（材料学专业论文）医用镁合金的腐蚀行为及高分子修饰研究.pdf

佣簧 摘要 镁合金作为生物医用材料具有一定的特点，可利用其较差的耐腐蚀性来发展 新型医用可降解金属材料，如制各冠状动脉支架等。本文主要对镁合金作为可降 解医用材料进行了研究，系统分析了镁合金的生物腐蚀行为和生物相容性、镁合 金的高分子修饰及其对腐蚀性能的影响、高分子涂层的体外降解和其所载药物的 释放规律等。 本研究采用两种商用镁合金，w e 4 2 和a m 2 0 ，利用开路电位、动态极化曲 线研究了它们在人工模拟体液中的腐蚀行为，使用交流阻抗谱对腐蚀机理进行了 详细的研究，结果显示镁合金w e 4 2 具有更好的耐腐蚀性能：浸泡实验证实了上 述结果；动物实验则证明了镁合金在体内可降解，且w e 4 2 具有更好的生物相容 性。说明含有稀土元素的镁合金w e 4 2 更适于作为支架材料使用。 采用改性壳聚糖作为高分子载药涂层，研究结果显示：壳聚糖涂层使镁合金 的自腐蚀电位升高，自腐蚀电流减小，提高了镁合金的耐腐蚀性能。采用不同的 方式对镁合金表面进行处理，壳聚糖涂层的结合强度不同，对腐蚀行为的影响也 不同。结合强度顺序如下：交联剂处理 偶联剂处理 酸处理 直接涂层，而对耐 腐蚀性能的影响如下：偶联剂处理 交联剂处理 酸处理 直接涂层。当壳聚糖类 型不同时，影响也有所不同，但差距不大。 采用水杨酸作为模型药物，以改性壳聚糖为药物载体，研究了药物释放规律， 结果显示：在静态释放实验中，水杨酸的初期释放速率较快，4 h 内已达4 0 ， 之后速率逐渐减小，最后释放百分比只有5 5 左右，聚乙二醇( p e g ) 的添加使 释放速率增大，但影响不大。而在动态释放中，最终释放百分比可达9 0 左右。 在壳聚糖膜渗透实验中，水杨酸在膜中的扩散速度对渗透速率起着决定性的作 用，明胶的添加使得渗透速率增加，明胶越多，渗透速率越大。复层释放实验水 杨酸释放百分比在2 0 天时为4 8 7 ，释放周期可达5 0 天，基本上达到了支架的 要求。 关键词：镁合金腐蚀生物相容性壳聚糖水杨酸 摘要 a b s t r a c t m a g n e s i u ma l l o y sa sb i o m a t e r i a l sh a v em a n y o b v i o u sa d v a n t a g e s b y u s eo fi t sp o o rc o r r o s i o nr e s i s t a n c e ，i ti sp o s s i b l et od e v e l o pn e wt y p e o fb i o d e g r a d a b l em e d i c a lm a t e r i a l s ，s u c ha sc o r o n a r ya r t e r ys t e n t i nt h i s p a p e r , m a g n e s i u ma l l o y sa sb i o d e g r a d a b l em e d i c a lm a t e r i a l sh a db e e n s t u d i e d ，i n c l u d i n g t h ec o r r o s i o nb c h a v i o r sa n db i o c o m p a t i b i l i t yo f m a g n e s i u ma l l o y , t h ee f f e c t so fp o l y m e rc o a t i n ga n ds u r f a c em o d i f i c a t i o n o nt h ec o r r o s i o n ，t h eb i o d e g r a d a b l eo ft h ec o a t i n ga n dt h ed r u gr e l e a s e p r o f i l ef r o mt h ep o l y m e r t w ok i n d so fc o m m e r c i a lm a g n e s i u ma l l o y s ，、 慢4 2a n da m 