寄生虫感染免疫学PPT课件.ppt

1,P.13,ImmunologyofParasiticInfection,.,2,掌握：感染免疫的特点及应用某些名词的基本概念熟悉：逃避免疫的主要机制免疫病理损害的特点与表现了解：人感染寄生虫后的免疫状态感染免疫对宿主有利一面,Purposeandrequirement,3,寄生虫为何能在有免疫力宿主内寄生？低等动物进入人体寄居生存的条件？寄生虫致病与免疫有何关系？免疫学检查结果不能作为确诊依据？为何仍未研制出人用抗寄生虫疫苗？药物抗虫效果与免疫有关？寄生虫对人体只有害无益？,Purposeandrequirement,4,Immuneconception(review),Innateimmunity组成、作用特点？Adaptiveimmunity组成、作用特点？,（固有免疫）,（适应性免疫）,5,固有免疫的组成及作用（review）,生理屏障：粘膜、气管纤毛、皮肤、胃酸血脑屏障、胎盘屏障非特异细胞：单核-吞噬系统细胞、中性粒细胞、NK、嗜酸性粒细胞体液因素：溶菌酶补体IFN-r血清中高密度脂蛋白以及生理和生化环境,6,适应性免疫组成与作用（review）,寄生虫抗原,APC,Th,活化细胞并产生细胞因子,(效应Th),成熟TCTDTH,记忆T细胞,记忆B细胞,成熟B细胞浆细胞Ig,体液免疫,效应Tc杀伤靶细胞,效应TDTH细胞因子,细胞免疫,7,适应性免疫组成及作用（复习）,多克隆活化,8,Relationshipbetweenparasiteandhost,长期共进化过程中，相互适应建立的一种生物学意义上的平衡这种平衡是宿主免疫/寄生虫致病力二者平衡,（二者共存亡）,所有低等动物能在人体寄生吗？,9,宿主的先天抗性遗传决定，具先天不易感染性如：人对牛囊尾蚴；Duffy血型阴性的人可抵抗P.v感染；镰状细胞贫血和G6PD的人：可抵抗重症疟发生东方田鼠对血吸虫不易感；人感染血吸虫后并非都出现晚期：A型血;HLA型别,低等生物入侵宿主后，决定其生存的因素：双方的遗传景,HLA-DR6（肝纤维化）；HLA-DRB1和DQB（肝脾型）；HLA-DPA1*0103、DRB1*04、DQA1*0601和DQB1*0201基因晚期）,10,易感小鼠东方田鼠丝氨蛋白酶抑制剂表达上调不表达/下调溶菌酶不表达表达上调各组织蛋白酶不表达表达上调CD74不表达表达上调MHC/不表达表达上调胰岛素生长因子-1上调下调肺差异表达基因(7d)72条1060条免疫抑制免疫激活,血吸虫感染不同宿主后的早期免疫应答差异(基因表达谱研究显示),11,低等生物入侵宿主后，决定其生存的因素：双方的遗传背景,低等生物的特性，每个物种均有适应自身生存所需要的生理生化环境。所以:不少寄生虫侵入人体或动物后不发育成熟；多数寄生虫各有其适应他寄生的部位；在长期感染侵犯中可进化为适应性寄生。,12,Thetypeandcharacteristicsoftheparasiticinfection,（寄生虫感染的类型及特点）,13,Type（注意基本概念）,1、Suppressiveinfection(隐性感染)andCarrier(带虫者)二者都无明显症状和体征前者-常规方法查不到病原体的寄生现象。如机会致病寄生虫的感染。后者-常规方法可检见病原体。如阿米巴包囊带虫者,14,Type,2、Apparentinfection(显性感染)有症状或/和体征急性感染（acuteinfection)慢性感染(chronicinfection)，其程度与虫株毒力和数量及宿主免疫状态，可因免疫状态改变而转换（如弓形虫）,15,Type,3、Opportunisticinfection(机会感染)由机会致病寄生虫引起，一般不引发病，在免疫状态低下时大量繁殖，致病力增强致超度感染。