（材料学专业论文）医用金属表面含磁粉tio2薄膜的制备及其血液相容性研究.pdf

江苏大学硕士学位论文 摘要 随着新材料与生物技术的发展，医用生物材料的产业正在兴起，已越来越多 的应用于实际医疗领域。但是生物材料与血液接触会产生血栓，这一问题严重的 制约了生物医用材料的发展。 对此，本实验提出了一种新方法来解决血栓形成问题：采用在常规的二氧化 钛薄膜中添加磁性粉末，利用其产生的微磁场对血液中带电荷的血浆蛋白、血细 胞及一些离子的运动产生作用，抑制它们在医用材料表面的吸附，从而从根本上 解决形成血栓的问题。具体的实施方法是：用溶胶一凝胶法制备超细s r f e l 2 0 1 9 磁性粉末；用溶胶一凝胶法在3 1 6 l 不锈钢及镍钛合金基片上制备含s r f e l 2 0 1 9 磁性粉末的m 0 2 薄膜；研究不同基体、有无薄膜及不同磁粉含量的薄膜对血液 相容性的影响。 运用x 射线衍射仪t x r d ) 、透射电镜( t e m ) 等对磁性粉末的表面结构、尺寸及 形貌进行了分析；用卸阻1 5 型振动样品磁强计测试铁氧体的磁学性能；运用x r d 、 扫描电镜( s e m ) 等对薄膜的成分、结构、形貌等进行了分析；通过划痕实验表征了 膜基结合力；采用s j 2 0 1 型粗糙度仪测量薄膜表面的粗糙度；采用c 1 3 特斯拉计 测量薄膜表面微磁场的大小；通过测定动态凝血时间、溶血率以及血小板粘附对 薄膜的血液相容性进行初步评价。 采用溶胶一凝胶法( s o l g e l ) 成功制得较纯的s r f e l 2 0 1 9 磁性粉末，该磁性粉末颗 粒形貌大致为六角形，尺寸大小均匀且在2 0 - 5 0 n m 之问。利用谢乐公式计算出磁 性粉末颗粒的尺寸为5 1 0 6 r i m ，与实际观察得到的尺寸相近。磁滞回线的测试和分 析表明，经过在8 5 0 。c 下保温l h 再升温到9 5 0 。c 热处理的s r f e l 2 0 1 9 超微粉末的饱 和磁化强度为9 9 9 5e m u g ，矫顽力h c 为2 2 7 5 4 5o e ，剩余磁化强度3 0 3 9e m u g ， 具有较好的永磁磁学性能。 以钛酸正丁酯为主要原料，无水乙醇为溶剂，盐酸和乙酰丙酮为添加剂，通 过控制合适的工艺，用s o l - g e l 法在3 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金表面制备含磁粉的啊0 2 薄膜。实验结果表明，在5 0 0 c 下处理1 h 的t i 0 2 晶型为锐钛矿相。采用缓慢的速 度升温( 1 2 m i l l ) ，可以减少薄膜的开裂，有利于形成均匀、致密、颗粒细小的 江苏大学硕士学位论文 薄膜。通过划痕法测得添加s r f e l 2 0 1 9 磁粉后薄膜与不锈钢及n i t i 合金基片之间的 结合力分别为2 7 n 和3 0 n 左右。 腐蚀试验表明，在3 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金表面涂覆t i 0 2 薄膜和含磁粉的砸0 2 薄膜后，能够减少金属材料受到体液的腐蚀，阻止金属镍离子等的析出。动态凝 血时间测试表明，添加磁性粉末s r f e l 2 0 1 9 的t i 0 2 薄膜的凝血时间延长，有较好的 抗凝血性。并且薄膜中磁粉含量越高，抗凝血性能越好。溶血率实验表明，涂覆 添加s r f e l 2 0 1 9 磁性粉末的啊0 2 薄膜的溶血率较低，说明加入磁性粉末后，基片表 面产生的微磁场对血红细胞的破坏程度减轻，血液相容性提高。血小板粘附实验 表明，添加s r f e l 2 0 1 9 磁性粉末的0 2 薄膜表面粘附的血小板数量要小于基片表面， 且血小板无明显的伪足生长，表现出良好的血液相容性。 关键词：医用金属材料，溶胶一凝胶法，磁粉，面0 2 薄膜，血液相溶性 江苏大学硕士学位论文 a b s t r a c t w i t ht h ed e v e l o p m e n to fn e wm a t e r i a l sa n db i o l o g i ct e c h n o l o g y , t h eb i o m e d i c a l m a t e r i a li n d u s t r yh a sf i s e n m o r ea n dm o r eb i o m e d i c a lm a t e r i a l sh a v eb e e na p p l i e di n t h er e a l i t yo fm e d i c a lf i e l d h o w e v e r , t h r o m b u sw o u l db eg e n e r a t e dw h e nb i o m e d i c a l m a t e r i a l sc o n t a c t e dw i t hb l o o d , w h i c hr e s t r i c t e dt h ed e v e l o p m e n to fb i o m e d i c a l m a t e r i a l ss t r o n g l y t h u san e wm e t h o dw a ss u g g e s t