2 0 ，h a d b e e nu s e di n t h i sr e s e a r c h b yu s eo fo p e nc i r c u i t ，p o t e n t i o d y n a m i c p o l a r i z a t i o na n de l e c t r o c h e m i c a li m p e d a n c es p e c t r o s c o p i e s ( e i s ) ，t h e c o r r o s i o nb e h a v i o rh a db e e ns t u d i e di ns i m u l a t e ds o l u t i o n t h er e s u l t s s h o w e dt h a t 慢4 2h a db e t t e rc o r r o s i o nr e s i s t a n c e t h ei m m e r s i o nt e s t s h a dp r o v e dt h er e s u l t s t h ei nv i v oe x p e r i m e n t a ls t u d ys h o w e dt h a t 僵4 2 c o u l db eb i o d e g r a d a b l ei nt h er a t ，a n dh a db e t t e rb i o c o m p a t i b i l i t y a 1 1o f t h e s es h o w e dt h a t 、e 4 2w a sm o r es u i t a b l et ob eu s e da ss t e n tm a t e r i a l s u s i n g m o d i f i e dc h i t o s a na sp o l y m e rc o a t i n g ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a t t h ec o a t i n g ，w h i c hm a d em a g n e s i u ma l l o yh a v eh i g h e rc o r r o s i o np o t e n t i a l a n d1 e s sc o r r o s i o nc u r r e n td e n s i t y , h a di m p r o v e dc o r r o s i o nr e s i s t a n c eo f m a g n e s i u ma l l o y t h ee f f e c t so nt h ec o r r o s i o n a n dc o m b i n a t i o ni n t e n t i o n w e r ed i f f e r e n ta c c o r d i n gt ot h ed i f f e r e n ts u r f a c em o d i f i c a t i o n t h e c o m b i n a t i o ni n t e n t i o nb e t w e e nm a g n e s i u ma l l o ya n dt h ec o a t i n gw a s d e c r e a s ea c c o r d i n gt ot h i so r d e r ：m a g n e s i u ma l l o y t r e a t e dw i t h g l u t a r a l d e h y d ew a sb e t t e rt h a nt h a tt r e a t e d w i t hc o u p l i n ga g e n t ，b e t t e r t h a nt h a tt r e a t e dw i t ha c i d ，b e t t e rt h a nt h a tc o a t e dd i r e c t l y w h i l et h e c o r r