卤化反应PPT课件.ppt

卤化反应,HalogenationReaction,1,【目的要求】,熟悉卤化反应的定义、反应机理及其在药物合成中的重要性。掌握不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂。掌握烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。掌握醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件及应用特点。熟悉其它官能团化合物的卤置换反应。,2,【教学内容】,不饱和烃的卤加成反应。烃类、羰基化合物的卤代反应。包括脂肪烃、芳烃、醛、酮、烯醇、羧酸衍生物的卤化反应。醇、酚和醚的卤代置换反应。羧酸的卤置换反应。酰卤的制备，羧酸的脱羧卤置换反应。其他官能团化合物的卤置换反应。卤化物的卤素交换反应，磺酸酯、芳香重氮盐化合物的卤置换反应。,3,【教学方法】讲授、多媒体,4,药物合成反应的任务探索新药开发的途径和方法，创制安全、高效的新药，以满足医疗上的需要为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺为合理有效应用现有化学药物提供理论基础,5,拜新同30/60控释片制造商：拜耳医药保健有限公司成份：每片含硝苯地平30/60毫克适应症：冠心病和稳定性心绞痛(劳力性心绞痛)高血压禁忌症心源性休克心肌梗塞急性期,6,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester,硝苯地平Nifedipine,选择性钙通道阻滞剂,1,6,5,4,3,2,2,1,吡啶,羧酸,二甲酯,7,硝苯地平代谢产物,8,Hantzsch吡啶合成(1882),两个分子的-羰基羧酸酯和一分子的醛及一分子的氨缩合，得到二氢吡啶衍生物，用亚硝酸氧化得到吡啶衍生物，这个反应称为Hantzsch吡啶合成。,汉奇,9,+,-,10,11,硝苯地平合成,12,Halogenationisachemicalreactionthatincorporatesahalogenatomintoamolecule.,HalogenationReaction,13,第一节卤化反应机理第二节不饱和烃的卤加成反应第三节烃类的卤取代反应第四节羰基化合物的卤取代反应第五节醇、酚和醚的卤置换反应第六节羧酸的卤置换反应第七节其他官能团化合物的卤置换反应,14,不饱和烃的卤加成反应卤取代反应卤置换反应卤化反应中的重排,15,定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。,用途：作为特定活性化合物作官能团转化的中间体,16,如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,17,甲苯磺丁脲t1/25.7hr,氯苯磺丙脲t1/233hr,18,甲苯磺丁脲片通用名：甲苯磺丁脲片曾用名：英文名：TOLBUTAMIDETABLETS拼音名：JIABENHUANGDINGNIAOPIAN本品主要成份为：甲苯磺丁脲。其化学名称为：4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺。结构式：分子式：C12H18N2O3S分子量：270.35药品类别：胰岛素及其他影响血糖药适应症：适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度型糖尿病，病人胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。,19,5-氟尿嘧啶,诺氟沙星,20,【作用与用途】本品为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。,21,溴苯那敏,胺碘酮,22,药物名称：溴苯那敏药物别名：溴苯吡丙胺，溴抗感明，Parabromdylamine英文名称：Brompheniramine说明：片剂：4mg；缓释片：12mg。功用作用：丙胺类抗组胺药，镇静作用弱。用于皮肤粘膜、过敏性疾病，对眼部过敏性疾病好，但作用较强。还可用于慢性荨麻疹。用法用量：口服：48mg/次，1日34次。注意事项：有嗜睡及胃肠刺激症状，但较弱。,23,本品为广谱抗心律失常药。疗效显著，但因副作用较多，目前被列为二线的抗心律失常药。,24,第一节卤化反应机理,一、电子反应机理亲电反应亲核反应二、自由基反应机理自由基加成自由基取代,25,反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应,26,和卤素的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应和次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加成反应和卤化氢的加成反应,第二节不饱和烃的卤加成反应,27,1.卤素对烯烃的加成,一、与卤素的加成,FCIBrIF与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2+Br2BrCH2CH2Br(原理？)