e dt os e t t l et h r o m b u sp r o b l e mi nt h i st h e s i s ： m i c r o m a g n e t i ef i e l d ，p r o d u c e db ym 0 2f i l mc o a t i n gw i t hm a g n e t i cp o w d e r s ，w o u l d e f f e c tt h em o v e m e n to fp l a s m ap r o t e i n , b e m o c y t ea n ds o m ei o n sw h i c hw i t hn e g a t i v e c h a r g e ，s ot h a tt h ea d s o r b i n go ft h e s ei o n so nt h es u r f a c eo fb i o m e d i c a lm a t e r i a l sw o u l d b er e s t r a i n e d t h ee x e c u t i o nm e t h o d ：t h es r f e l 2 0 1 9u l t r a f m ep o w d e r sw e r ep r e p a r e d b ys o l g e lm e t h o d 砸0 2f i l mc o n t a i n i n gs r f e l 2 0 1 9 w a sc o a t e do nt h es u r f a c e o f n i t i a l l o ya n d3 1 6 ls t a i n l e s ss t e e lb ys o l g c lm e t h o d t h ee f f e c t i n go fd i f f e r e n tk i n d so f s u b s t r a t e sa n df i l m ，d i f f e r e n tc o n t e n tm a g n e t i cp o w d e r so nt h eb l o o dc o m p a t i b i l i t yw e r e s t u d i e d t h ef o r m a t i o np r o c e s s ，t h es t r u c t u r ea n ds u r f a c em o r p h o l o g yo fs r f e l 2 0 1 9p o w d e r s ， t h ef o r m a t i o np r o c e s s , s u r f a c ec o m p o s i t i o n ，s t r u c t u r ea n dm o r p h o l o g yo ft h ef i l m sw e r e s t u d i e db yx - r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，t r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p o ( t e m ) a n d s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) e t c t h em a g n e t i cp e r f o r m a n c eo ff e r r i t ew a s m e a s u r e db yh h - 1 5v i b r a t i n gs a m p l em a g n e t o m e t e r ( v s r 巾t h ei n t e r f a c ea d h e s i v e s t r e n g t hb e t w e e nt h ef i l ma n ds u b s t r a t ew a sm e a s u r e db ys c r a t c h i n g t e s t t h e c o m p o n e n ta n dt h er o u g h n e s so ff i l mw e r es t u d i e db yx r da n ds u r f a c er o u g h n e s s m e a s u r i n gi n s t r u m e n t t h em i e r o m a g n e t i cf i e l dw a st e s t e db yc 1 3t e s l ai n s t r u m e n t t h e c o r r o s i o nr e s i s t a n c eo ft h ef i l m sw a ss t u d i e db yt h en u m b e ro fr e l e a s i n gt o x i ci o n si n s i m u l a t e db o d yf l u i d ( s b f ) a d d i t i o n a l l y , t h eb l o o dc o m p a t i b i l i t yw a sp r