他汀类药物研究进展综述.doc

他汀类药物研究进展综述心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。1、 他汀类降脂药概述他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物1。世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988年在瑞典上市的辛伐他汀（Simvastatin），1989年在日本上市的普伐他汀（Pravastatin），其他他汀类药物还有氟伐他汀（Fluvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、西立伐他汀（Cerivastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、匹伐他汀（Pitavastatin）、美伐他汀（Mevastatin）等等。我国市场上最早上市的他汀类药物是洛伐他汀，1995年获准从国外进口。目前我国市场上常用的他汀类降脂药物有：洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等。2、 他汀类药物的药学研究2.1 他汀类药物降脂作用机制2他汀类药物具有显著的调血脂作用，治疗后血浆主要脂质成分均有明显改善，血浆TC、LDL-C、TG均降低HDL-C升高。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，而此酶是胆固醇体内生物合成途径中的一种限速酶，这样他汀类药物可以阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝脏内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，肝胆胞的LDL受体基因的抑制被排除，从而增加细胞膜上高亲和力的LDL受体的表达，导致血浆中LDL、IDL大量摄入肝脏，血浆中LDL-C水平下降，由于肝内胆固醇合成减少VLDL的合成也减少，从而抑制LDL的生成。除此之外，他汀类药物还有广泛的非降脂药理作用。(1) 改善内皮功能；(2) 抑制血小板聚集和血栓的形成；(3) 稳定粥样斑块；(4) 抗炎症；(5) 服用他汀类药物的病人患痴呆症的危险降低，脑卒中和骨折的发生率降低。2.2 他汀类药物的临床应用2此类药物适用于以LDL和VLDL升高为特征的高胆固醇血症，特别对LD L-C增加者(型)是首选调血脂药，也可用于(型)，肾病综合症或糖尿病伴高胆固醇血症者。还用于冠心病一、二级预防，他汀类药对冠心病一级、二级预防的临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管病变的发生，有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛，降低心血管病病死率，也可明显降低脑卒中的危险。用于急性冠脉综合征( ACS )，ACS是造成患者死亡和残疾的重要原因，患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂引起出血、血栓而发生ACS，他汀类药物由于改善细胞内皮功能具有抗炎稳定斑块，使部分斑块进展减慢或回缩的功效，故可以有效治疗ACS。用于PTCA/CABG术后，为患者提供术后保护，包括减少心脏病变，提高术后生存率，减少术后冠脉再狭窄发生。2.3 他汀类药物的不良反应3尽管他汀类药物单独应用是一类非常安全的药物，长期使用他汀类药物耐受性良好，但是在心血管病的高危和极高危人群中，同时接受多种联合用药，药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能。西立伐他汀由于不良反应已撤出市场。他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等；精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等；皮肤反应为皮疹、瘙痒等；变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响，是制约其临床应用的重要因素。他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。天冬氨酸氨基转移酶 和胆红素升高，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。他汀类药所致的肌肉损害通常发生在用药后825周，可表现为肌肉疼痛、 肌触痛、无力、肌痉挛和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超过10倍正常值上 限。如没有及时停药，可能发展成为横纹肌溶解症，即肌酸激酶超过100倍正常值上限，伴血清肌酐显著升高、严重的肌肉组织损伤、胞溶作用、肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。他汀类药中除2001年撤市的西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外(其引起肌病的发生率是其 他他汀类药物的l020倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例都非常低， 在一些临床研究中观察到的肌病发病率约为0.1%。肌毒性随着单一他汀类药的剂量增加而发生率增高。联合用药是他汀类药相关性肌损害的一个重要原因。以动脉粥样硬化为基础的脑血栓形成是他汀类药的适应证。他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生率，而出血性脑卒中发生率尚有争议。出血性卒中随着胆固醇降低而有增加的趋势。其他神经系统方面的症状还有味觉改变、眼外展运动受损、震颤、眩晕、头晕、焦虑、失眠、抑郁等。3、 他汀类药物的研究进展3.1 洛伐他汀（Lovastatin）他汀类药物最早于1976年从霉菌培养液中提取。洛伐他汀（lovastatin）是1987年美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物，1999 年3月，美国FDA批准了洛伐他汀增加适应证的申请，以适用于不同类型的血脂异常症，商品名有美降之、洛之达、罗华宁等。2001年，美国默克公司的年销售额为 5.1亿美元。