利尿药和脱水药PPT课件.ppt

DiureticsandDehydrants,中国药科大学药理学教研室,利尿药和脱水药,1,.,2,学习要求,1、掌握利尿药按照其作用部位分类及各类药的主要作用和应用特点。2、熟悉每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。,3,直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出，从而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿、脑水肿非水肿性疾病：高血压、肾结石、高钙血症,第一节利尿药,4,一.肾的功能解剖肾单位的构成,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢细段,远端小管,袢升细段,袢升粗段,远曲小管,袢降粗段,近曲小管,袢降细段,5,1、肾小球的滤过作用2、肾小管和集合管的重吸收作用3、肾小管和集合管的分泌作用,二.尿的生成过程,6,滤过：血液流过肾小球时,血浆中水分和小分子物质通过滤过膜进入肾小囊形成原尿的过程。,1、肾小球的滤过功能,7,蛋白质,8,原尿量,180升,终尿量,12升,99%被肾小管重吸收,9,（1）近曲小管原尿中65%70%的Na+和水被重吸收，85%的HCO3-也被重吸收。Na重吸收的两种方式:弥散方式被重吸收进入小管上皮细胞。H+-Na交换，保Na+排H+作用此段药物不产生强利尿作用,2.肾小管与集合管的重吸收,10,H+-Na+交换乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂,基侧膜面（组织间液）,11,（2）髓袢升支粗段吸收原尿中20%的Na+，而不伴有水的再吸收，是高效利尿药的重要作用部位机制：抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统,管腔液,小管上皮细胞,间质,呋塞米,Ca2+、Mg2+,此段上皮细胞对水的通透性很低。随着的Na、Cl-重吸收，小管液逐渐由高渗低渗，尿液被稀释。Na、Cl-被重吸收到髓质间液，使组织间液呈高渗状态。,12,（3）远曲小管初段：重吸收10%NaCl机制：抑制Na+-Cl-同向转运体药物：噻嗪类,13,（4）远曲小管后段和集合管：吸收原尿Na+约2%5%。机制：K+-Na+交换、H+-Na+交换，还受醛固酮的调节药物：留钾利尿药,醛固酮,14,稀释功能：尿液流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由高渗变为低渗尿液被稀释。浓缩功能：当低渗尿液流经集合管时，集合管对水的通透性很大，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并在抗利尿激素（ADH）的影响下，大量的水扩散出集合管，被重吸收尿液被浓缩。,15,CA,近曲小管,皮质,髓质,降支,髓袢,升支粗段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,高渗髓质,16,三.常用药物按效能和作用部位的分类（掌握）,高效利尿药：作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，如呋塞米、布美他尼、依他尼酸等中效利尿药：作用于远曲小管初段，如噻嗪类和氯噻酮低效利尿药：1、作用于近曲小管：碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺。2、作用于远曲小管后段和集合管，包括螺内酯和氨苯蝶啶等留钾利尿药。,17,（一）高效利尿药（袢利尿药）药物：呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸）布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）托拉塞米（torasemide）、阿佐塞米（azosemide）、吡咯他尼（piretanide）特点：1.利尿作用迅速而强大；2.利尿作用较少受肾小球滤过率及体内酸碱平衡改变的影响；3.口服、注射均有效。,四、常用利尿药,18,呋塞米,【体内过程】吸收:口服迅速,生物利用度为50-70%,2030min起效,11.5h达高峰,维持6-8h。静脉注射2-5min起效。30min达高峰,维持4-6h,半衰期为1h。分布:血浆蛋白结合率95%99%。消除:原型肾排(主要),胆道排1/3，不易蓄积。,19,【药理作用】1.利尿：作用迅速、强大、短暂。与剂量有关，有个体差异。Na+-K+-2Cl-共转运体Na+、K+、Cl-重吸收髓质间液NaCl渗透压集合管重吸收水尿排Na+、K+、Cl-、水、*Ca2+、*Mg2+*K重吸收管腔液正电位Ca2+、Mg2+重吸收,20,2.扩张血管,增加肾血流量,扩张,容量血管,肾血管,肾血流量滤过率,原尿,对急性肾衰有利。,扩张肺血管肺动脉压通过利尿血容量降低左室充盈压与前负荷左心衰引起的肺水肿,也能减轻心功能障碍引起的充血性心衰。,21,【临床应用】1.水肿：严重水肿，不常规应用2.