i m a r i l y e v a l u a t e db yd y n a m i cc l o t t i n gt i m e ，h e m o l y s i sa n db l o o dp l a t e l e ta d h e s i o nt e s t p u r es r f e t 2 0 1 9m a g n e t i c ep o w d e r sw i t ha v e r a g ed i m e n s i o no f2 0 5 0 n mw e r e o b t a i n e db ys o l g e lr o u t e t h em o r p h o l o g i e so fp o w d e r sw e r eh e x a g o n a c c o r d i n gt o t h er e s u l t sc a l c u l a t e db yt h es c h e r r e rf o r m u l a t i o n , t h ed i m e n s i o no fg r a i n sw a s5 1 0 6 n m w h i c h d o s e dt ot h et r i ms i z e t h em a g n e t i ch y s t e r e s i sl o o p so fs r f e l 2 0 1 9w e r et e s t e d r e s u l t si n d i c a t e dt h a tm a g n e t i cp o w d e r sh e a t e da t8 5 0 f o rl ht h e nh e a t e dt o9 5 0 m 江苏大学硕士学位论文 h a dg o o dm a g n e t i cp e r f o r m a n c e c o e r c i v ef o r c e ，s a t u r a t i o ni n t e n s i t ya n dr e s i d u a l m a g n e t i z a t i o no fp o w d e r sm e n t i o n e da b o v ew e r e2 2 7 5 4 5 0 e 9 9 9 5 e m u ga n d3 0 3 9 e m u gr e s p e c t i v e l y a c c o r d i n gt oo p t i m u mp r o c e s s , t i 0 2 f i l mc o n t a i n i n gs r f e l 2 0 1 9w a sc o a t e do nt h e s u r f a c eo fn i t ia l l o ya n d3 1 6 ls t a i n l e s ss t e e lb ys o l - g e lm e t h o d t i t a n i u mb u t o x i d e ( t i ( o c 4 h 9 ) 4 ) w a su s e da st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，e t h a n o la ss o l v e n t , c h l o r h y d r i ca c i da n d a c e t y l a c e t o n e 舔a d d i t i v e s r e s p e c t i v e l y t h er e s u l t ss h o w e dt h a tc r y s t a ls t r u c t u r eo f r i 0 2f i l mh e a t e da t5 0 0 。cf o rl hw a ga n a t a s e t h ec r y s t a lg r a i n sw e r er e f i n e da n dt h e f i l mb e c a m ed e n s ea ts l o wh e a t i n gs p e e d0 2 c r a i n ) t h er e s u l t so fs c r a t c h i n gt e s t s h o w e dt h a tt h ei n t e r f a c ea d h e s i v es t r e n g t hb e t w e e nt h ef i l mc o a t i n gs r f e t 2 0 1 9a n d 3 1 6 ls t a i n l e s ss t e e la n dn i t ia l l o ys u b s t r a t ei sa b o u t2 7 n ，3 0 n ，r e s p e c t i v e l y t h er e s u l t so fc o r r o s i o ne x p e r i m e n ti n d i c a t e dt h a tt h ec o r r o s i o no fm e t a l l i c m a t e r i a l sb ys b fc o u l db er e d u e e db yt