+I2ICH2CH2I(I2太贵，自由基历程，需用I2时,用NaI发生置换反应),（1）反应通式,28,eg1:,多氟代烯烃,全氟代烃,二聚物,eg2:,加成,光，irradation,消除,29,eg3:,30,（2）反应机理：亲电加成溶媒：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2,31,X=H88%12%X=OCH363%37%,例1：,（3）影响因素烯烃结构的影响,32,XCl65%35%Br88%12%,例2：,不同卤素的影响,33,位阻的影响,无位阻烯烃具位阻烯烃（见例3）卤加成的重排反应（见例4）,34,20-25,(8485%),例3：,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,35,双键上有季碳取代基的烯烃，有重排产物。,例4：,氯代烯烃,36,（20%）,+,（23%）,3,3,3-三苯基丙烯,补：重排产物,37,38,（4）应用特点,制备反式二卤代物,39,52%*69%*,33%*21%*,13%*8%*,亲核性溶剂参与的反应（例5）,2-戊烯,40,添加LiBr,41,补：制备不同取代的1，2-二卤化物。,42,例6：,怎样消除卤负离子反应？,用N-卤代酰胺作为卤化剂。,43,80%,例7：,44,四氯乙烯Tetrachloroethylene类别:药用辅料(制剂用药),溶剂别名:过氯乙烯；四氯化乙烯；Perchloroethylene；Ethylenetetrachloride驱钩虫兽药,双键上具有吸电子基的烯烃的自由基卤加成反应,45,丙烯腈,46,2、卤素对炔加成,得反式二卤烯烃(离子型和自由基都属反向加成),（1）反应通式：反式,(2)反应机理,溴：亲电加成氯和碘：自由基历程,47,H,（3）影响因素：溶剂参与的副反应，可提高溴负离子浓度,（4）应用特点：二卤烯烃的制备,丙炔醇,48,二.不饱和羧酸的卤内酯化反应,1.反应通式,2.反应机理,49,88%,50,69%,少量,例：,51,3.应用特点：将不饱和羧酸转变成内酯或半缩醛,DIBAH氢化二异丁基铝，还原剂,内酯,环半缩醛,52,三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应次卤酸(酯)为卤化剂（1）反应通式,53,（2）反应机理,54,7073%,（3）应用特点用次卤酸的水溶液，以制备-卤醇,55,用次卤酸酯于非水溶液中，以制备-卤醇以及-卤醇衍生物,例1：,（cis/trans=1）,次氯酸叔丁酯,56,70%,例2：,57,2.与N-卤代酰胺的加成,（1）反应通式,NBA,NBS,NCS,58,（2）反应机理,59,82%,（3）应用特点制备-卤醇以及-卤醇衍生物,60,Dalton反应-溴醇和-溴酮的制备,61,62,脂环烯醇醚,例：,溴代内酯,63,制备1，2-不同卤素取代的化合物,64,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1.卤化氢对烯烃的加成,卤化氢的活性：HIHBrHClHF,（1）反应通式,65,71%,90%,补：例,66,（2）反应机理,离子对机理,67,三分子协同反应机理,68,自由基加成,溴代碳自由基,69,(3)影响因素,反应物、卤化剂等的影响（见表1-1）亲核性溶剂参与的副反应：卤负离子烯烃有季碳取代基易发生重排副反应,70,(4)应用特点：以烯烃制备单卤代饱和烃,PE，petrolether=lightpetroleum,石油醚,71,2.HX对炔烃的加成,（1）反应通式,（2）反应机理：与烯烃类似，马氏规则,72,（3）应用特点,（41%-72%),（28%-59%),季铵盐氯化物,（95%-98%),（2%-5%),73,第三节烃类的卤取代反应,74,炔烯丙位苄位,一、脂肪烃的卤取代反应,75,1.饱和脂肪烃的卤取代反应,(1)反应通式,(2)反应机理：自由基历程,76,降冰片烷,外向型(exo),7095%,叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性),（3）反应活性,书上：PPHF吡啶聚氟化氢（PyridinePolyhydrogenfluoride）,77,2.不饱和烃的卤取代反应,(1)反应通式,(2)反应机理:亲电取代,78,(3)应用特点,79,3.苄位、烯丙位的卤取代（1）反应通式,温度,光照,自由基引发剂,80,(X=Cl,Br),（2）反应机理：自由基机理,81,82,83,4853%,取代基影响：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基有利于反应,（3）影响因素,84,次氯酸酐,85,烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代,86,(4)应用特点,制备烯丙位或苄位的卤化物,醋酸去氢表雄酮是合成雄性激素与雌性激素的中间体，由它可合成睾丸素、甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇等。