86.5%提示随着疗程延长白芍总甙对类风关的疗效可更好,随机多中心平行性III期临床试验结果（2）,改善类风关病人的症状,随机多中心平行性III期临床试验（3）类风关患者的实验室改善（n=1016例）指标(12周),随机多中心平行性III期临床试验结果（4）,关节功能改善（24周）,随机多中心平行性III期临床试验结果（5）,本研究未发现肝肾功能损害、骨髓抑制等严重不良反应.不良反应的总体发生率13.4%。主要表现为在疗程初期（一个月内）稀便或大便次数增多,多属轻度，无需处理。个别患者可有腹泻。,白芍总甙的临床应用,类风关有肝损害长期维持治疗年轻女性老年患者轻症早期儿童患者常用联用方案NSAID+MTX+TGP或NSAID+SASP+TGP,生物制剂,单克隆抗体抗CD4单克隆抗体疗效不肯定DR4/DR1分子的蛋白多肽作用在T细胞受体和干扰抗原的递呈，疗效不肯定可溶性生物因子受体：可单独使用或与MTX合用抑制IL-1：两种天然的IL-1抑制剂IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）：Anakinra可溶性IL-1受体（sIL-1R)重组人IL-1Ra(rhuIL-1Ra)：进入临床验证生物因子本身：TNF,TNF抑制剂,Infliximab（Remicade)为一重组的单克隆抗体，其3/4为人源性（功能区），1/4为鼠源性（抗原结合区）可结合可溶性及细胞上的TNF，从而阻断由TNF介导的炎症反应单独使用或与MTX使用，均显示明显的疗效，需静脉输注Etanercept可溶性TNF受体P75与IgGFc的融合蛋白，可中和TNF单独使用与MTX疗效相当，副作用小目前最有希望和疗效最为肯定的生物制剂已在美国上市Adalimumab,TNF抑制剂的不良反应,感染结核脱髓鞘改变肿瘤抗体形成,伤害性刺激,C型神经纤维,P物质,外周神经,高级中枢N,组胺激肽PGE2,扩张血管,痛觉(瘙痒）,炎症反应,（神经递质）,（炎症介质）,Capsaicin,激活无髓C神经纤维上的非特异性阳离子通道VR1(香草醛受体1），引起细胞去极化。耗竭神经肽P物质，影响P物质合成、释放和贮藏。,与外用非甾体抗炎药1%双氯芬酸二乙胺乳胶剂进行随机双盲对比验证。经首次治疗，治疗组患者在各时间段内起效的比例均高于对照组，有显著性差异(p=0.345)治疗前后两组患者对关节痛的评估和医生对患者关节压痛及活动痛的评价均有明显改善，两组间无显著性差异。,研究结果,临床应用风湿病应用治疗骨关节炎、类风湿关节炎等风湿病引起的疼痛，及急性的软组织、关节等损伤疼痛，疗效显著而快速，缩短疗程。每天4次以上涂抹，疗程2周以上，疗效最佳在4周。治疗带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛:辣椒碱软膏是首选用药。每天3次以上涂抹，疗程2周以上，疗效最佳在4周。糖尿病性神经痛的唯一首选用药痛性糖尿病神经病变等严重神经痛,用法及疗程同上治疗瘙痒和银屑病,药物治疗原则,早期积极治疗病情严重者和有预后差因素者积极治疗下台阶与锯齿形治疗结合减量维持治疗,治疗策略,治疗时机非常重要早期合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键推荐首选甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗密切监测不良反应,轻症RA的治疗,NSAIDs一种DMARDs糖皮质激素口服或关节内注射外用止痛药物扶他林乳膏辣椒碱乳膏,中、重度RA的治疗,NSAIDsDMARDs联合应用生物制剂单用或与MTX联合糖皮质激素口服及/或关节内注射,RA中激素的使用,最可靠、最有效和最迅速的药物缓解疼痛和晨僵优于NSAIDsRA的“桥梁”治疗早期RA（病程2年）使用小剂量激素（强的松7.5mg/日）可有效的控制炎症和避免关节破坏一般剂量：20mg/d,减量快，疗程短,小剂量激素治疗RA策略,激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次病程（年）骨侵蚀无骨侵蚀2有效有效25似乎有效没必要5没验证没必要,DMARDs联合用药方案,MTX+柳氮磺吡啶MT