i 0 2f i l mc o n t a i n i n gs r f e t 2 0 1 9o nn ma l l o ya n d 3 1 6 ls t a i n l e s ss t e e la n dt h ep r e c i p i t a t i n gn ii o nc o u l db ep r e v e n t e d t h er e s u l to f d y n a m i cc l o t t i n gt i m et e s ts h o w e dt h a td y n a m i cd o t t i n gt i m eo f3 1 6 ls t a i n l e s ss t e e la n d n i t ia l l o yw a gi n c r e a s e dw i t ht i 0 2f i l mc o n t a i n i n gs r f e l 2 0 1 9 ，a n dt h em o r em a g n e t i c p o w d e r st h eb e t t e ro fa n t i c o a g u l a n tp e r f o r m a n c e t h et i 0 2f i l mc o n t a i n e ds r f e l 2 0 1 9 w o u l dh a v el o w e rh e m o l y s i sr a t e ，w h i c hw o u l dr e d u c ew r e c k i n gd e g r e eo fh e m o c y t e c a u db ym i c r o m a g n e t i ef i e l d ，a n dt h eb l o o dc o m p a t i b i l i t yw o u l db ei m p r o v e d t h e b l o o dp l a t e l e ta d h e s i o nt e s ti l l u m i n a t e dt h a tt h ef i l mc o n t a i n e ds r f e l 2 0 1 9h a sg o o d b l o o dc o m p a t i b i l i t y , t h en u m b e ro ft h eb l o o dp l a t e l e ta d h e r e dt of i l mw a sl o w e rt h a nt h e s u r f a c eo ft h es u b s t r a t e ，t h ef i l o p o d i u mg r o w t ho fb l o o dp l a t e l e ti sn o to b v i o u s k e yw o r d s ：m e d i c a lm e t a lm a t e r i a l ，s o l g e l ，m a g n e t i cp o w d e r , t i 0 2f i l m ， b l o o dc o m p a t i b i l i t y i v 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规 定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电 子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权江苏大学可以将本学位论 文的全部内容或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影 印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 保密口，在年解密后适用本授权书。 不保密d 学位论文作者签名：长食良 。嘞年6 月7e t 一弘哟吹 0 年b 月7 同 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的内容以外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：费荑良 日期：幽，7 年占月7 日 江苏大学硕士学位论文 第一章绪论 随着新材料与生物技术的发展，医用生物材料产业正在兴起，市场销售额正 以每年1 5 的速度递增，预计2 0 年内医用生物材料的市场占有率将赶上药物所占 份额【1 1 。因此加强生物医用材料的临床应用研究和推广应用，重点发展我国生物医 用材料的研究、开发、生产的一体化体系是当务之急。国家也把生物医用材料作 为新材料领域的一个重要分支来发展。 1 1 生物医用材料的现状 1 1 1 生物医用材料的概述 材料是先进技术的载体，材料科学正在与生命科学交叉，而生物材料正是体 现了两个学科的融合。通常把那些能够用束制作各种人工器官和制造与人体生理 环境( 器官、组织、血液、体液等) 相接触的医疗用具和制品的材料都叫做生物医用 材料( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) 。目前在国际科技界把这种材料统称为生物材料 ( b i o m a t e r i a l s ) 。 