急性肺水肿和脑水肿肺水肿扩张静脉回心血量降低左室舒张末期压消除左心衰引起的急性肺水肿脑水肿利尿作用血液浓缩血浆渗透压脑组织脱水消除脑水肿。,22,3.急慢性肾衰：机体毒性代谢产物积聚于肾脏肾小管管腔阻塞、坏死，肾小球滤过率极度减少应用呋塞米：使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩、坏死降低肾血管阻力增加肾皮质血流改善肾实质缺血缺氧状态提高肾小球滤过率而增加尿量,23,4.高血压：不作为首选，可用于噻嗪类药物疗效不佳者。,5.加速毒物排出：用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、水杨酸类等。,24,【不良反应】1.水与电解质紊乱五低:低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒二高：高尿酸血症、高氮质血症注意：痛风患者慎用。,25,2.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升高等布美他尼的耳毒性毒性最小。注意：氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。3.其他恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血，偶有皮疹、骨髓抑制。,26,托拉塞米1、黄酰脲类长效袢利尿剂，口服生物利用度高，作用可持续近24h。2、机制：还轻度抑制醛固酮与受体结合，抑制TXA2的缩血管作用。3、利尿作用是呋塞米3倍。极少发生利尿抵抗，不易发生电解质紊乱，不易产生耳毒性，不易产生糖、脂代谢异常，对尿酸排泄无影响。,27,依他尼酸（利尿酸）1结构与呋塞米不同。作用、适用、不良反应同呋塞米。2更易发生耳毒性,少用。3消化道不良反应多。,28,布美他尼(丁苯氧酸)1利尿作用最强，为呋塞米的40-60倍。2作用方式、部位同呋塞米。3用于顽固性水肿及呋塞米无效者。4耳毒性极小。,29,(二)中效利尿药噻嗪类基本结构相似，由一个杂环苯并噻二嗪和一个磺酰胺基组成。噻嗪类利尿作用从弱到强的顺序依次为：氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪。,30,【体内过程】吸收：口服吸收迅速完全，1-2h起效，4-6h达高峰；分布：在肾脏分布代谢：在体内不被代谢排泄：主要经肾小球滤过，以有机酸的形式经肾小管分泌，少量由胆汁排泄。,31,【药理作用】1.利尿作用缓慢、温和、持久机制：作用于远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统，减少NaCl和水的重吸收。促进远曲小管Na+-K+交换，K+排泄。对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加HCO3-的排泄。促进远曲小管Ca2+的重吸收,32,2.降压作用（常用）机制：1.早期：排钠利尿减少细胞外液和血容量2.长期应用；排钠Na+Na+-Ca2+Ca2+血管平滑肌舒张,33,3.抗利尿作用机制：抑制磷酸二酯酶cAMP远曲小管、集合管对水的通透性重吸收、尿量排出Na+、Cl-血浆渗透压口渴减轻饮水减少尿量,34,【临床应用】1.水肿轻中度水肿尤其对心性水肿较好，既可消除组织水肿，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿慎用，以防低血钾诱发肝昏迷。2.高血压轻度3.尿崩症及高尿钙伴有肾结石,35,36,【不良反应】1.电解质紊乱低血钾、低血镁、低氯碱血症等。2.高尿酸血症与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少3.升高血糖抑制胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病患者慎用。4.其他高血钙、过敏反应、胃肠反应。,37,非噻嗪类氯噻酮(chlortralidone)，吲达帕胺（indapamide）吲达帕胺作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管初段，抑制Na+、Cl-和H2O的重吸收，利尿作用是氢氯噻嗪的10倍。临床应用同氢氯噻嗪。不良发应：治疗剂量很少发生低血钾，对血糖、血脂无明显影响,38,(三)低效利尿药留钾利尿药螺内酯(spironolactone，安体舒通，antisterone)依普利酮(eplerenone)氨苯蝶啶(triamterene，三氨蝶啶)阿米洛利(amiloride,氨氯吡咪）碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺(acetazolamide,醋唑磺胺)双氯非那胺,39,化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。