MHC主要组织相容性复合体及编码分子.ppt

主要组织相容性复合体及其编码分子（MHC),主要内容：MHC的基因组成及定位MHC的遗传学特点MHC分子的分布、结构与功能HLA与医学实践,掌握：HLA的基因组成及定位MHC的遗传学特点MHC分子的分布、结构与功能熟悉：HLA与医学实践的关系,20世纪初即发现组织不相容现象，即同一种属不同个体间进行正常组织或肿瘤移植会发生排斥反应。其后证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，由细胞表面的同种异型抗原所诱导。这种代表个体特异性的抗原称为组织相容性抗原。,至二十世纪中叶证实，机体参与排斥反应的抗原系统多达20个以上，其中引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原，引起较弱和缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原。在哺乳动物，编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。不同种属动物的MHC及其编码的抗原系统有不同命名，但其组成、结构、分布和功能等相似。,小鼠MHC(H-2复合体)编码H-2抗原;人类MHC(HLA复合体)编码HLA抗原;Dausset于1958年发现，肾移植后出现排斥反应的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体所针对的靶分子即主要组织相容性抗原，其分布在人体所有有核细胞表面，但因该抗原首先在白细胞表面发现，并且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料，故称之为人白细胞抗原（HLA）。,在所有脊椎动物均已检出MHC，而器官移植并非自然现象，提示MHC编码产物的功能绝不仅仅是控制移植排斥反应。现代免疫学认为，MHC产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子。TCR识别的配体就是抗原肽与MHC分子形成的抗原肽-MHC复合物。因此，MHC在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。,*主要组织相容性复合体(MHC):即编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，定位于哺乳动物某一染色体上特定区域，其编码产物(MHC分子)不仅控制同种移植排斥反应，而且参与抗原提呈和T细胞激活，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。,第一节人MHC的基因组成及定位MHC基因复合体的特点之一为多基因性，按其定位和特点分为三类，即MHC-类、-类及-类基因。,一、人类HLA复合体人类MHC亦称HLA(humanleuko-cyteantigen)复合体，位于第6号染色体短臂。,一、HLA复合体的基因组成全长3600kbp，239个基因座位中130个有功能。,（一）HLA-类基因区,位于HLA复合体远离着丝点的一端，该区存在多达122个类基因座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为：（1）经典HLA-类基因：HLA-A、HLAB、HLA-C（2）非经典HLA-类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G*编码产物的组织分布有限；*多态性有限。,（二）HLA-类基因区,位于HLA复合体着丝点一端，该区存在多达34个类基因座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为：（1）经典HLA-类基因：HLA-DQ、HLADR、HLA-DP,（2）非经典HLA-类基因（抗原加工提呈相关基因),1）低分子量多肽（LMP）基因2）抗原加工相关转运体（TAP）基因3）TAP相关蛋白（tapasin）基因4）HLA-DM基因、HLA-DO基因,（三）HLA-类基因区,位于HLA-、类基因之间，包括：（1）补体基因：C2、Bf、C4A、C4B（2）肿瘤坏死基因家族：TNF、LTA、LTB（3）热休克蛋白基因家族：HSP70（4）21-羟化酶基因：CYP21A、CYP21B,二、小鼠H-2复合体小鼠H-2复合体定位于第17号染色体，长度为0.5cM，依次为K、I、S、D/L四个区域。,第二节MHC的遗传特点一、MHC多态性多态性(polymorphism)指同一基因座位上存在两个以上等位基因，且变异型在群体中的基因频率大于1%。MHC是哺乳动物体内多态性最丰富的基因系统。,（一）MHC多态性的产生机制1复等位基因(multipleallele)在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因。HLA复合体的多数基因座均有复等位基因，此乃形成HLA基因多态性最根本的原因。HLA复合体中已发现的复等位基因达3477个，抗原特异性数为165个。,GeneABCEFGHJKLAlleles22544411161150000,MHC-I类基因多态性,GeneDRADRB1DRB2DRB3DRB4DRB5DRB6DRB7DRB8DRB9Alleles229313210153211,GeneDQA1DQB1DQA2DQB2DQB3DOADOBDMADMBAlleles22470008846,GeneDPA1DPB1DPA2DPB2TAP1TAP2LMP2LMP7Alleles2096006400,MHC-II类基因多态性,2共显性(co-dominant)表达,即两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。此乃HLA表型多态性的重要机制。,（二）MHC多态性的意义1赋予种群适应多变的环境2实现对机体免疫应答的遗传控制3使MHC成为个体的终身遗传标志4增加了寻找合适同种器官移植供者的难度,二、单元型（单体型）遗传,单元型(haplotype)：HLA基因在一条染色体上的组合称为单元型，在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。HLA单元型遗传：在遗传过程中，HLA单元型作为整体由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。,三、连锁不平衡MHC等位基因的频率，指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例。对于HLA复合体，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型的频率应等于组成该单元型各等位基因频率的乘积。但实际上，HLA各座位的等位基因并非完全随机组成单元型。某些等位基因比其它等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁不平衡。例如，北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单元型A1-B8的预期频率为0.17*0.11=0.019，但实际频率是0.088，即单元型A1-B8连锁不平衡。,HLA复合体中已发现50余对等位基因显示连锁不平衡，其产生机制和意义不清楚，可能与自然选择有关。,第三节HLA分子分布、结构与功能,一、HLA-I类抗原是由第6号染色体相应HLA-I类基因编码的链与第15号染色体编码的2m非共价结合的糖蛋白。链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区进一步分为1、2和3三个功能区。2m无多态性，以非共价键与3功能区连接。,1可分为四个功能区(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区2组织分布,HLA-I类分子结构,链：43KDa,链：12KDa,二、HLA-II类抗原是由HLA-II类基因编码的链和链以非共价连接的糖蛋白。链和链均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区各含两个功能区1、2和1、2。,1.也分为四个功能区(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区2.组织分布,MHC-II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,MHC分子,二、MHC分子的功能（一）参与加工与递呈抗原：MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成MHC分子-抗原肽复合物以MHC限制性的方式供T细胞识别启动特异性免疫应答。,MHC分子的肽结合沟,等位基因多态性集中于肽结合区,锚着残基,*锚着残基与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的位点，称为锚着残基。*锚着位前者对应的MHC氨基酸残基称为锚着位。,1抗原肽与MHC分子相互作用及其意义：抗原肽借助锚着残基与MHC分子抗原结合槽结合；不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽结构存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽；能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似。,2抗原肽和MHC分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。,（二）参与T细胞限制性识别,MHC型别相同，但抗原不同不识别,抗原相同，但MHC型别不同不识别,抗原X特异性的TCR与APC之间MHC型别相同识别,（三）参与T细胞在胸腺的发育T细胞在胸腺中的发育涉及复杂的选择过程，无论是阳性选择或阴性选择，均有赖于MHC-类和类分子参与（详见第九章）。,（四）诱导同种移植排斥反应,（五）参与免疫应答的遗传控制,第四节HLA与医学实践（一）HLA与同种器官移植、输血反应及母胎关系,上海大学生接受造血干细胞移植手术,HLA与同种器官移植,器官移植移植物存活很大程度上取决于供、受者HLA型别是否匹配。肾脏移植中，各HLA基因座匹配的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。骨髓移植中，为预防移植物抗宿主病，一般选择HLA全相同者作为供者。,HLA与输血反应,多次接受输血的患者体内可产生抗HLA抗体，从而导致非溶血性输血反应。理论上，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者。,HLA与母胎耐受,滋养层细胞表面不表达经典I类分子。滋养层细胞表面可