生物医用材料的应用可以追溯到5 0 0 0 年以前，那时人们用人工牙植入口腔颌 骨来修复失牙。随着工业的发展，到2 0 世纪中后期，高分子、新型金属与陶瓷材 料的发展为生物医学材料研究与应用提供了新的机会。人们选用商品塑料醋酸纤 维素制造透析膜；用纺织物制备d a m o n ( 聚酯纤维，俗名绦纶) 血管植入物；用商 品聚氨酯制备人工心脏。但是这些材料并不是按照临床医用材料的要求设计制备 的，因此大都缺乏生物相容性以及相当的机械性能，不能长期使用。 此后，生物医用材料逐渐受到重视，材料和医疗科研工作者投入大量的精力 注重于医用材料的设计与制备，使其本体具有优良的医用性能，特别是表面具有 所需的化学、物理和生物特性，因而其应用领域也相应扩大了。目前除了脑组织 以及大多数内分泌器官外，从天灵盖到脚趾骨，从内脏到皮肤，从血液到五官都 可以用人工材料和器官来代替。表1 1 1 2 1 列出了一些常用生物医用材料的实例。 江苏大学硕士学位论文 表1 1 生物医用材料应用实例【2 l t a b l e1 1t h ea p p l i c a t i o no f t h eb i o m a t e r i a l s 材料名称戍h ；i 实例 心血管植入物 整形和重建植入物 矫形外科假体 眼系统 牙齿植入物 神经植入物 体外循环装置 导管 药物释放控制装置 普通外科 诊断制品 心脏和瓣膜、血管移植物、起搏器、支架 丰乳或重建、上颌面重建、阴萃植入物 膝关节、髋关节、骨i 古l 定、人工骨 隐形眼镜、人工晶体 义齿、防龋涂料 脑积水分路、蜗状植入物 氧合器、透析器、血浆分离器 导尿管、脑积液导管 片剂或胶囊涂层、经皮体系、微囊、植入物 缝线、外科食品、粘合荆、血液代用品 免疫微囊 1 1 2 生物医用材料的分类 生物医用材料可以按多种方法分类。根据材料的组成和性质，可以分为生物 医用金属材料、生物医用高分子材料、生物医用无机非金属材料或生物陶瓷，生 物医用复合材料及生物衍生材州3 1 。 ( 1 ) 生物医用金属材料( b i o m e d i c a lm e t a l l i cm a t e r i a l s ) 具有较高的机械强度和 抗疲劳特性，是临床应用最广泛的承力植入材料，主要有钴合金r c o c r - n i ) 、钛合 金r n 6 a i 4 v ) 、不锈钢及镍钛形状记忆合金等。 ( 2 ) 生物医用高分子材料( b i o m e d i c a lp o l y m e r s ) 分为天然和合成两种，日f ； 发 展较快的是合成医用高分子材料。通过分子设计，可以获得很多具有较好物理机 械性和生物相容性的生物材料。其中软性材料作为人体软组织如食管、血管和指 关节等的替代品，合成硬材料作为人工脑膜、人工心脏瓣膜的球形阀等。 ( 3 ) 生物医用无机非金属材料( 或生物陶瓷，b i o m e d i c a lc e r a m i c s ) 化学性质稳 定，具有良好的生物相容性。生物陶瓷主要包括两类：一类是惰性生物陶瓷f 如氧 化铝、医用碳素等1 ，这类材料具有较高的强度和较好的耐磨性能：另一类足活性 生物陶瓷( 如羟基磷灰石、生物活性玻璃等) ，这类材料具有在生理环境中逐步吸收 和降解，或与生物机体形成稳定的化学键的特点，具有极为广阔的应用前景。 ( 4 ) 生物医用复合材料( b i o m e d i c a lc o m p o s i t e s ) 是由两种或者两种以上的不同 2 江苏大学硕士学位论文 材料复合而成的生物医用材料，主要用于修复或替换人体组织、器官或者增进其 功能以及人工器官的制造。其中钴合金和聚乙烯组织的假体常用于关节材料，碳 一钛合金用于人工肱骨等。 ( 5 ) 生物衍生材料( b i o m e d i c a ld e r i v e dm a t c r i a l s ) 是经过特殊处理的天然生物 组织形成的生物医用材料。经过处理的生物衍生材料是无生物活性的材料，但由 于有类似天然组织的结构和功能，在人体组织的修复和替换中具有重要作用，如 用作血液透析膜、人工心脏瓣膜等。 根据材料的生物性能，生物材料又可分为生物惰性材料、生物活性材料和生 物降解材料三大类1 4 】。 ( 1 ) 生物惰性材料( b i o i n e r tm a t e r i a l s ) 是指一类在生物环境中能保持稳定，不发 生或仅发生微弱化学反应的生物医用材料，主要是惰性生物陶瓷、医用金属及合 金类材料。生物惰性材料在肌体内基本不发生化学反应和降解反应，它与组织的 结合主要是组织长入其粗糙不平的表面形成一种机械嵌联，即形态结合。生物惰 性材料的研究方向多是进一步提高其惰性，使其耐腐蚀性提高。近几年，通过表 面改性处理使生物惰性材料转变为生物活性材料，也是研究方向之一。 ( 2 ) 生物活性材料( b i o a c t i v em a t e r i a l s ) 是指一类能与周围组织发生不同程度生 化反应的生物医用材料。生物活性材料主要有以下几类：羟基磷灰石材料、磷酸 钙生物活性材料、磁性生物陶瓷材料、生物玻璃等。羟基磷灰石【c a l o 【o d 2 口0 4 ) 6 】 是典型的生物活性材料，是人体骨骼的主要无机质成分，植入体内不仅能引导成 骨，而且能与新骨形成骨性结合；在肌肉、韧带、皮下种植时，能与组织密切结 合，无炎症或刺激反应。 ( 3 ) 生物降解材料( b i o d e g r a d a b l em a t e r i a l s ) 生物降解材料是指那些被植入人体 后，能够不断发生降解，降解产物能够被生物体吸收或者排出体外的一类材料。 主要包括生物降解陶瓷和生物降解高分子材料两种。前者主要用于修复良性骨肿 瘤或瘤样病变手术刮除后所致缺损，后者可作为药物载体、组织工程支架材料以 及骨科内固定器材。 此外，生物医学材料还可根据临床用途，分为骨、关节、肌腱等骨骼一肌肉 系统修复和替换材料；皮肤、乳房、呼吸道、膀胱等软组织材料；人工心瓣膜、 血管、心血管内植入物等心血管系统材料；血液净化、分离、气体选择性透过膜 等医用膜材料；组织粘合剂和缝线材料；药物释放载体材料；临床诊断及生物传 3 江苏大学硕士学位论文 感器材料；齿科材料等等。 1 1 3 生物医用材料的特性” 生物医用材料直接作用于人体组织时，材料与活体系统之间会发生相互作用。 这种相互作用包括两个方面：一是宿主反应，即材料对活体系统的作用或活体系 统对材料的反应。宿主反应的发生，是由于生物环境的作用，使材料的元素、分 予和颗粒碎片等降解产物被释放而进入邻近的生物组织和整个活体系统，导致材 料对组织产生机械的、电的、化学的和综合的( 如电化学等) 作用。生物材料植入生 物系统后，可能产生的宿主反应包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒化性、溶 血、刺激性、致敏、致癌、致诱变、致畸等反应，其结果可能导致对机体的毒副 作用和机体对材料的排斥作用。二是材料反应，即活体系统对材料的作用或材料 对活体系统的反应。材料反应往往来自生物环境对材料的腐蚀和降解，可能使材 料性质发生退化甚至破坏。材料反应和宿主反应是相互关联、相互影响的，恶性 的材料反应将造成恶性宿主反应，从而会进一步破坏材料的力学性能。如此反复， 造成恶性循环，最终会导致生物材料植入失败。一种成功的生物医学材料，必须 要求其植入体内后引起的宿主反应在可接受的水平，同时不引起材料结构和性能 发生灾难性破坏。为了满足上述要求，生物医学材料需要具有良好的生物相容性 ( b i o c o m p a t i b i l i t y ) 。 良好的生物相容性要求植入材料具有良好的宿主反应并能够发挥其功效。后 者又称为生物功能性a b i o 劬c t i o i 场b i l i t y ) ，即生物医用材料在植入位置行使功能的 能力。生物相容性和生物功能性足对生物材料要求的两个相互联系又各有侧眶的 方面，前者主要指材料对于机体安全无毒和机体不引起材料性质退变f 即具有良好 的宿主反应和材料反应1 ，是任何生物医用材料必须满足的性质，后者指材料能在 植入位置有效地执行功能( 材料的有效性) 。在某种条件下是生物相容的材料，在同 样条件下不一定具有生物功能性；在某一位置执行功能的材料，当同一体位的物 理化学条件发生变化后，不一定能执行新的功能。例如，医用高分子聚乙烯与硬 软组织均能生物相容，但其刚性不足，不具有作为承力的长骨段管换材料的功能： 又如生物陶瓷0 2 、s i c 等具有较好的化学稳定性和血液相容性，但不能将t i 0 2 、 s i c 陶瓷制成血管内支架，因为其柔韧性远远不够，陶瓷的脆性特点使许多生物陶 瓷材料即便具有很好的生物相容性，也难于在植入位置行使其功能。在生物医用 4 江苏大学硕士学位论文 材料的研究与开发中，为了使植入物同时具有良好的生物相容性和生物功能性， 可以将分别具有良好生物相容性和生物功能性的材料复合在一起，即研究开发生 物复合材料是一条有效的途径。例如，在医用金属表面制各陶瓷膜，可使金属材 料良好的力学性质和陶瓷膜良好的生物相容性有机结合在一起。 生物相容性包括力学相容性、组织相容性、血液相容性三个方面。其中血液 相容性与组织相容性密切相关但又各有所侧重，组织相容的材料不一定是血液相 容的材料。 ( 1 ) 材料的力学相容性 力学相容性要求植入的材料具有的力学性能与人体组织相适应或相匹配。具 体为材料的硬度、模量、弹性强度等性能与其周围的组织尽可能匹配，材料的表 面状态应与其应用环境相适应。如用于关节的生物材料应有低的摩擦系数，用于 骨组织修复的材料则应具有粗糙均匀的表面，借以促进组织生长并增加固位力。 由于生物材料植入生物体内后长期处于复杂的生理环境中，存在许多影响材 料性能的因素，使材料本身有可能发生老化、降解、裂解、离断、再交联和破坏 其稳定性等一系列物理和化学方面的改变；同时植入体内的生物材料会引起生物 组织产生诸多的反应，这些反应反过来又影响材料的性能。因此要求材料具有优 良的耐腐蚀性和长期稳定性。对于金属材料还要求具有低程度的金属离子( 如c r 、 n i 离子等1 释放，降低金属离子对机体的毒性反应。 ( 2 ) 材料的组织相容性 组织相容性( m s s u ec o m p a t i b i l i t y ) ：黾衡量材料能否作为生物材料应用的一个重 要条件。组织相容性主要考察材料与组织的相互作用。组织相容性要求植入材料 不能对周围的组织产生毒副作用，特别是不能诱发组织畸变和基因病变：同时， 植入体周围的组织也不能对材料产生强烈的腐蚀和排斥作用。 ( 3 ) 材料的血液相容性 与血液接触的生物医用材料( 如人工心脏、人工血管、人工瓣膜以及人工肺等) 会与血液直接接触，短时形成血栓。