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脑瘤最新分类（2016版） 2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类解读魏社鹏 赵继宗【摘要】和以往的旧分类相比，2016年WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类（简称2016分类）既是概念上的，也是实际应用上的进步。2016分类首次采用分子参数（不仅仅是组织学参数）定义了许多肿瘤实体，因而明确的阐述了一个概念：即在分子时代CNS肿瘤的诊断应当如何构建。照此，2016分类提出了主要针对弥漫性胶质瘤、髓母细胞瘤和其它胚胎性肿瘤的重新分组，同时增加了被组织和分子特点所定义的新实体：包括胶质母细胞瘤、IDH-野生型和胶质母细胞瘤、IDH-突变型；弥漫性中线胶质瘤、H3 K4M-突变型；RELA 融合-阳性室管膜瘤；髓母细胞瘤、 WNT激活的；髓母细胞瘤、SHH激活的；和胚胎性肿瘤伴多层菊形团、C19MC-改变的。总之，2016分类增加了新确定的肿瘤，丢弃了一些不再具有诊断相关性和/或生物相关性的实体、变种和雏型。 总体上，我们期待2016分类能够让临床诊疗、临床试验和流行病学研究变得更加便利，从而能真正改善脑肿瘤病人的生活质量。【关键词】中枢神经系统；肿瘤；弥漫性胶质瘤；IDH突变型1. 背景在过去的一百年里，脑肿瘤主要依据组织发生（histogenesis）而进行分类的，主要依据是微观下不同起源细胞的相似性以及推测出来的分化水平。例如2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类（简称2007分类）是将所有存在星形细胞表型的肿瘤和少枝胶质细胞表型的肿瘤完全分离开来，而不再顾及各种星形细胞是否在临床上存在相似或不同1。在过去20年里，常见以及一些罕见肿瘤的遗传学基础的阐明使得对肿瘤的重新分类成为可能2。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类（简称2016分类）通过将分子参数整合到中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，从而打破了百年的完全依赖于显微镜的诊断分类标准4。本综述列举了与2007分类相比较的2016分类中最主要的变化。2. 分类2016分类如表13所示。添加了一大批新确定的实体（entities），变种（variants）和雏型（variants）。变种是指已经接受的亚型，病理学上特征足够明确，并且有潜在的临床意义。雏型指的是组织学特点容易辨认但是通常并没有清晰的临床病理意义。2016分类中最主要的变化如表4所示。表1 2016分类概要 表2 2016分类详细（一） 表3 2016分类详细（二） 表4 2016分类的主要改变汇总 3. 分述3.1 弥漫性胶质瘤（Diffuse gliomas，DG）在这个新的分类中，DG包括WHO II级和III级星形细胞肿瘤，II级和III级少枝胶质细胞瘤，IV级胶质母细胞瘤以及相关的儿童期DG。 图1 依据组织和分子特点对DG分类的路径图最值得注意的是，现在是将所有的浸润性DG（不论是星形细胞的或少枝胶质细胞的）放在一起，不仅依据生长模式和行为，还依据IDH1和IDH2基因突变是否存在而进行分类（图1）。从发病机制来分析，这是一个同时依据表型和基因型的动态的分类；从预后的角度来分析，这是一个按照具有相似性预后指标的分类；从治疗的角度来分析，这是一个依据生物学和遗传学上的相似性来指导治疗方案（传统或靶向）使用的分类。3.21 弥漫性星形细胞瘤和间变星形细胞瘤（Diffuseastrocytoma and anaplastic astrocytoma, DAG and AAG）II级DAG和III级AAG现在均被分为3种类型：IDH-突变型、 IDH-野生型和未确定类型（NOS）。 对于II级和III级肿瘤, 如果IDH检测可行的话，大部分此类肿瘤最终都被归类为IDH-突变型。如果免疫组化检查发现突变型R18H IDH1蛋白和测序检查发现IDH1密码子18和IDH2密码子172基因突变均为阴性，或如果单独测序检查发现IDH1密码子18和IDH2密码子172基因突变均为阴性，于是此肿瘤则被诊断为IDH-野生型。必须明白，DAG、IDH-野生型是个不常见的类型，因而此类肿瘤需要被仔细的评价从而避免误诊为低级别病变如神经节神经胶质瘤。