,87,用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍,3-（4-溴甲基苯基）-2-丙烯酸甲酯,88,双键移位或重排反应,NBS(或NCS)用于烯丙位和苄位卤取代反应,（59%）,（94%）,吡嗪,89,三、芳环卤取代,1.反应通式,催化剂：,(Lewis酸催化：AlCl3,FeCl3,ZnCl2等),溶剂：反应溶剂以极性溶剂为多,90,2.反应机理：亲电取代,91,亲电试剂：,在反应中被极化的卤素分子；在催化剂（如Lewis酸）作用下极化的卤素分子；由卤化剂提供的卤素正离子；其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）。某些卤化剂活性次序是：Cl2BrClBr2IClI2,92,当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易，可以适当控制条件，可以得到想要的产物。例：,93%,3.影响因素,（1）芳环取代基电子效应的影响,93,97%,当芳环上存在吸电子取代基时，一般需用Lewis酸催化，反应温度也较高。,94,56%,23%,（2）芳杂环化合物的卤取代含多电子的杂环，如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应容易,95,含缺电子的杂环，如吡啶等卤代反应困难，需选择较高的反应条件。,96,4.应用特点（1）用于制备卤代芳烃,（2）氟取代反应氟素对芳烃直接氟化，十分激烈。,1,3-二氢吲哚-2-酮,5,97,（3）氯取代反应,93%,3%,98,（9497%）,(4)溴取代反应,99,（5）碘取代反应在自然界中碘的资源很少。,100,第四节羰基化合物的卤取代反应,一、醛和酮的-卤取代反应,101,.,1.酮的-卤取代反应（1）反应通式,102,（2）反应机理：亲电取代,酸催化机理,103,碱催化机理,104,（3）影响因素,酸催化：质子酸或Lewis酸。,碱催化：NaOH、Ca(OH)2等无机碱，也可用有机碱。,催化剂的影响,（88%96%）,105,（70%75%）,氢卤酸的影响（了解）,106,羰基化合物-碳上取代基的影响a.在酸催化下，不对称酮的-卤取代主要发生在与给电子基相连的-碳原子上。,（83%85%）,例1,例2,107,b.碱催化反应-卤仿反应乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用，-H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。,108,或,-甲基酮,溴,109,（4）应用特点（了解）,制备-卤代酮3-羰基甾体化合物的区域选择性卤代，-不饱和酮的-卤取代,110,2.醛的-卤取代反应,（1）反应通式,（2）反应机理,111,例1：,例2：,（3）应用特点,经烯醇酯制备-卤代醛,112,由脂肪醛直接选择性地生成-溴代醛,113,二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,1.烯醇酯的卤化反应,（1）反应通式,114,（2）反应机理,亲电加成,消除,-卤代酮,115,70%,（3）应用特点：常用于不对称酮的选择性-卤代反应,116,2.烯醇硅烷醚的卤化反应,（1）反应通式,117,（2）反应机理,亲电加成,-卤代酮,118,（3）应用特点,不对称酮可通过其不同的烯醇硅烷醚中间体来进行区域选择性卤化（了解）制备-卤代醛,（62%）,119,（100%）,120,3.烯胺的卤化反应,（1）反应通式,（2）反应机理:与烯醇酯、烯醇硅烷醚类似,121,90%*,9%*,8385%,（3）应用特点：常用于不对称酮的选择性-卤代反应,122,三、羧酸衍生物的-卤取代,1.反应通式,123,2.反应机理:亲电取代机理,RCOX,RCN,(RCO)2O,3.应用特点：(1)酰卤、酸酐、腈、丙二酸酯及其酯的-卤取代反应,124,(2)饱和脂肪酸酯的-卤取代反应（p27）(3)羧酸的-卤取代反应,例1：,125,例2：,126,醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸的卤置换卤化物的卤置换,127,第五节醇、酚和醚的卤置换反应,128,.,一、醇的卤置换：亲核取代1.醇和卤化氢或氢卤酸反应(1)反应通式卤化剂：HX,PX3,PX5,SOCl2等,129,（2）反应机理：亲核取代机理,SN2：,伯醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,SN1：,130,（3）影响因素,可逆性平衡反应醇的结构和不同卤化氢的影响醇羟基活性：烯丙基醇、苄醇叔醇仲醇伯醇HX活性：HIHBrHClHF重排等副反应,131,例1：,例2：,48%HBr/-15oC(86%*)(14%*)SatdHBr/0oC(79%*)(21%*),132,（4）应用特点,溴置换,碘置换,133,氯置换,高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应),浓HCl,134,醇和卤化亚砜反应（1）反应通式,优点:产物中没有其它残留物，异构化等副产物少。缺点：气体逸出会污染环境，需要进行吸收利用或无害化处理。