血栓有时可修复治愈，有时发生破裂，形成 栓子随血流动，而发生栓塞，危及生命。因此与血液接触的材料必须有优异的血 液相容性。优异的血液相容性主要指与血液接触的材料应该无溶血作用、不破坏 血液成分和无凝血作用。在生物医用材料研究中以材料的血液相容性f 目前强调抗 凝血性1 的评价最为困难【6 】。 5 江苏大学硕士学位论文 任何一种生物医用材料，只有满足上述特性，才能在临床上获得理想的医疗 效果。因此，生物医学的研究及发展包含了生物力学、生物材料学、生物化学等 方面的研究，研究的最终目标是植入材料与生物机体能够良好的相容，最大限度 的发挥其治疗功能。 1 2 生物医用材料的血液相容性研究 1 2 1 生物医用材料表面血栓的形成机理 本实验中主要研究的是与血液直接接触的血管支架用金属医用材料的血液 相容性，因此首先必须了解血栓的形成机理。血液是由血浆和血细胞组成。血浆 的溶质主要为血浆蛋白和无机盐，血浆蛋白分为白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原， 无机盐大多以离子状态( 如k + 、c a 2 + 、m 矿+ 等) 存在。而血细胞包含红细胞、白细胞 和血小板三类，它们表面均带有负电荷，在细胞电泳实验中均向阳极移动【4 1 。图 1 1 为血液与支架材料表面接触产生血栓的机理川，可以看出，当生物材料与血液 接触时，首先是血浆蛋白被迅速吸附在材料表面，形成很薄的蛋白质吸附层，随 后到达表面的血小板和细胞会和蛋白质层相互作用，形成血栓。不同的蛋白质对 血小板表现出不同的粘附性，材料表面吸附的蛋白质的性质决定了血小板的活性。 图1 1 血液与生物材料接触产生血栓的机理r 玎 f 噜1 1m e c h 触i s m o f t h e f o r m i n g t h r o m b 惜w h e n b i o n i c s c o n t a c t c d w i m b l 0 0 d 6 江苏大学硕士学位论文 1 2 2 生物医用材料表面性能与血液相容性的关系 生物医用材料植入体内后，在很短的时间内就会有蛋白质吸附在材料表面。 材料表面蛋白质的吸附行为与材料本身表面性质有关，主要包括以下几个方面： ( 1 ) 表面粗糙度的影响 生物医用材料表面粗糙度对血液相容性有一定的影响，一般来说材料表面越 粗糙，暴露在血液中的面积越大，凝血的可能性越大。但相反的是，表面光洁的 玻璃，凝血也很严重，而具有一定粗糙度的微相结构，有时能得到极高的血液相 容性嗍。 ( 2 ) 表面化学性质的影响 生物医用材料表面化学成分和化学组成都可以表现在材料的亲水性和疏水性 上。生物医用材料表面蛋白吸附的特异性和选择性对生物的血液相容性具有重要 影响，而这种特异性和选择性与材料的亲、疏水性有关【9 】。一般来讲，亲水性表面 比疏水性表面吸附蛋白量少，容易引起白蛋白变性也容易解吸。但也不是说亲水 性越强，抗凝血性越好。s p i j k c r 等【1 0 j 通过观察材料上的血小板的粘附形态，进一 步证实疏水端上激活血小板程度比亲水端强，但因亲水端更容易让血小板粘附， 则反而表现为亲水端的凝血块发生率高。一些研究表明，良好的抗凝血性需要材 料中亲水性区域和疏水性区域有一个适宜的平衡【1 1 l 。 ( 3 ) 表面电性能的影响【1 2 1 细胞电泳的测定表明，红细胞、白细胞和血小板表面都带有负电荷，所以一 般认为表面带负电荷的材料因阻止这些细胞的粘附而具有较好的血液相容性。但 是玻璃、陶瓷表面带有负电荷却引起强烈的血液凝固，因为负电荷同时也是激活 凝血因子而导致凝血的原因。所以，宏观呈现负电而微观小区域带正电的微相分 离结构才能具有良好的抗凝血性能：为了抑制血小板的粘附，材料总体呈负电荷， 而在局部微观上为防止凝血因子活化，在1 0 0 埃范围内带正电荷。但是不管材料 带哪种电荷，大量实验发现，加大材料表面的电荷密度，均会损伤血小板的功能。 因此，电荷密度也是影响生物材料血液相容性的重要因素。 ( 4 ) 表面张力与表面能【1 2 1 血液与生物医用材料表面接触的瞬间，首先是血浆蛋白被吸附到固体材料表 面，当蛋白质吸附达到某个临界厚度时才发生血小板的吸附。许多研究者致力于 7 江苏大学硕士学位论文 从热力学观点来解释血浆蛋白在材料表面的吸附。当一异物表面与血液接触时， 由于两者表面张力不同，导致界面的产生。同时产生某种驱动力使血液中活性组 分向界面运动以减少表面张力。在发生吸附时，第一层蛋白质发生变性取决于血 液一材料界面张力的大小，如果界面张力很高，吸附蛋白将以多层形式吸附在材 料表面，以满足同固体表面的张力作用，并减少蛋白质与材料间界面张力，这样 蛋白质会显著变性。相反，如果血液一材料界面张力很低，吸附蛋白只承受很小 的构象变化。研究表明，生物材料表面和血液之间最初的反应在很大程度上是物 理的并与材料的表面能有关。由此可见，材料表面张力及表面能的表征对血液相 容性的探讨非常重要。 综上所述，血液相容性与生物医用表面性质密切相关，研究设计一种生物医 用材料，应从表面化学组成、结构、表面粗糙度，亲疏水性、表面能、表面电荷 等方面加以调整与控制，以使其具有理想的生物相容性。 