肿瘤病因学.ppt

梅艳芳，香港著名影星、歌星，患宫颈癌，2003年12月30日逝于香港，享年40岁,1,王均瑶，均瑶集团创始人。全国政协第十届委员、全国青联委员、浙江省青联常委，2004年7月罹患肠癌，于2004年11月7日逝世，年仅38岁。,2,肿瘤是如何产生的？,肿瘤的病因学,复旦大学附属肿瘤医院沈坤炜,3,肿瘤病因学概述,目前大多数肿瘤的病因都没有完全了解基本共识：多因素协同作用,肿瘤,基因,环境,4,BreastCancerInTheWorld,HighestNorthAmericaNorthernEuropeWesternEuropeOceaniaIsraelIntermediateSouthernEuropeEasternEuropeSouthAmericaLowestAsia(exceptIsrael),5,BreastCancerInAsia,MiddleEastSouthernAsiaEasternAsiaMiddleAsiaNorthernAsia,Israel(Jew),6,ReasonsAccountfortheDifference,RaceGeneticfactorEnvironmentLifestyleFoodintakePatternofreproductivebehavior,7,RacialVariation,Whitewomen,African-Americanwomen,13.1%,9.6%,LifetimeriskofbreastcancerinU.S.A,Asianmigrants,47%,8,StudiesofMigrantsinU.S.A,(1973-1986),9,Migration,Low-riskcountry,High-riskcountry,Risk,ReportedbyZiegleretal,Factorsassociatedwiththelifestyleorenvironmentofthedestinationcountryinfluencebreastcancerrisk,10,肿瘤的环境因素,化学因素物理因素生物因素医源性因素,11,化学致癌物的认识,1775PercivallPott扫烟囱工人阴囊皮肤癌1895LudwigRehn燃料工人膀胱癌1915YamagiwaIchikawa煤焦油兔皮肤癌实验1941NCI696种化学物质调查169种会动物致癌1969国际癌症研究中心628种化学物质分类,12,阴囊湿疹样癌,皮肤癌,化学致癌物动物实验,13,化学致癌物的性质,共同特征通过代谢活化形成的亲电子的衍生物，与DNA结合从而造成DNA的损伤主要共价键结合，与DNA形成复合物DNA单链或双链断裂、交联、碱基结构改变等,14,15,16,化学致癌物分类,17,与人类肿瘤关系的强度分类,肯定致癌物：经过肿瘤流行病学研究证实，在动物致癌实验中证实其致癌作用具有剂量-效应关系，为临床医师和科学研究者所公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学物质。氮芥、联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等,18,与人类肿瘤关系的强度分类,可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与发病率相关，动物致癌实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病学证据支持的化学物质。亚硝胺类、黄曲霉素、碱性品红、二氯联苯胺、铍、镉等,19,与人类肿瘤关系的强度分类,潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的化学物质。烷化剂、邻位氨基偶氮甲苯、肼、四氯化碳、钴、铅等,20,化学致癌物作用方式,21,作用方式分类,直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。