o s i o nr e s i s t a n c eo fm a g n e s i u ma l l o yt r e a t e d w i t hc o u p l i n ga g e n tw a s b e t t e rt h a nt h a tt r e a t e dw i t hg l u t a r a l d e h y d e ，b e t t e rt h a nt h a tt r e a t e dw i t h a c i d ，b e t t e rt h a nt h a tc o a t e dd i r e c t l y t h ee f f e c t sw e r ed i f f e r e n tw h e n t h ec h i t o s a n sw e r ed i f f e r e n t a n dt h ee f f e c t sw e r el i t t l e b y u s eo fm o d i f i e dc h i t o s a na sc a r r i e r , s a l i c y l i ca c i da sm o d e ld r u g ， t h ed r u gr e l e a s ep r o f i l ew a ss t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h er e l e a s e 摘要 o fs a l i c y l i ca c i dw a sf a s t e ra tf i r s t ，u pt o4 0 i n4 h ，t h e nd e c r e a s e d ，a n da t l a s to n l y55 w a sr e l e a s e d ，i ns t a t i c s t a t ee x p e r i m e n t i nw h i c ht h e a d d i t i o no fp e gh a di n f l u e n c eo nt h er e l e a s e b u tt h ei n f l u e n c ew a sl i t t l e ，1 1 i l ei nd y n a m i ce x p e r i m e n t a b o u t9 0 o fs a l i c y l i ca c i dw a sr e l e a s e da t l a s t i nt h ed r u g f i l t e re x p e r i m e n t ，t h ed i f f u s i o no fs a l i c y l i ca c i di nt h e m e m b e rp l a y e dt h em o s ti m p o r t a n tr o l ei nf i l t e r t h em o r eg l u t i ni nt h e m e m b e r , t h ef a s t e rw a st h ed r u gf i l t e rr a t e 。t h er e l e a s eo fs a l i c y l i ca c i di n m u l t i l a y e rc h i t o s a ni ns i m u l a t e ds o l u t i o n sw a su pt 04 8 7 i n2 0d a y s ， a n dt h er e l e a s ep e r i o dw a su pt o5 0d a y s ，s ot h er e l e a s eo fs a l i c y l i ca c i di n m u l t i l a y e rc h i t o s a nc o u l dm e e tt h ed e m a n do fs t e n t k e y w o r d s ：m a g n e s i u ma l l o y ；c o r r o s i o n ；b i o c o m p a t i b i l i t y ；c h i t o s a n ； s a l i c y l i ca c i d 1 1 1 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丕壅盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：彩嘉楣、 签字曰期： 二。