这类虫：多数原虫和少数蠕虫（粪类圆线虫和短膜壳绦虫）,机会致病寄生虫成为艾滋病的主要死亡原因之一,两个病例,16,4、Larvamigrans(幼虫移行症)某些寄生虫幼虫侵入人体后不发育为成虫，但可长期存活和移行，造成局部或全身病变。根据部位，分为皮肤幼虫移行症和内脏幼虫移行症。有哪些虫种？,Type,17,18,Characteristics,1.CarrierandChronicstate多见原因：感染量少；治疗不彻底；缺乏完全免疫；虫体寿命长；遗传因素。棘球蚴活40年；带绦虫活30年；原虫靠无性繁殖-长期寄生；肝吸虫、肺吸虫和Sj血吸虫各可活？年，,19,2.重复感染和多重感染（Repeatedinfectionsandmultipleinfections）重复感染：多数寄生虫均有此现象。多重感染：最多有9种寄生虫感染者。（既有相互促进，也有相互拮抗）,Characteristics,线虫和血吸虫混合感染可加重病情。血吸虫感染可加重阿米巴致病。,20,3.异位寄生/损害与多器官损害,1)异位寄生-虫体在正常部位以外组织器官寄生现象，所致损害为异位损害。2)多部位损害：幼虫移行，游走（突破屏障）：随血播散（原虫）；异位寄生：,(heterotropicparasitismandectopiclesion),Characteristics,21,4.免疫病理损害与晚期发生典型的：血吸虫和丝虫(致残主因）5.免疫抑制与继发性免疫缺陷（如Sj),致免疫缺陷-使疫苗效果减低抗其他病原感染的抵抗力下降，如:血吸虫患者易患乙型肝炎,Characteristics,22,6.在医院临床可见到的寄生虫病种：急性患者：旋、血、肺、疟、阿、弓、粪类圆、等晚期患者：丝、血、等组织内蠕虫病：侵犯于脑、肺、肝、眼、皮下肌肉、等部位引起的占位型病变或并发症明显者，多在外科系统诊治。,Characteristics,组织内寄生虫中多数为食源性的。,23,Parasiticinfectionsandtheirimmunecharacteristics,(寄生虫感染免疫的特点),24,Immunecharacteristics,1.寄生虫抗原（复杂）2.诱生的免疫应答（Th2为主，免疫记忆差）3.嗜酸性粒细胞增多（普遍）4.适应性免疫类型（多不完全）5.免疫逃避（方式多样）6.超敏反应（致免疫病理损害，常见）,25,ComplexofParasiteantigens,（1）原虫小，但成份多（疟原虫有30多种）；（2）多细胞蠕虫，体积大，结构复杂；（3）生活史复杂，阶段多；（4）抗原变异、更新、模拟。,成分多、抗原变异、生活史复杂,26,来源：表膜Ag，体质Ag，代谢分泌Ag化学性质：蛋白、多肽、多糖抗原功能：诊断抗原，保护性抗原，免疫病理抗原特异性：特异性抗原（种、株、阶段）交叉抗原（种属间、阶段间）,ComplexofParasiteantigens,抗原种类,27,2.诱生的免疫应答类型-Th2为主,（1）多克隆抗体的大量产生利-作为免疫诊断标志物弊-影响保护性效果和免疫诊断结果（2）特异和非特异抗体类和亚类均增加抗体类其中IgE抗体增加相对明显抗体亚类其中IgG4抗体增加相对明显（3）产生的免疫记忆差。,28,3.嗜酸性粒细胞增多（Eosinophils）,寄生虫感染引起的一种普遍现象；在外周血或局部组织中Eos增多；尤指组织内蠕虫，病变部位有Eos浸润和夏科雷登结晶。在临床诊断中有参考价值,1.常见病因？过敏、蠕虫、某些药物、皮肤病、血液病和肿瘤等2.为何增多？抗虫效应细胞之一；致过敏表现之一.3.发生机制？属虫体分泌代谢Ag诱生的免疫应答。与IgE受体基因、IL-4和IL-5基因旁的基因位点,29,Eos增多与过敏反应有关的证据：,1.Eos是一种参与过敏反应过程的细胞之一，导致Eos增高的寄生虫Ag变应原；2.Eos增多并不出现于所有蠕虫感染者；3.Eos是免疫效应细胞，活化效应的Eos可表达大量Cytokines、Ig及C受体，并产生特有的毒性介质，通过脱颗粒发挥杀病原作用；4.Eos增多发生于发热、过敏和局部症状明显的感染者，如Sj急性期（发热、荨麻疹、神经血管性水肿、面部浮肿、出血性紫癜和支气管哮喘等）。