,22,化学致癌的基本原理,化学致癌物的致癌过程化学致癌物的作用机制,23,化学致癌过程,正常细胞,基因突变,异形细胞,克隆生长,癌前期病变,遗传物质重大改变,恶性肿瘤特性,基因毒性物质,启动阶段,促癌剂,促进阶段,侵袭性,转移性,无限生长,发展阶段,自发或演变因素作用,较易干扰，最可能预防肿瘤的途径,24,化学致癌的基本原理,基因机制：致癌物导致的体细胞的基因突变为中心的DNA损伤基因外机制：蛋白质结构或构象的改变、致癌物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等,25,化学致癌物与人类肿瘤,生活方式工作环境医学诊断和治疗,26,生活中的化学致癌实例,生活方式吸烟肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等高脂饮食大肠癌、胆囊癌黄曲霉毒素肝癌槟榔口腔癌乙醇饮料食管癌、肝癌、喉癌,27,28,工作中的化学致癌实例,职业性肿瘤由于工作环境中长期接触某些致癌因素，经过较长的潜伏期，发生某种特定的肿瘤称为。我国政府规定的8种职业性肿瘤联苯胺膀胱癌石棉肺癌、间皮瘤苯白血病氯甲醚肺癌砷肺癌、皮肤癌氯乙烯肝血管肉瘤焦炉逸散物肺癌铬酸盐制造业肺癌,29,医学上的化学致癌实例,医学诊断和治疗常见的有化疗药物和激素烷化剂膀胱癌、白血病氯霉素白血病己烯雌酚阴道透明细胞癌紫外线皮肤癌,30,肿瘤的环境因素,化学因素物理因素生物因素医源性因素,31,物理因素,电离辐射紫外线DNA损伤皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）矿物纤维DNA损伤、促分裂、激活炎症反应,（石棉）,肺癌、恶性间皮瘤,32,电离辐射,机制：电离产生自由基，导致DNA单链或双链断裂以及碱基结构的改变。特点：与其他致癌因素相比，电离辐射所产生的DNA改变强度更为剧烈，往往导致大量的基因改变，其中抑癌基因的失活是最关键的变化之一。,33,物理因素,射线直接破坏DNA,自由基破坏DNA,H+OH-,34,电离辐射,影响电离辐射致癌的因素,人种和民族,性别,年龄,遗传易感性,器官易感性：乳腺、甲状腺、骨髓、肺,总放射剂量,照射剂量方式,照射剂量和致癌概率关系,小次数大剂量多次数小剂量,宿主因素,放射物理因素,35,物理因素,电离辐射紫外线DNA损伤皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）矿物纤维DNA损伤、促分裂、激活炎症反应,（石棉）,肺癌、恶性间皮瘤,36,肿瘤的环境因素,化学因素物理因素生物因素病毒寄生虫与细菌医源性因素,37,肿瘤病毒发现简史,1908年Ellermann,Bang用鸡白血病组织无细胞滤液白血病1911年Rous发现Rous鸡肉瘤病毒(RSV)1936年Bittner发现小鼠乳腺癌病毒(MMV/Bittner因子)1954年Gross发现小鼠白血病病毒(MuLV)1964年Epstein、Barr发现EB病毒（EBV)1980年Gallo、Yoshida发现人类T细胞白血病病毒（HTLV),38,病毒,病毒致癌理论病毒侵入人体正常细胞，使细胞发生转化进而大量繁殖形成肿瘤。由病毒引起的肿瘤称为病毒性肿瘤，如果病毒为其中一种重要的发病因素，则称为病毒相关肿瘤常见病毒和肿瘤的关系：乙肝病毒肝癌乳头状瘤病毒宫颈癌EB病毒Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌,39,证明病毒致癌的必要证据,流行病学：感染发生在肿瘤之前，感染此病毒得肿瘤发生率大于未感染此病毒得肿瘤发生率免疫学：瘤细胞含病毒特异抗原，血清含相应抗体病毒学：病毒具有体外细胞转化能力，瘤细胞内含病毒颗粒，接种此病毒产生肿瘤预防学：接种病毒疫苗可减少肿瘤形成,40,肿瘤病毒的分类,DNA肿瘤病毒（DNAtumorviruses)RNA肿瘤病毒（RNAtumorviruses）,41,DNA病毒的形态特征,1外形呈20面体对称型，大小悬殊（45-300）2没有病毒包膜（疱疹病毒例外）3病毒核心含DNA,外有壳体,42,43,乙型肝炎病毒,44,DNA肿瘤病毒的分类和生物学特性,多瘤病毒科乳头状瘤病毒科疱疹病毒科腺病毒科嗜肝病毒科,45,DNA肿瘤病毒的致癌机制,转化基因编码产物直接致癌。