7 年，月j 7e t 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：猫朴导师签名： 签字日期：，2 。7 年j 月工7 同 听众彳 签字日期：如0 7 年，月2 7 日 第一章绪论 1 1 冠状动脉支架简介 第一章绪论 心血管狭窄引起的冠心病已经成为危及人类健康的主要病因之一，治疗方法 主要包括药物治疗、外科手术和介入治疗三大类。采用药物治疗时间周期长、见 效慢、副作用大，而且容易对药物产生依赖性；外科手术则会对病人产生永久性 的伤害；而介入性治疗由于其微创伤和高效性，已成为治疗心血管狭窄引起的冠 心病的一种新型方法【l 】。但再狭窄一直是冠心病介入性治疗面临的一个巨大挑 战，冠状动脉内支架置入术使再狭窄率从球囊扩张术时代的3 0 6 0 显著下降 至2 0 3 0 【引，已成为当今冠心病介入治疗的最主要方法。目前，有近9 0 的 冠状动脉介入性治疗包含了植入支架【3 】。 1 9 6 4 年，d o t t e r 等提出了经皮腔内血管成形术的概念，并拟用硅橡胶或塑料 来支撑血管以保持血管内血流畅通【4 】，1 9 6 9 年，他们首次运用金属环在动物体内 做血管支架【5 1 。1 9 8 7 年s i g w a r t 成功地实施了第一例冠状动脉支架手术【6 】。之后， 心血管支架作为冠心病介入治疗史上的第二个里程碑而被广泛接受。到2 1 世纪 初，以c y p h e r 和t a x u s 为代表的药物洗脱支架应用到临床则被誉为第三个里程 碑【7 ，8 1 。 根据心血管支架植入体内后的扩张方式可将其分为以下两种【9 】：( 1 ) 自扩张 ( s e l f - e x p a n d i n g ) 支架：其特点是可以被压缩到很小置于导管内，在靶血管区释 放后支架依靠金属自身弹力张开，支撑在血管内。这类支架抗狭窄能力大，但扩 张后支架会产生慢性回弹，甚至会造成支架移位。自扩张支架还包括镍钛形状记 忆合金支架，可通过调节其中镍的比例得到合适的相变温度。使用时，先在低温 下使支架缩小，置于血管病变处调节温度达到相变温度使支架扩展恢复记忆形 状，达到支撑血管的目的。( 2 ) 球囊扩张( b a l l o o ne x p a n d a b l e ) 支架：这类支架 是应用蚀刻、激光雕刻或特殊的编织方法制成管状金属支架，可套压在球囊导管 的球囊上，扩张球囊即能将支架放置到预定部位。优点是定位准确，但扩张力较 差，不易通过过度弯曲或畸形血管，且撤去球囊后支架会回缩使直径变小。 一般来说，理想的血管支架应该具有足够的灵活性以便支架可以到达冠状动 脉内的任何位置；具有良好的可视性以及在保证最小损伤下的支架的撑开能力； 在圆周上具有均匀分布的强度以及足够的刚性；能够有效减少急性血栓形成和炎 症反应；能够阻止新生内膜的形成以及良好的抗凝血性和流体动力学相容性；在 第一章绪论 植入6 个月后能够自动消失并且病变部位不会再发生再狭窄【1 0 1 。 1 2 冠状动脉支架对材料的要求 在过去的l o 多年中，人们对冠状动脉支架展开了广泛而深入的研究。作为 血管植入物，冠状动脉支架材料主要应满足以下条件： ( 1 ) 生物相容性：支架置入体内后与血液及血管壁接触，良好的生物相容性要 求不产生炎症和致敏反应，有效减少急性血栓形成和阻止内膜组织增生，并且具 有良好的抗凝血性。 ( 2 ) 力学性能：支架置入血管后应保证在最小损伤下来达到支撑血管的目的， 在支架圆周上应具有均匀分布的强度和足够的刚性等力学性能，并具有良好的流 体动力学相容性。 ( 3 ) 柔韧性：支架必须具有足够的柔韧性以便在置入时能够容易地通过弯曲的 动脉血管到达靶血管位置。 ( 4 ) 可视性：支架在置入时一般采用x 光”引导，要求材料具有x 光”可 视性。