,135,（2）反应机理,136,(15%)(93%构型反转)(100%)(82%构型保留)(100%)(外消旋混合物),SOCl2/PhH/r.t.,16hSOCl2/diox./r.t.,42hSOCl2/diox./ZnCl2/r.t.,1h,（3）应用特点,选择不同反应溶剂将醇转化为不同构型的卤化物,137,加入有机碱或醇分子内存在氨基等碱性基团，则可提高卤化速率。,适用于对酸敏感的醇的卤置换,与DMF或HMPA合用,138,DMF二甲基甲酰胺Dimethylformamide;N,N-Dimethylformamide,二甲基甲酰胺（DMF）是一种透明液体，能和水及大部分有机溶剂互溶。它是化学反应的常用溶剂。,139,HMPA六甲基磷酰三胺Hexamethylphosphoryltriamide,是一种高沸点强极性有机溶剂，与水互溶，甚至能溶解无机盐，故有“万能溶剂”之称。,140,141,3.醇和卤化磷的反应,（1）反应通式,142,（2）反应机理,（3）影响因素：醇的结构、卤化剂的影响,143,（4）应用特点,将醇转化为相应卤化物,Vilsmeier-Haack试剂由PCl5和DMF反应得氯代亚铵盐（Vilsmeier-Haack试剂）,144,4.醇和有机磷卤化物的反应,（1）反应通式,优点：反应条件温和。,145,（2）反应机理,146,（4）应用特点,将光学活性的仲醇转化为构型反转的卤代烃,可用于酸性条件下不稳定的化合物的卤化（了解）适用于易重排醇的卤化（了解）适用于甾体醇的卤置换（了解）可对核苷化合物中的伯羟基进行卤置换（了解）三苯磷和六氯代丙酮（HCA）复合物（了解）,147,二、酚的卤置换,酚羟基活性小，必须用PCl5,POCl3,而不用HX,SOCl2,1.反应通式,148,2.反应机理,3.应用特点（1）酚羟基的卤置换反应,(90%),149,(89%),（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应,150,三、醚的卤置换,HX：,RX+H2O,1.反应通式,2.反应机理,HI,HBr,KI/H3PO4,151,152,1,4-二碘丁烷,3.应用特点,（1）醚和卤化氢或氢卤酸的反应,（2）醚和有机磷卤化物的反应,153,吡啶，,（3）醚和卤化磷及DMF的反应,154,4.举例（补）,（1）在官能团保护中脱去醚类保护基（2）制备卤化烃及酚类化合物,eg1:,155,eg2:,甲地孕酮（Megestrolacetate）,氢化可的松(Hydrocortisone）,156,第六节羧酸的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备,157,.,1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2,(1)反应通式,158,(2)反应机理：SNi机理,(3)影响因素,不同结构羧酸的影响,活性：脂肪羧酸芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基无取代吸电子取代基,不同卤化剂的影响,PCl5PCl3(PBr3)POCl3,159,PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸,五氯化磷为卤化剂,三氯（溴）化磷为卤化剂,PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸,(4)应用特点,160,三氯氧磷为卤化剂,POCl3很少用在羧酸卤化POCl3活性小与活性大的羧酸盐反应由于不产生卤化氢，适用于制备不饱和脂肪酰氯eg1:,161,eg2:,162,卤化亚砜为卤化剂SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂,对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少,163,由氯化亚砜制备酰氯的优点：,产物纯对其他官能团影响小操作简单反应速率快例1：,164,例2：,例3：,165,羧酸和草酰氯的反应,草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或特殊结构的羧酸。,166,i.草酰氯的制备,无水草酸,草酸，即乙二酸，最简单的二元酸。结构简式HOOCCOOH。它一般是无色透明结晶，对人体有害，会使人体内的酸碱度失去平衡，影响儿童的发育，草酸在工业中有重要作用，草酸可以除锈。草酸遍布于自然界，常以草酸盐形式存在于植物如伏牛花、羊蹄草、酢浆草和酸模草的细胞膜，几乎所有的植物都含有草酸钙。,167,97%,例1：,例2：,ii.对酸敏感的羧酸酰卤的制备,1,2,3,4,5,6,7,168,羧酸和三苯膦卤化物的反应,羧酸和其他卤化剂的反应（补）,169,氰尿酰氯（cyanuric）,六氟环氧丙烷,四甲基-卤代烯胺,170,1.Hunsdriecker(汉斯狄克)反应羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。,二、羧酸的脱羧卤置换反应,171,2.反应机理,酰基次卤酸酐,酰氧自由基,172,（1）适用范围：饱和脂肪酸（2到