,螺内酯(排钠留钾),醛固酮,螺内酯(安体舒通),40,【醛固酮拮抗剂】,醛固酮,Na+潴留H2O潴留K+排出Mg2+排出,水肿,心律失常,（心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮拮抗剂,胶原堆积纤维化-心肌-血管,41,螺内酯,诱导蛋白,醛固酮,DNA,mRNA,K+,Na+,K+,管腔膜,管周膜,螺内酯spironolactone,42,【药理作用】,机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍醛固酮-受体复合物的核转位，对抗醛固酮诱导蛋白(AIP)生成,从而抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现出排Na+保K+作用。,43,特点：弱、慢、久，体内醛固酮水平高时作用明显。1、用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿，如肝硬化、心力衰竭、肾病综合征等引起的水肿。2、与高效、中效利尿剂合用，增强利尿效果，预防低血钾。,【临床用途】,44,【不良反应】,久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时。肾功能不良者禁用。性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症等。,45,依普利酮(eplerenone),新一代醛固酮受体阻断剂，受体选择性高。轻度利尿作用抗心肌和血管肥厚，抗纤维化，降低心血管事件的发病率和病死率，用于高血压和心力衰竭的治疗主要不良反应：高血钾，性激素样不良反应少见。,46,二者结构不同但作用相同，无竞争醛固酮的作用。【作用和用途】作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，排钠增加利尿。K+排泄减少。单用效果差，与噻嗪类合用治疗顽固性水肿。【不良反应】长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。叶酸缺乏氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，可引起巨幼红细胞性贫血。,阿米洛利、氨苯蝶啶,47,1、利尿，但作用微弱，临床少用。2、抑制碳酸酐酶的活性，近曲小管HCO3-、Na+重吸收减少，集合管Na+K+交换增多，尿中HCO3-、K+和水排泄增多；3、可抑制眼睫状体上皮细胞和脑膜血管上的碳酸酐酶活性，减少房水和脑脊液的产生，使眼内压和颅内压下降。,乙酰唑胺,48,【临床用途】,1、治疗青光眼2、急性高山病：减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值、减轻症状，改善机体功能。3、碱化尿液（初期有效）:促进HCO3-的排泄，促进尿酸和弱酸性药物的排泄。,49,四、利尿药的临床应用原则,1.心性水肿：水肿是心脏功能不全的常见症状。充血性心力衰竭：泵功能静脉系统淤血回心血量水肿；（首先出现于下垂部位）治疗的主要措施是强心、利尿、扩血管。利尿药首选噻嗪类，氢氯噻嗪最常用。严重者可用高效利尿药，但剂量不宜过大，应从小剂量开始逐渐加量。,50,2.肾性水肿：肾病综合征，慢性肾功能衰竭：蛋白尿血浆胶体渗透压水肿；(首先出现于眼睑部及面部）急性肾炎，一般不用利尿药。主要采用无盐膳食和卧床休息使水肿消退，必要时可选用氢氯噻嗪慢性肾炎并有高血压者，应用噻嗪类利尿药，既能消肿又能降低血压肾病综合征患者一方面要限制水和NaCl的摄入量，补充白蛋白以提高胶体渗透压；另一方面可酌情选用强效利尿药+留钾利尿药,51,3.肝性水肿：肝硬化水肿及腹水：醛固酮灭活水钠潴留；营养不良血浆蛋白合成血浆胶体渗透压水肿（多以腹水为显著）；螺内酯能对抗醛固酮，减少水钠潴留，是首选利尿药，也可选用噻嗪类和高效利尿药。应注意：补钾：因严重低血钾使肾内产氨增多，易诱发肝昏迷；强效利尿药引起的低血容量、低血钠和碱血症等电解质紊乱，加速肝功能衰竭。,52,4.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿：高效利尿药脑水肿：利尿药+甘露醇,5.急性肾功能衰竭：高效利尿药,53,第二节脱水药又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics）是指能使组织脱水的药物。包括：甘露醇山梨醇高渗葡萄糖等。,54,特点易经肾小球滤过,不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢；不易从血管透入组织液中;无其他明显的药理作用。大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。,55,甘露醇（mannitol）临床用20%的高渗溶液。【药理作用】1脱水作用口服吸收极少。静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。2利尿作用稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。3.增加肾血流量扩张肾血管,与促进PGI2分泌有关。,56,【临床应用】1预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量稀释有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化2脑水肿及青光