1 33 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金的医学应用及表面改性研究 1 3 1 3 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金的医学应用 随着各种介入治疗的发展，各种官腔内金属支架的研制及血管支架的研制十 分引人关注，其中应用较普遍的材料是3 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金【1 3 1 。 3 1 6 l 不锈钢在临床上的应用已有较长的历史，由于不锈钢具有良好的机械性 能、优良的可加工性能以及相对较低的成本等优点【1 4 1 ，使其在各种临床介入性治 疗的血管内扩张支架方面获得了广泛应用。然而，在生理环境下，不锈钢表面的 氧化膜很不稳定，易引起点蚀和缝隙腐蚀发生。点蚀和缝隙腐蚀常会导致不锈钢 不得不提前从生物机体内取出，降低了支架的使用寿命f 1 5 1 。不锈钢腐蚀过程中逐 渐释放出f e 、c r 和n i 等毒性离子，使人体致癌、发炎。同时，3 1 6 l 不锈钢作为 血管内支架材料时，在与血液的接触过程中，会产生血栓。 医用镍钛汜忆合金机械性能明显优于3 1 6 l 不锈钢和钴基合金，同时又兼有较 好的耐蚀性。n m 形状记忆合会血管内支架由于弹性好、可恢复应变大、柔韧和 生物相容性好等优点，在血管内支架的材料选择中得到越来越广泛的应用。 k a p a n e na 等【1 6 1 使用异位骨诱导分析，分别采用n i t i 合金、不锈钢和t i 6 a l 一4 v 作为植入材料，对3 个月大的老鼠进行体内8 个星期的实验，结果表明：在骨组 8 江苏大学硕士学位论文 织中，n i t i 合金具有比不锈钢和t i _ 6 m _ 4 v 更好的组织相容性。马根山等【1 7 1 将锥 形的n i t i 合金支架植入猪右侧髋动脉，8 个月后取出，未发现合金生锈，支架植 入部位上游血管壁内膜光滑，内皮结构正常，说明n i t i 合金具有良好的血液相容 性。 目前，在对生物医用材料的选用时，虽然兼顾了材料的力学性能和生物化学 性能，但是很难有某种材料能够同时具有良好的体内性能和表面性能。因此，通 过表面改性获得生物相容性良好的医疗器件显得尤为重要。对金属表面进行改性 处理，可使其获得适宜的表面组成、结构形态及表面性能，从而可以改善和提高 植入金属的生物相容性。 1 3 23 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金的表面改性研究 对3 1 6 l 不锈钢和n i t i 合金血管内支架进行表面改性，不仅能够提高金属的 耐腐蚀性能，阻制毒性离子的析出，还能够改善其血液相容性，减少血栓的形成。 对于金属支架的表面改性，可以通过以下两个途径来实现： ( 1 ) 使支架表面呈现生物惰性 类金刚石薄膜 类金刚石薄膜是一类具有良好的力学、摩擦学和生物学性能的无机薄膜材料。 支架上的类金刚石薄膜不仅可以提供生物惰性表面，还可以减少不锈钢及镍钛合 金支架内重金属的释放，尤其是毒性镍离子的释放。所以，支架用类金刚石涂层 具有良好的血液相容性。f z c u i 等【1 8 1 采用离子束辅助沉积技术在聚合物基体上制 备了类金刚石涂层，实验表明该涂层具有减少血小板枯附等作用，具有良好的血 液相容性。刘成龙等【1 9 1 采用等离子体源离子注入和等离子体增强化学气相沉积复 合工艺在医用3 1 6 l 不锈钢表面沉积类会刚石薄膜，结果表明该薄膜可以提高不锈 钢在模拟体液中的抗腐蚀性能。g u t e n s o l m 等在血管支架上涂覆类金刚石涂层， 减少了金属离子释放、血小板激活和血栓形成。王进等【2 1 1 利用等离子体浸没离子 注入与沉积法制备掺杂磷的类金刚石薄膜，研究表明掺杂磷后的类金刚石薄膜与 血液保持了较好的相容性，薄膜表面粘附的血小板数量较少且活化程度低。 t i 0 2 薄膜 t i 0 2 薄膜不仅能够阻止医用金属析出毒性离子，而且还具有较好的血液相容 性陋】。近年来，许多学者对t i 0 2 薄膜进行了研究。刘敬肖等嘲用溶胶一凝胶法在 9 江苏大学硕士学位论文 3 1 6 l 不锈钢和n i t i 形状记忆合会基体上制备n 0 2 膜，可以提高会属的血液相容 性。俄国学者i t s y g a n o v 等剐做了离子注入改善t i 0 2 薄膜的组织和性能的研究， 得出注入磷离子和铬离子的n 0 2 薄膜延长了凝血时间，减少血小板粘附，血液相 容性优于一般的t i 0 2 薄膜。陈俊英等 2 5 1 做了掺杂氧化钛薄膜的制备与血液相容性 研究，在氧化钛薄膜中掺杂1 a 5 + ，研究表明：通过溅射沉积得到的t a 5 + 掺杂的t i 0 2 薄膜具有显著优于纯啊0 2 薄膜的血液相容性，且掺杂量在某一值时，可以得到最 优的血液相容性材料。本实验是在啊0 2 薄膜中掺杂磁性粉末，利用磁性粉末在试 样表面产生的微磁场来进一步改善其血液相容性。 s i c 涂层 无定形碳化硅涂层可防止蛋白变性，防止细胞的不良反应，减轻体内植入对 内皮细胞的损伤，具有良好的血液相容性。a m o n 等嘲在钽会属上制备无定形的 s i c 薄膜，研究表明：涂有s i c 薄膜的钽金属支架在体内没有血栓形成，说明s i c 薄膜具有良好的血液相容性。 其它惰性涂层 除了上述薄膜，还有n 、t i c 、t a n 、a 1 2 0 3 等薄膜具有