另外，AAG、IDH-野生型同样也是罕见的，大部分此类肿瘤的特点和IDH-野生型GBM高度相似5, 6。最后，在DAG或AAG中，如果IDH检查无法施行或无法全部检查（免疫组化检查发现蛋白为阴性，但不能进行测序），则最终的诊断分别应该是DAG、NOS，和AAG、NOS。在历史上，2007分类中II级和III级星形细胞瘤的预后差别非常巨大7。近年的研究发现，II级DAG、IDH突变型和III级AAG、IDH突变型的预后差别并不是很大8, 9。尽管如此，这个结论尚没有所有研究中的验证10。值得注意的是, 两个DAG变种已经从2016分类中剔除：原浆型星形细胞瘤和纤维性星形细胞瘤；仅仅保留了肥胖型星形细胞瘤作为DAG、IDH突变型的变种而存在。大脑神经胶质瘤病（Gliomatosis cerebri）同样也从2016分类中被去除，而今已经被认为是许多胶质瘤的一个生长模式，包括IDH突变型星形细胞和少枝胶质细胞肿瘤以及IDH野生型GBM11, 12。3.3 胶质母细胞瘤(Glioblastomas, GBM)2016分类将GBM分为三类：(1) GBM、IDH野生型 (约占90%), 相应于临床上被频繁命名的原发性或从头开始的GM，主要见于55岁以上的病人13；(2) GBM、IDH突变型 (约占10%)，相应于所谓的继发性GM，病人既往常有低级别弥漫性胶质瘤的病史，主要见于年轻病人13（见表5）；和(3) GBM、NOS，此类型保留给那些全部IDH检测未能施行的患者。表5 IDH突变型和IDH野生型GBM的关键特征针对年长和年轻病人的GBM以及II级和III级DG而言，全部IDH检测的定义并不相同。后一种情况下，强烈建议R18H IDH1免疫组化检查结果阴性的患者采用再次IDH测序检查；反之，55岁以上GBM病人中14，非R18H IDH1和IDH2突变型几乎是缺失的，提示在R18H IDH1免疫组化检查结果阴性的患者中进行IDH测序已经并不需要。3.31 上皮样GBM一个暂定的新的GBM变种已经添加到2016分类当中，即上皮样GBM（epithelioidglioblastoma，Ep-GBM）。它归属于IDH-野生型GBM，同时包含有巨细胞GBM和神经胶质肉瘤的特点。Ep-GBM的特点是大的上皮样细胞包含有丰富的嗜酸性的胞浆、囊泡状染色质和显著的核仁（常常酷似黑色素瘤细胞）和不确定出现的横纹肌样细胞（rhabdoid cells）。此瘤多见于儿童和青年，典型者位于大脑表面或间脑实质内，常常包含有BRAF V600F突变15,16,17。在一组研究中，依据INI1表达的缺失将横纹肌样GBM（ rhabdoid glioblastomas）和它们的类似物Ep-GBM明显区分开来17。IDH野生型Ep-GBM常常缺乏传统的成人IDH野生型GBM的其他分子学特征，例如EGFR扩增和10号染色体缺失。反之，它们却有频繁的ODZ3 半合子缺失。这些病例可以有相关的低级别的前体，通常不一定表现出多形性黄色星形细胞瘤（Pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA）的特征18。3.32 包含有原始神经元成分的GBM包含有原始神经元成分的GBM（Glioblastoma with primitive neuronal component，GBM-PNC）被增加为一种新的GBM雏型。此型以前在文献上被称之为GBM含有原始神经元样成分（glioblastoma with PNET-likecomponent），通常由DG的任何级别（或在罕见情况下是为少枝胶质细胞瘤的）组成，表现为边界清楚的小结节，包含表现为神经元分化的原始细胞（例如霍-赖玫瑰花结，突触素阳性的增加和GFAP表达的丧失）以及有时候含有MYC或MYCN的扩增；这些肿瘤有顺着脑脊液播散种植的倾向19。大约1/4病例发展自以往的低级别胶质瘤前体，其中部分病例同时在胶质成分和神经元成分中表现出R18H IDH1免疫反应性20。从临床治疗的角度考虑，此型的识别可能会促发对全神经轴的评价，因为需要排除肿瘤播散种植。3.4 少枝胶质细胞瘤（Oligodendrogliomas, ODG）ODG和间变ODG的诊断需要同时论证IDH基因家族突变和1p 19q共缺失。在免疫组化检查未发现R132H IDH1突变阳性的条件下，推荐IDH1密码子132和IDH2密码子172的测序检查。