,30,4.适应性免疫的类型,4.1消除性免疫（sterilizingimmunity）指对再感染产生完全抵抗力（很少见）仅见主要皮肤利什曼原虫（Leislimaniamajor）引起,有完全免疫作用,31,4.适应性免疫的类型,4.2、非消除性免疫（non-sterilizingimmunity）具不完全免疫作用，见于多数寄生虫感染。两种情况：带虫免疫（premunitionimmunity），原虫伴随免疫（concomitantimmunity），蠕虫,是何概念？二者共同和不同之处？,32,：,1.Ab作用对原虫侵入细胞可丧失能力；2.Ab+补体的作用抗血吸虫作用；3.Es细胞效应损伤虫体表膜；4.活化的巨噬细胞作用杀胞内利氏曼5.抗体+效应细胞发挥对病原吞噬或损伤；6.Ag特异性Tc直接杀伤，如CTL裂解虫体；7.ADCC效应-主要对组织内寄生蠕虫；,免疫效应机制,4.适应性免疫的类型,33,34,免疫效应机制：,35,36,37,4.适应性免疫的类型,4.3、缺乏有效的免疫力（无免疫作用）某些原虫(锥虫和阿米巴)感染患者可终身带虫，重症锥虫病可致死黑热病不治疗可致死，治愈后出现免疫阿米巴病对再感染无抵抗力,病名主要寄生部位免疫类型阿米巴病结肠无贾第鞭毛虫病小肠不完全非洲锥虫病血液无南美锥虫病巨噬细胞不完全利什曼原虫病巨噬细胞消除性（皮肤利什曼原虫）不完全（巴西利什曼原虫）无（杜氏利什曼原虫）弓形虫病巨噬细胞不完全疟疾肝细胞、红细胞不完全血吸虫病血液不完全淋巴丝虫病淋巴系统无旋毛虫病小肠、肌细胞不完全线虫感染肠无绦虫感染小肠无,主要人体寄生虫病的寄生部位和免疫类型,39,寄生虫感染诱导产生的免疫为何表现为不完全免疫？或无免疫力？,其理由：,40,免疫逃避（immuneevasion）,某些寄生虫能逃避宿主的免疫效应而发育、繁殖、生存的现象,41,immuneevasion,1.寄生部位解部学隔离眼部、脑部：囊尾蚴空腔脏器内：肠腔只有SIgA，作用不大。细胞内：M内、RBC内，肌cell内2.保护层形成：囊壁或囊包(棘球蚴、旋毛虫幼虫),42,immuneevasion,旋毛虫和棘球蚴的保护层：,43,immuneevasion,3.表面Ag的改变3.1Ag变异：在体表或表膜上的Ag不断发生改变。eg：锥虫表面的糖蛋白膜Ag，不断更新，使前次虫体诱生的Ab，对下次新变异虫体不能发挥作用（时间差）。疟疾再燃发生机制？,44,3.2分子模拟与伪装分子模拟(molecularmimicry):某些寄生虫体表达与宿主组织相似成分来妨碍宿主免疫系统的识别。抗原伪装(antigendisguise)：寄生虫可将宿主成分镶嵌在它的体表或用宿主成分包被自己。,immuneevasion,45,3.3表膜脱落与更新：蠕虫虫体表膜不断脱落与更新，与表膜结合的抗体随之脱落。,immuneevasion,46,immuneevasion,4.抑制和破坏宿主的IR4.1特异性Bcell克隆的耗竭寄生虫感染可诱发宿主产生高Ig血症，不但无免疫作用，反而造成大量Bcellclones耗尽。B细胞多克隆活化剂（多糖,糖脂,磷脂）活化多个Bcell克隆,产生非特异性lgM、lgG。,47,immuneevasion,4.2抑制性Tcell（TS）和抑制性M激活及促进CD4+T细胞凋亡。