由于需要使用核磁共振成像( m r i ) 进行血管造影，要求材料同时具有 m 可视性。 ( 5 ) 良好的扩张性：理想的支架应具有较大的扩张比，使得支架能够压缩到尽 可能小穿过狭窄的血管通路进抵靶血管部位，扩张到预先设计的直径。小于设计 直径就会增加血栓形成的危险；而过度扩张对血管内膜压迫又会造成弹性损伤。 对于不同类型的支架，对材料的具体要求可能不同。如对球囊扩张型金属支 架，要求具有较大的弹性模量和拉伸强度、较低的屈服强度、较好的柔韧性等。 而对自扩张金属支架，伸张度、极限抗拉强度、耐脉动和弯曲疲劳性则是很重要 的参数1 1 1 。对某一种特定的材料来说，这些条件并不完全具备，甚至是相互冲突 的，因此需要对材料进行综合评价，以期获得理想的支架。 1 3 冠状动脉支架材料研究进展 1 3 1 冠状动脉支架基千材料 1 3 。1 1 生物医用金属 具有良好的生物功能性( 包括较高的强度和韧性，适当的弹性和硬度及良好 第章绪论 的抗疲劳蠕变性能等) 和优异的加工性能，并具有m r i 相容性的一些生物医用金 属材料成为支架的首选材料。 图1 j 金属支架 f i g1 1m e 山s 【t 医用不锈钢。主要是a i s i3 1 6 l 不锈钢，具有良好的耐腐蚀性能和综合力学 性能，虽然有较弱的光”可视性，仍是支架应用比较多的一类材料，而其它 一些含有锰铬的不锈钢由于消除了3 1 6 l 中镍的致敏反应也被用作支架材料。 相对于不锈钢而言，钴台金具有更大的强度，在保持应有的径向支撑力的同 时可制成较细的金属丝，制成更小的支架，更容易达到血管远端。钴合金的密度 比不锈钢大，具有更好的可视性。由于所含铁的成分可以忽略，钴合金没有磁性， 具有更好的m r i 相容性。因此，钴合金也成为支架的常用材料之一。 难熔金属，如钽具有良好的抗生理腐蚀性、血液相容性、x 光”和m r i 可视 性，其氧化物基本上不被吸收，不呈现毒性反应，也被用来制作支架f j q ，此外， 还有研究者拟用铌合金来代替镀金的不锈钢支架m 】。 医用钛合金是目前临床上应用最具发展潜力的医用金属材料，但较小的密度 和弹性模量限制了其在支架上的应用。而镍钛形状记忆合金则被广泛用作支架材 料，比较有代表性的镍钛合金吉镍5 08 ，钛4 92 i 呲j 6 】。 与不锈钢相比铂、金、铱、钯等贵金属的力学性能较差，但良好的“x 光” 可视性也使其成为支架材料的成分之- - “。”】如在不锈钢支架上镀金以增加可视 性，但金可能引起接触致敬反应，限制了它的应用。金属支架的缺陷在于 其置入血管后永久存在，会产生系列的潜在问题如持久的物理性撤惹、局部 慢性炎症反应、内皮功能障碍等。 l3 i2 可生物降解聚合物 研究表明血管再狭窄主要发生在晟初6 个月内，因此人们希望使用这样一种 第一章绪论 材料，在一定时间内支撑血管腔，保持血管畅通，而后自然消失且不产生任何副 作用。具有良好生物相容性的可降解聚合物材料成为首选之一。s t a c k 等【1 ”于1 9 8 8 年设计和制作了第一枚可生物降解血管内支架，体外实验可承受1 3 3 k p a 的压力 达1 个月之久，支架在9 个月内几乎完全降解。第一例可生物降解支架的i 临床试 验是i 自t a m a i 等完成的 2 0 】。a l e x i s 2 1 - 圳等研究了可降解支架的药物释放动力学， 研究表明聚合物的t g 、结晶度和分子量等均会对释放曲线产生影响，并指出通 过选择药物和聚合物的组合可避免爆释的发生。 研究制备可生物砰解聚合物支架的材料有多种，如：聚乳酸( p l a ) 、左旋聚 乳酸( p l l a ) 、聚原酸酯( p o e ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚羟基乙酸( p g l a ) 、聚羟 基z _ 酸聚乳酸共聚物f p l g a ) 、聚羟基丁酸戊酯( p r m v l 、聚氧化乙烯聚对 苯二甲酸丁二酯共聚物( p e o p b t p ) 等但研究表明以p l l a t 2 3 2 4 】和p l g a l 2 1 】 应用潜力最大，其余的在猪动脉中产生了明显的炎症反应和增生p ”。