在检查能力不具备或基因检查结果不确定的情况下，组织学上典型的ODG应当被诊断为ODG、NOS。间变ODG只有非诊断性的遗传学结果的条件下，需要仔细评价其是否具有GBM的遗传特征21。3.5 少枝星形细胞瘤（Oligoastrocytomas，OA）2016分类对OA这个名称是强烈抵制的。几乎所有的同时含有星形细胞和少枝胶质细胞成分的肿瘤，在采用基因测定法后都可以被分类为要么AG要么ODG22, 23。II级OA和III级间变OA因而被归类为OA、NOS，暗示出他们只能在缺少适当分子检测的时候给予。值得注意的是，文献中罕见的真正的OA已经有过报道。即在同一个肿瘤里面同时检测到了不同空间分布的ODG和AG成分表型和基因型的证据24, 25。除非有更进一步的报道来证实此类肿瘤，否则在此次的分类中，依然只能被归类到OA、NOS或间变OA、NOS。3.6 儿童弥漫性胶质瘤（Pediatric diffuse gliomas）在过去，儿童DG的分类和成人相同，尽管它们的生物学行为存在差异，但是组织学表现上却是相似的。儿童DG潜在的基因异常使得人们开始将一些实体从成人相应的分类（组织学上相似的）中剥离开来26, 27, 28。有种定义狭窄的肿瘤，主要发生在儿童（有时也见于成人），其特点是组蛋白H3基因H3F3A或更少见的是相关的HIST1H3B基因存在K27M 突变，弥漫性生长，主要位于中线部位（例如丘脑，脑干和脊髓） 29, 30。这种新定义的实体命名为弥漫性中线胶质瘤、H3 K27M突变型，包括以前称之为弥漫性桥脑内胶质瘤。对这类表型和分子特征都明确的肿瘤的认定，提供了直接对抗这些突变效应的治疗原理。3.7 其它星形细胞瘤3.71间变多形性黄色星形细胞瘤（Anaplastic PXA）间变PXA作为一个独立的实体已经被添加到2016分类中，对应于过去的PXA伴有间变成分。间变PXA的诊断需要每10个高倍视野中5个的有丝分裂像，坏死可以有，但是坏死的意义在缺乏增高的有丝分裂像中的意义尚不清楚31。和II级的PXA相比，此型肿瘤患者生存期很短。3.72毛细胞黏液性星形细胞瘤（pilomyxoid astrocytoma，PMA）PMA的分级也被改变。以往被定为II级，最近的研究发现在PMA和毛细胞性星形细胞瘤之间存在着广泛的组织学和遗传学的重叠。前者部分类型分化成熟后演变成后者；并不能确信，和有典型表现的鞍上毛细胞性星形细胞瘤相比，PMA总是遵循一个更为激进的过程。3.8室管膜瘤依据现行WHO标准对室管膜瘤的分级难于施行，且其临床用途值得怀疑10，一个更加能指示预后和可重复操作的分类和分级系统急需要制定。一个遗传学上被定义的室管膜瘤亚型已经得到接受，即室管膜瘤RELA融合-阳性32, 33，这个变种占了儿童幕上肿瘤的大部分。 L1CAM 表达的特异性（一个此变种的潜在的免疫组化替代品）仍然需要全部被阐明34。最后，一个室管膜瘤的变种，细胞性室管膜瘤因为被认为和标准的室管膜瘤有相当大的重叠，已经从2016分类中剔除了。3.9神经元和混合的神经元胶质肿瘤新近确定的弥漫性软膜胶质神经元的肿瘤（Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors，DLGNT），在文献上早已存在，且有一系列相似的命名，最著名的是儿童播散性少枝胶质细胞样的软膜肿瘤35。这些肿瘤表现为弥漫性的软膜疾病，有或无可识别的实质成分（通常在脊髓），经常见于儿童和青少年，组织学上表现为单一的透明细胞胶质形态，使人联想到少枝胶质细胞瘤，尽管除了OLIG2和S-100以外，还常有突触素的表达35。部分亚型中可见到额外的神经元成分。此瘤常包括BRAF融合以及单独的1p的缺失，或偶尔连同19q缺失一起形成共缺失36。然而, IDH 突变是缺如的。尽管如此, 当下这些肿瘤具体应该归属到哪个分类位置尚不清楚，此类肿瘤的某些病理学和遗传学特征提示和毛细胞性星形细胞瘤或胶质神经元的肿瘤有关联。肿瘤预后是多样的，生长缓慢但可能因为继发性脑积水而导致相当重的残疾。新确认的结构方面的外观是多结节和空泡雏型，被认为和神经节细胞肿瘤相关。报道为小脑的多结节和空泡肿瘤37，这些肿瘤是低级别的，甚至在本质上可能恶性的。肿瘤由多发的结节组成，伴随有显著的空泡形成。肿瘤细胞显示出神经胶质和/或神经元分化，包括部分病例中出现的神经节细胞。这些病变更深层次的特征需要阐明从而判断其在CNS肿瘤的分类中的位置。3.10髓母细胞瘤(Medulloblastoma,MB)在设计将组织学和分子学联合起来的分类方法时，MB的分类产生了一个最大的概念上的挑战。