转化基因编码产物间接致癌。转化基因编码产物反式致癌。,46,DNA肿瘤病毒,乳头状瘤病毒科（HPV）：低危亚型（6、11）中危亚型（31、33、35）高危亚型（16、18）疱疹病毒科可以引起潜伏感染，与人关系最密切的是EB病毒EB病毒鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤嗜肝病毒科乙肝病毒,皮肤粘膜基底细胞,乳头状瘤纤维瘤疣宫颈癌等,亚硝胺、黄曲霉毒素等,肝癌,47,RNA肿瘤病毒,48,RNA肿瘤病毒形态结构,RNA病毒中仅逆转录科可引起肿瘤特征：核心含RNA，具有逆转录酶（RT)形态：呈圆形或类圆形，直径80-110nm。结构：RNA+Pr.RTCore（核心）Capsid（衣壳）,TV,49,50,RNA肿瘤病毒的致癌机制,转导性逆转录病毒的致癌机制。顺式激活逆转录病毒的致癌机制。反式激活逆转录病毒的致癌机制。,51,生物因素,细菌和寄生虫幽门螺杆菌（HP）胃癌埃及血吸虫膀胱癌日本血吸虫结直肠癌肝吸虫肝癌、胆管癌,52,肿瘤的环境因素,化学因素物理因素生物因素医源性因素,53,医源性因素,X线检查和放射治疗：白血病、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、食管癌等放射治疗导致肿瘤的条件：有放射治疗史诱发的肿瘤在放射野内较长潜伏期组织病理学诊断证实,54,医源性因素,放射性核素32P、131I致白血病、甲状腺癌化疗药物烷化剂致膀胱癌、白血病激素口服避孕药致肝癌、乳腺癌等免疫抑制剂肾移植患者易发生多种肿瘤,55,肿瘤的遗传性因素,家族性癌和癌家族遗传性综合症与肿瘤肿瘤的家族聚集现象,56,家族性癌,癌家族：某些肿瘤具有家族史，其家族成员中肿瘤的发病率比一般人群高，发病年龄一般比较早，肿瘤发生的部位也不局限于某一器官或组织，这样的家族称癌家族。,57,遗传性肿瘤综合征,病因一般认为为抑癌基因其中一个等位基因的先天性的生殖系突变和另一个等位基因的后天性的体细胞突变,58,遗传性综合征与肿瘤家族聚集现象,遗传性综合征：家族性腺瘤病Gardner综合征Fanconi贫血毛细血管扩张共济失调肿瘤家族聚集现象：发生在同一个家族的肿瘤并非都是遗传性肿瘤，可能为偶发事件或共同生活环境有关，这种称为肿瘤的家族聚集现象。,59,遗传性肿瘤综合征,特点：家族成员患病的危险性明显高于一般人群发病年龄显著低于一般人群有些有其独特的癌前病变罕见肿瘤常累及双侧遗传的并非肿瘤本身，而是对肿瘤的易感性,60,肿瘤与基因,肿瘤与基因的关系以大肠癌研究最清楚,61,肿瘤与基因,基因的改变和肿瘤相关：癌基因抑癌基因DNA错配修复基因,62,原癌基因（pro-oncogene）,定义：即细胞癌基因，通常细胞中的癌基因在正常情况下是以非激活状态存在，称为原癌基因，具有调节细胞生长、增殖、发育和分化的作用。特点:高度保守性对机体的生长、发育和分化具有重要作用,63,癌基因（Oncogene）,定义：病毒或细胞中存在的、能诱导细胞转化，并使其获得更多新生物学特性的基因。为原癌基因的活化形式，具有恶性转化细胞的能力病毒癌基因(v-onc)RNA病毒癌基因DNA病毒癌基因细胞癌基因(c-onc),64,癌基因,癌基因致癌机制：与肿瘤有关的癌基因家族：ras家族、src家族、myc家族等,原癌基因,致癌因素,活化,癌基因,表达多种蛋白：生长因子及受体、蛋白激酶等,细胞无限制失调节生长,癌,65,抑癌基因,定义：存在于正常细胞内的抑制肿瘤发生的基因。功能保持染色体稳定、抑制细胞增殖、促进细胞分化机制维持正常细胞膜表面、抑制细胞增殖相关基因的表达、调节细胞周期、促进细胞凋亡、调节细胞内信号传导等。,66,抑癌基因,抑癌基因只有其基因座上两个等位基因都发生缺失或失活才会导致肿瘤。散发性肿瘤,抑癌基因A抑癌基因A,一次打击,抑癌基因A突变抑癌基因A,二次打