p l l a 和 p l g a 均己被美国食品与药物管理局( f d a ) 批准为置入人体的生物工程材料。 前期研究已表明高分子量( 3 2 1 k d a ) 的p l l a 在体内无急慢性炎症反应，更适于 作支架材料1 2 6 , 2 7 】。v e n k a t r a m a n a 等人通过对力学性能方面的研究也得n t 相似 的结论并指出其整体性能能够维持6 周的时间保持不变。此外，v e n k a t r a m a n a 等人首次开发了在体温f 3 7 c 1 自扩张的聚合物支架。该支架采用双层结构， 在纯p l l a 外面加上一层p l g a 5 3 4 7 使其具有部分弹性记忆佃a t r i a le l a s t i c m e m o r y ) ，从而避免了扩张时附加热的使用。 图1 2 聚合物支架 f i g l 一2p o l y m e rs t 曲t 聚合物支架获得了巨大的发展但由于聚合物支架的径向力比金属支架小， 因此需要更大的支撑厚度，形成了较大的体积，无法到达远端小血管其另外一 个限制就是无 去用气囊将其完全扩张不得不使用附加热，对血管造成了潜在的 危险，再加t 较大的回弹力，使得这种支架无法完全取代金属支架【2 9 1 。 第一章绪论 3 13 可生物吸收台金 由于金属支架和聚合物支架固有的缺陷，人们希望能使用一种可生物吸收 ( b i o a b s o r b a b | e ) 的台金来制造支架。在理论上，可生物吸收合金支架具有改善生 物性容性、增强血管重构、重建普通支架置入后消失的血管动力等多种优点，还 可以在同一病变处进行多次介入干预，而不会产生支架重叠带来的问题口。 可生物吸收合金主要是指镁台金。镁是人体内仅敬于钾的细胞内正离子，在 新陈代谢过程中起着重要的作用，具有抗凝血性和组织相容性d “。镁合金良好 的力学性能、可控腐蚀性能和降解产物的晟小副作用等优点使其成为支架的选用 材料1 2 s l 。镁合金支架重量约为3 - 6 m g ，在大约2 个月内完全降解i ，释放的镁离 子浓度远远小于血液生理浓度( o7 0 1 0 5 m m o l ，l # 2 5 1 又由于镁离子缺乏会导致心 血管疾病，支架镁离子的释放更可能是有益的。h e u b l e i n 等【3 3 】使用a e 2 l 首次 制各了可生物吸收合金支架，动物实验中在抗凝血性、炎症反应、降解动力学及 内皮化过程等方面均显示了良好的效果，但同时具有明显的内膜增生不过随后 可以被血管重塑所弥补。b t o t r o n m 公司之后又使用改进镁合金( 含有锆、钇和稀 土元素) 制备的支架在动物实验和初期临床实验中都取得了理想的效果口5 一”， 显示出了巨大的应用潜力。镁合金支架具有良好的m r i 相容性，但在光”下 不能显示9 ”，置入时必须采用血管内超声引导。目前，镁合金支架并没有进行 载药研究。 图1 - 3 可吸收镁合金支架 f i g l _ 3 b i o a b s o r b a b l e m a p m e s i u ms c t 除镁合金之外，p e u s t e r 等1 3 5 1 人还采用纯铁( 9 98 ) 制备了可吸收金属支 架，在兔体内经过6 1 8 月的观察没有发现血栓及其它不利反应。尽管在组织病 理学e 来说不应发生炎症反应、内膜增生和组织毒性等，但其安全性仍有待于深 入研究。 第一章绪论 1 3 2 冠状动脉支架涂层材料及药物 金属支架的表面电位比较高，表面自由能比较大，可能导致吸附负离子，如 血小板和纤维蛋白原，容易形成血栓【3 6 1 ，又由于金属支架在体内腐蚀释放的金 属离子可能导致毒副作用，因此人们在支架表面涂上涂层，包括无机涂层和高分 子涂层，而载药涂层则是研究最广泛的一种，所载药物根据需要在6 个月内释放， 大大降低了支架内再狭窄的发生率。 1 3 2 1 无机涂层 研究表明，血栓的最初形成是由于血浆蛋白的电荷向金属转移引起的【3 7 1 ， 因此理想的无机涂层的表面应该具有半导体的性质以便补偿电荷的转移。涂覆了 s i c 的血管支架表面具有半导体性质并且在体内具有良好的血液相容性【3 引，在中 长期临床实验中都显示了较低的再狭窄率【3 9 】。