MB的组织学变种已经存在了很长的时间，这些变而且异体还具有临床用途（例如，促结缔组织增生/结节性MB，肿瘤富含结节，大细胞且包含间变）；目前广泛接受的MB有四个遗传（分子）群体： WNT-激活的、SHH-激活的以及用数字命名的第3组和第4组36。有一组临床最相关的集成的（integrated）诊断如图10所示。这种组合式（modular）和集成式的诊断路径是新颖的，随着肿瘤遗传学知识以及表型和基因型的相互关系的增加，很有可能代表了一个更加常用的方法。随着此类知识的扩充，期望着如此组合式的路径能使得在分类未来的变化中获得更大的灵活性。表 6 最常见髓母细胞瘤集成诊断（附临床意义）3.11其它胚胎的肿瘤 除MB以外的胚胎性肿瘤在分类中也经历了巨大的变化。已经将原始神经上皮肿瘤（primitive neuroectodermal tumor， PNET）从诊断专用词汇中去除。 这些罕见肿瘤表现出19 号染色体(19q13.42)上C19MC区域的扩增的这个事实促使了对这些肿瘤的大部分再分类。C19MC扩增的肿瘤包括以前称之为胚胎性肿瘤含有丰富的神经纤维网和真正的菊形团（embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes，ETANTR），也被称之为胚胎性肿瘤伴随多层菊形团、室管膜母细胞瘤，以及在某些病例中的髓上皮瘤（medulloepithelioma）37。2016分类中, C19MC 扩增的出现导致了伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）、C19MC-改变的诊断的出现。没有C19MC扩增的肿瘤，组织学特点上和ETANTR/ETMR一致，则应当被诊断为ETMR、NOS。如果一个肿瘤具有髓上皮瘤的组织学特点则应当被诊断为髓上皮瘤 (必须认识到，一些真正的髓上皮瘤并不具备C19MC的扩增)。非典型的畸胎样/横纹肌样的肿瘤（Atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT）现在被定义为INI1或罕见的BRG1改变的AT/RT 38, 39, 40, 41。这些改变可以通过免疫组化方法检测相应的蛋白质，和遗传改变相关联的核表达的丧失来进行检测。如果一个肿瘤具有AT/RT的组织学特点但不包含任何一个诊断性的遗传学改变时，则仅仅是CNS胚胎性肿瘤伴横纹肌样特征的描述性诊断可以确立；换言之,AT/RT确诊必须要具备分子缺陷的特点。对其它胚胎性肿瘤的理解正在经历变革，期待分子标记能够导致对这些肿瘤及其亚型进行更准确的分类。与此同时， 2016分类已经建立了一个可能的回收站分类CNS胚胎性肿瘤、NOS ，后者包括就包括了既往被称之为CNS PNET的肿瘤。3.12神经鞘肿瘤（Nerve sheath tumors）颅内和脊柱旁神经鞘肿瘤的2016分类和2007分类基本相似，只发生了一点小的变化。考虑到黑色素性雪旺细胞瘤在临床上（个别亚型的恶性行为）和遗传方面（例如，和粘液瘤综合征（Carney Complex）以及 PRKAR1A基因有关）均和传统的雪旺细胞瘤存在着明显的不同，现在已经被认为是一个独立的实体，而不是一个变种。混合型神经鞘肿瘤（Hybrid nervesheath）已经被包括在2016分类中，因为此种肿瘤越来越见于多种组合中；因此，这种大类已经被分隔成为一个独立的实体，尽管它代表了一组肿瘤而不是一个清晰的亚型。最后， 2016 分类命名了恶性周围性神经鞘瘤（malignant peripheralnerve sheath tumor ，MPNST）的两个亚型： 上皮样MPNST ；伴随有神经束膜分化的MPNST。这两个被认为在临床上明显不同值得被命名为变种，然而其它亚型，例如MPNST伴随异向分化（恶性蝾螈瘤，腺状的MPNST等）仅仅代表了组织学雏型。3.13脑膜瘤（Meningiomas）2016分类除了将侵入到脑部作为一个判断不典型脑膜瘤（WHO II级）的标准之外，对脑膜瘤的分类和分级并没有做出修订。大体上， I级脑膜瘤中脑内侵入的出现提示该病变复发率和死亡率均接近于II级脑膜瘤42。在2016分类中，侵入到脑内加上4个以上的有丝分裂数目就直接可以定性为不典型脑膜瘤（II级）。而在过去，不典型脑膜瘤的诊断需要依据满足5个标准中的3个：自发性坏死、卷轴状（螺旋形或束状结构的丧失）、显著的核仁、丰富的细胞和小细胞（肿瘤细胞簇中有很高的核浆