洛伐他汀于1994年进入我国市场，目前仍占据较大的市场份额。国产的洛伐他汀于1996年开发生产，有30多家企业获得新药证书及生产批文，主要制剂为胶囊、片剂、颗粒剂和分散片。3.2辛伐他汀（Simvastatin）辛伐他汀（simvastatin）由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA 批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，12小时内达到血药浓度峰值，半衰期为24小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死性心肌梗死和心肌血管再成术的危险。国产辛伐他汀由四川抗生素工业研究所开发成功，国内有24家企业获得原料药生产批文，制剂有几十家获得生产批文，主要生产原料药、胶囊和片剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第2位。3.3 普伐他汀（Pravastatin）普伐他汀（Pravastatin）是源于微生物的产品，由日本三共株式会社研究成功后于1989年率先在日本上市。百时美施贵宝获得在全球共同开发的许可权，百时美施贵宝的产品1991年经FDA批准后在欧美多国上市。商品名为普拉固、美百乐镇。该产品至今在他汀类市场上经久不衰，2001年，两种品牌的普伐他汀的销售总额达 36.13亿美元，百时美施贵宝占据6成。2002年百时美施贵宝的普拉固销售业绩比上年增长了4.5%，销售额达22. 7亿美元。普伐他汀于1994在我国上市，2001年国内市场销售额约为1.5亿元。预计2002年有大幅上升的趋势。1996 年原国家医药管理局已批准国内企业生产普伐他汀钠片剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第3位。3.4氟伐他汀（Fluvastatin） 氟伐他汀（fluvastatin）为第二代调血脂产品，由瑞士山道士公司开发成功，商品名为来适可，1993年12月通过美国FDA批准，次年在英美上市。该药由诺华公司生产，1998年已在80多个国家地区上市。研究表明：氟伐他汀是中度和轻度病人成本-效益比最好的他汀类药物。国内有2家获得原料药生产批文，2家获得制剂生产批文。剂型为胶囊剂、缓释片。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第4位。3.5阿托伐他汀（Atorvastatin）阿托伐他汀（Atorvastatin）由美国华纳-兰伯特公司最先研制，1997年在英国首市，用于治疗各种血脂紊乱症，其疗效显著，是近两年世界上增长速度最快的药品，已引起全球医药界的广泛关注。1999年9月29日我国SDA正式批准生产。目前国内有7家企业获得原料药生产批文，3家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂、胶囊剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第1位。3.6西立伐他汀（Cerivastatin）拜耳公司的西立伐他汀（cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。2001年，西立伐他汀在美国市场被收回。过去的市场调查发现，服用西立伐他汀的患者中已经报道有52位死亡，大部分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭。如果患者混合服用苯氧酸制剂（吉非贝齐）等则危险几率上升。我国与2001年8月9日，停止西立伐他汀钠片的销售和使用。3.7瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）阿斯利康制药有限公司开发的瑞舒伐他汀（rosuvastatin）于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，目前已在60余个国家上市。国内有4家企业获得原料药生产批文，4家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂、胶囊剂。3.8匹伐他汀（Pitavastatin）匹伐他汀(Pitavastatin，原名：itavastatin、Livalo、NIK-104、NK-104、NKS-104)为2004年最新在日本上市的超级他汀。该品疗效与阿托伐他汀相当或优于阿托伐他汀，不良反应与其它同类药物相当。2009年8月3日，美国FDA批准使用最大剂量为4mg的Livalo(pitavastatin，匹伐他汀)，该药用于伴有升高或异常血胆固醇水平的患者以改善症状。同其他他汀类药物一样，匹伐他汀适用于通过饮食控制和运动均无法降低其胆固醇水平的患者。2009年，我国匹伐他汀钙片仿制药上市。目前国内有2家企业获得原料药生产批文，2家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂。3.9 美伐他汀（Mevastatin）美伐他汀（Mevastatin），是真菌的次生代谢产物，上世纪70年代中期，远藤公布了一种从桔青霉菌中提取的物质美伐他汀（meva-statin），三共公司将其商品名定为康百汀（Compactin），而1977年一次非正规的首例人体试验成功促成了该药的研发。当时，默沙东研发总监Roy Vagelos也看到了调脂药的潜力，便与三共公司合作。一年内，默沙东的研发小组就从土曲霉发酵液中发现了自己的原型药物，命名为洛伐他汀（lovastatin）。1980年9月，受狗试验致癌和机制不明了等因素影响，犹豫不决的三共公司放弃了对康百汀的开发。4、 他汀类药物国内申报简况近年来，国内外诸多医药企业也在不断从事着他汀类药物的研发，包括创新药、新剂型、新适应症、仿制产品等。谢松梅1等我国2005年1月1日至2010年6月30日期间的调脂药物，主要是他汀类药物的注册申报和审评建议批准的情况进行统计分析，为国内该类药物的研发立项决策提供参考。1.申报情况：2005年1月1日-2010年6月30日期间，他汀类药物总申报量较大。各年申报量中，2005年达高峰（以临床申请为主，占90%），2006年后申报量明显下降。2.批准情况：因审评时间与申报时间不同步，故申报和批准数量不能用以直接对比，但可看出，2005年1月1日-2010年6月30日期间，他汀类药物批准以2005年及2006年批准量较大，