涂覆了碳膜( c a r b o f i l m ) 的支架表 面没有血栓形成，并有较好的内皮化 4 0 l 。生物陶瓷涂层( m o x ) 能够减少对平 滑肌细胞的刺激，并且不释放离子或致敏性物质【1 5 】。t i n 一0 薄膜涂层的血管支架 表面内膜增生较少，与不锈钢相比能降低再狭窄】。但是无机涂层比较脆，在支 架撑开时比较容易断裂脱落而形成局部腐蚀点，因此仅仅用于比较薄的涂层。无 机涂层也可用作药物载体【4 2 】。 1 3 2 2 高分子涂层 与无机涂层相比，高分子涂层使得支架既具有金属支架机械强度大的理化性 质，又具有更好的柔韧性及血液相容性、炎症反应轻微和内膜增生减少的特性 【4 3 1 。涂层高分子既可以是天然高分子，也可以是合成高分子。天然高分子，如 玉米蛋白，和其降解产物均具有良好的生物相容性，研究显示其能抑制血小 板附着，可以减少血栓的形成。胶原蛋白【4 5 1 ，采用天然交联剂g c n i p i n 进行交联 后具有足够的韧性来适应支架的扩张，同时可作为药物的良好载体使其释放曲线 接近于线性。合成高分子，包括非生物降解聚合物和可生物降解聚合物。前者既 可以是亲脂性的，也可以是亲水性的，在体内长期存在，适宜做长期药物的载体， 但药物释放完毕后残余物有可能引起炎症和增生等不良反应【4 5 】。后者在体内通 过水解或酶解机制最终降解为小分子，其优点之一就是在体内不积蓄，不会引起 累积中毒。在过去几年的研究中，研究者发现单纯通过高分子材料的选择并不能 完全解决问题，因此当前高分子涂层的研究重点是将其作为药物的载体，通过和 药物的选择搭配来降低再狭窄率。通常选用的涂层聚合物包括苯乙烯一异丁烯苯 乙烯共聚物( s i n s ) 【4 吼、羟基苯乙烯异丁烯羟基苯乙烯共聚物 ( p h o s - b - p i b - b p h o s ) 及其衍生物【4 7 1 、聚氨酯( p u ) ( 4 8 , 4 9 1 、聚己内酯( p c l ) 、聚 第一章绪论 乙烯醇接枝聚乳酸聚羟基乙酸共聚物( p v a g - p l g a ) s o 及左旋聚乳酸( p l l | a ) 、 聚羟基乙酸聚乳酸共聚物( p l g a ) 2 1 1 等等。近年来含磷酸脂基的高分子化合物引 起了研究者的重视，其代表化合物便是磷酸胆碱，体内研究结果表明涂层具有良 好的血液相容性而且比较适合做药物释放的载体【5 l t5 2 1 。高分子涂层血管支架存 在涂层与金属基体界面的结合力问题，结合力不好容易导致涂层从支架表面脱 落。 1 3 2 3 药物涂层 药物涂层是在高分子涂层的基础上结合一种有治疗作用的药物或抗体，通过 提高血管病变部位的药物浓度达到治疗的目的。f i n k e l s t e i n 等【5 3 】对涂层支架释放 药物的动力学进行了研究，认为用这种方法对治疗心血管疾病是可行的。再狭窄 的机制比较复杂，但最主要为两种机制所导致：一是为血管弹性回缩所引起；其 次是为内膜的过度增生所产生。而药物涂层支架在支架本身对抗血管弹性回缩的 同时，其所载药物则可以对抗过度的内膜增生，要求药物具有较宽的治疗毒性 浓度间隔，不引起局部血栓形成和炎症反应。根据药物的作用机理不同，可将药 物分为以下几类： ( 1 ) 免疫抑制剂 雷帕霉素( r a p a m y c i n ，s i r o l i m u s ) 是7 0 年代中期由加拿大a y e r s t 研究所从吸 水性链霉素发酵液中提取的天然大环内酯类抗生素，分子式为c 1 5 h 7 9 n o l 3 ，易溶 于乙醇等有机溶剂，在水溶液中极不稳定。其机理是基于细胞内酶m t o r ( m a m m a l i a nt a r g e to f r a p a m y c i n ) 的受体拮抗作用，r o t o r 是影响基本细胞功能的 细胞p 1 3 k a k t 磷酸化信号途径的下游调节因子。基于m t o r 的受体抑制作用影响 了细胞周期的g 1 s 转变，达到了抑制增殖和增生的目的【5 4 。1 9 9 9 年美国f d a 批 准将其作为免疫抑制剂在临床应用( 5 5 1 。雷帕霉素洗脱支架在一系列实验中取得 了良好的效果 5 6 , 5 7 , 5 8 】，目前已被广泛应用于i 临床，其优势之一在于不引起边缘效 应，但其长期疗效及安全性等仍需深入的观察总结。 