*血吸虫成虫可释放一种能选择性地抑制T细胞的增殖和肥大细胞脱颗粒的因子（血吸虫抑制因子），起调节宿主免疫应答和免疫效应的作用；*血吸虫蛋白酶通过裂解IgG形成具有抗炎作用的肽类，如苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸三肽对巨噬细胞活性有抑制作用，注射此三肽于感染小鼠，可抑制肉芽肿形成；*在血吸虫病慢性和晚期患者或慢性感染期，可见细胞免疫处于低下或抑制状态，表现为外周血中CD4+/CD8+T细胞比值、IL-1水平和脾脏IFN-含量下降，尤在晚期患者中更为显著。,48,immuneevasion,4.3虫源性淋巴cell毒性因子：直接破坏cells。4.4产生封闭Ab：（主要由多糖抗原所诱生）某些Ab结合于虫体表面阻止保护性Ab与虫体结合。,49,5.immuneevasion,4.5释放大量的可溶性抗原与抗体结合，形成免疫复合合物-致病；阻断效应细胞发挥作用；诱导T、B细胞耐受和多克隆活化；激活抑制性免疫细胞。,50,寄生虫感染所致超敏反应(Hypersensitivity),1.型局部反应（尾蚴性皮炎）全身反应(包虫囊液致过敏性休克）提示杀虫治疗时要注意！2.型.杜氏利什曼原虫和疟原虫所致的贫血。,51,Hypersensitivity,3.型由IC沉积于局部或全身毛细血管基底膜，激活补体，引起充血水肿，局部坏死和中粒cell浸润为主的炎症反应和组织损伤。全身:血吸虫急性感染的发热表现。局部:疟疾及血吸虫性肾炎,52,Hypersensitivity,4.型慢性增生性炎症象皮肿Eos肉芽肿Sj肝、肠纤维化病变皮炎幼虫致慢性皮炎,53,54,寄生虫感染引起的超敏反应性疾病举例感染临床表现超敏反应型别原虫疟疾（三日疟）肾病综合征贫血利什曼病皮肤利什曼病血吸虫病尾蚴皮炎、急性血吸虫病血吸虫性肝硬化蠕虫丝虫病象皮肿热带肺嗜酸粒细胞增多症包虫病包虫囊破裂引起休克,56,RelationshipbetweenPandH,传统观点：损害、致病并逃避免疫攻击。ParasiteHost抵抗（免疫杀死部分虫体或限制再感染）,57,新的观点研究发现：*宿主免疫低下时，寄生虫发育与生殖受限*寄生虫生长、发育与繁殖依赖于宿主免疫寄生虫与宿主长期共进化过程形成，使其生存，不仅通过逃避宿主免疫来实现，而且还要利用宿主免疫提供某些效应分子(如细胞因子、抗体等)来调节促进自身的发育或生殖。如血吸虫。,RelationshipbetweenPandH,58,（三）血吸虫的生长发育依赖宿主免疫的依据,血吸虫生长发育依赖于宿主，但他不只是通过消化道摄取营养，更重要的是：（1）不少成分不能自身合成，而靠宿主提供，通过体表吸收和结合受体转导信息来调节其代谢，如胆固醇；低密度脂蛋白和磷脂；胸腺素等促进其发育。（2）调节宿主免疫，诱产出适应其生长发育的因子。宿主免疫中促进血吸虫生长的因子：CD4+Tcells;1L-2;IL-7;TNF-a;TGF-b,证据：,59,1）CD4+Tcells：用肝CD4+Tcell缺失小鼠感染血吸虫，其虫体发育程度显著的要比感染野生鼠的小。2）IL-7缺失：小鼠感染血吸虫则发育小3）1L-2：作用同IL-7。4）TNF-a：促雌虫产卵和虫卵成熟。5）TGF-b：促进肺期和肝期童虫生长发育。,尾蚴进入皮肤2h后表达,（3）甲状腺素：甲亢小鼠和正常小鼠给予T4后再感染血吸虫，其虫体发育特别肥大。（4）MIF(巨噬细胞移动抑制因子）:促进生殖产卵。,60,上述现象说明：血吸虫发育依赖T淋巴细胞调节，其中主要是肝脏CD4T细胞，参与了发育调节，但非单一分子的直接作用，而是一个复杂的网络调节。血吸虫长期在宿主体内生长存活，与多种因素有关，这是生物进化，寄生关系长期适应形成的。,61,研究还发现：当宿主处于防御状态时，虫体反而更容于生长发育与生存。例如：专营寄生生活的血吸虫则可运用宿主的内分泌信号系统和免疫信号系统。此为寄生虫适应寄生的高度发达表现。,62,Immunologydiagnosis,方法：IHA；ELISA；试纸条法；IFA；RIA等类型：测Ab、测Ag；意义：辅助诊断（结合临床）应注意：1、多种免疫学方法联合应用；2、应观察抗体滴度变化及动态变化；3、注意假阳性、假阴性及交叉反应。,63,免疫预防(Immunoprophylaxis),从1950年代开展了免疫机理和虫苗研究：19581960将牛胎生网尾线虫虫苗用于生产；1967年研制出巴贝斯虫苗投入市场；1971年发展了犬钩虫苗免疫效果良好。1977年中国研制成功牛环形泰勒虫裂殖体细胞胶冻苗。但迄今为止，人类寄生虫疫苗尚未问世。,64,免疫预防(Immunoprophylaxis),人类寄生虫病疫苗未能实现的主要原因？1.寄生虫抗原复杂；2.长期的寄生适应；3.保护性免疫和免疫逃避的机制尚未全明；4.有效的活疫苗有潜在的致病作用；5.安全的分子疫苗设计策略未能突破如免疫记忆问题。,65,免疫预防(Immunoprophylaxis),传统疫苗:灭活、减毒亚单位疫苗：基因重组多肽疫苗：合成活载体疫苗：无害菌体或病毒DNA疫苗：核酸细胞型疫苗：天然,疫苗研究与发展的类型,66,Immunotherapy,免疫与抗虫治疗使用免疫调节剂增强宿主免疫免疫增强剂与抗虫药联用可增强效果在急性期全身中毒症状明显者需用免疫抑制药免疫低下或需用免疫抑制药物治疗的患者应作寄生虫检查和抗虫治疗,67,“废物”利用or化“废”为“宝”,？,68,1免细胞没事干，就对新来源异物产生兴趣（如美国人由于环境好，常见病原少，对花粉发生过敏性哮喘反应）。2.脑肿瘤的拮抗治疗：注射病毒到脑组织中，可限制肿瘤生长3.结核病的拮抗治疗：注射病毒可缓解症状,学术新概念与新发现,69,Sj可抑制1型糖尿病的发生Sj卵可缓解克隆病(一种结肠炎）发生Sj对脑脊髓炎发生有干预效果Sj抗原可降低哮喘发生寄生虫某些抗原有抑制癌变作用。,70,血吸虫感染对CIA临床症状的影响,对照,预先感染+CIA,CIA后感染,Sj对胶原免疫性关节炎的拮抗,71,1.IL-10/IL-4平衡，IL-5作用可降低群体过敏水平；2.降低巨噬/炎症细胞活化；3.蠕虫感染后期细胞免疫和体液免疫总体下调，机体呈现免疫低反应性；4.诱导Th2应答占优势是导致负向免疫调控的主要始动刺激，可显著抑制免疫性病变；5.Sj感染可诱导Treg细胞，抑制Th17应答；Treg细胞是血吸虫感染诱导IL-10的主要来源，并可通过优先抑制Th1应答促进Th2。,蠕虫感染减少自身免疫性疾病的作用机制：,72,关于疟疾治疗与预防问题,体外补充内容：,73,抗疟药,控制症状的抗疟药：氯喹(chloroquine)派喹（PiperaquinePhosphate）奎宁（quinine）最老的药甲氟喹(mefloquine)青蒿素(artemisinin)类及其衍生物控制复发和传播的药物伯氨喹(primaquine),74,抗疟药,病因预防用药乙胺嘧啶、磺胺多辛在治疗耐药性恶性疟时，需几种抗疟药联合用预防用药一般流行区：氯喹有氯喹抗性恶疟地区，可选如下之一：哌喹合用磺胺多辛；乙胺嘧啶合用磺胺多辛；乙胺嘧啶合用磺胺多辛和甲氟喹,75,对间日疟治疗用药：一线药：氯喹和派喹；二线药：青蒿素类衍生物，用于一线药治疗失败的病例对恶性疟治疗用药：一线药：青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、磷酸咯萘啶；二线药：青蒿素类衍生物为基础的复方或联合用药治疗非重症恶性病例对重症疟治疗用药：首先用一线药的非口服剂型，缓解后，改用一线或二线药的口服剂型。,抗疟药物及使用原则：,76,疟疾治疗的药物选择与目的,氯喹、派喹和伯喹：氯喹杀灭血中疟原虫，伯喹杀肝脏中疟原虫和血中配子体。服用方法是二药合用，连服8天。第二年春天，还须行休止期治疗，以达到根治目的。派喹作用同氯喹，存于肝脏，作用时间长。,77,对间日疟的用药剂量及方案,氯-伯八日疗法：氯喹：总量1200mg,第1天600mg,分两次服,第2、3天各300mg,一次服。伯氨喹