a b t - 5 7 8 ，一种含有四唑环的大环内酯化合物( m w 9 6 6 2 3 ) ，通过与细胞内 受体f k b p l 2 ( f k5 0 6 - b i n d i n gp r o t e i n1 2 ) 结合使m t o r 失活阻止细胞周期进行达 到抗增生的目的，动物实验表明其能有效地抑制了内膜增生并避免了细胞反应， 临床实验正在进行中【5 2 】。 他克莫司 ( t a c r o l i m u s ，f k 5 0 6 ) t 4 2 】和雷帕霉素的一些衍生物，如 m y t r o l i m u s t 5 9 1 、e v e r o l i m u s t 6 0 】等在初步研究均能减少再狭窄的发生，表现出了很 大的应用潜力。 ( 2 ) 抗增生类 在这类药物中，研究最多的是紫杉醇f 6 i 】。紫杉醇最初由紫杉树皮提取的脂 第一章绪论 溶性物质，于1 9 8 8 年底被美国f d a 正式批准用于临床的新型抗肿瘤药物，分子 量为8 5 3 9 d a 。紫杉醇是细胞周期特异性药物通过作用细胞的微管功能抑制 g 1 g o 和g 1 m 期的细胞复制来抑制细胞的增生，从而抑制新生内膜的增生 6 2 1 。 目前，紫杉醇洗脱支架是临床上应用广泛的另一种支架。紫杉醇全身用药毒副作 用大，对肝、肾功能不良患者可产生骨髓抑制毒性。 放射菌素d 是一种抗肿瘤药物，可与d n a 双链形成稳定的复合物，抑制r n a 聚合酶，阻断m r n a 的合成，干扰细胞的转录过程，从而抑制细胞增生。还有其 它一些药物，如酪氨酸激酶抑制剂【6 3 】、l - 精氨酸【删、a n g i o p e p t i n 6 5 】等都可以减少 内膜的增生，但在临床研究中是否有效正在进行中，尚无结论。 ( 3 ) 抗血栓类 血管的损伤导致血小板的聚集和血栓的形成在再狭窄的发展中起了重要的 作用惭1 。肝素与血管内皮有较强的亲和力，能置换覆盖在血管内皮表面的硫酸 乙酰肝素，增强内皮的抗凝作用和抗血栓作用，可以与血小板结合，抑制血小板 的聚集和释放、抑制血小板表面凝血酶的形成。c h r i s t e n , s e n 等【67 】详细研究了肝素 涂覆支架对支架表面血小板、凝血性质以及补体系统的影响，表明了肝素涂覆的 血管支架的抗凝血能力大大提高。血小板糖蛋白i i b i i i a 受体拮抗剂的初期临床实 验表明其能有效地阻止血栓的形成，降低再狭窄率【6 8 1 。但系统应用抗血栓类药 物的效果仍需进一步研究。 目前临床应用最成功的药物洗脱支架所携带的药物主要是雷帕酶素和紫杉 醇，然而，药物洗脱支架最长的临床观察期至今仅仅2 年左右，更长的时间是否 仍然有效、是否引起复杂病变等问题，有待更深入的研究和探讨。当前的研究方 向主要有两个，一是对上述两种支架的临床效果进一步研究或对比，如同时植入 多个支架q 3 ) 的临床效果6 9 1 、支架的重叠植入【7 0 等问题。二是继续寻找新的涂 层药物，除了上面提出的几种类型之外，研究者还对如地塞米松【7 l 】、 s i m v a s t a t i n 2 4 1 、一氧化氮、雌二醇【7 2 1 、蛋白c 【7 3 】、茶碱【2 3 1 等进行了研究，这些药 物在研究初期均显示出了有效性。由于缺乏研究标准，不同研究的解释和比较变 得越来越复杂。 理想的抗再狭窄涂层药物应具有以下特征： 脂溶性，能在组织中长期存留； 对聚合物涂层的结合率高，保证药物的缓慢释放； 抗细胞增殖而不引起细胞死亡： 抗血管平滑肌细胞增殖而不影响内皮细胞； 对新生内膜细胞具有特异性； 抑制血管平滑肌细胞的迁移； 第一章绪论 有抗炎作用； 有抗血小板功能。 1 3 3 冠状动脉支架的表面修饰及药物组装 心血管金属支架的制备一般采用编织、激光雕刻、蚀刻、微电荷加工 ( m i e r o - e d m ) 、电成型( e l e c t r o f o r m i n g ) 及模铸( d i ec a s t i n g ) 等几种方法。为了 改善支架的耐腐蚀性及其它性能以达到血管植入物的要求，需要对加工好的支架 进行后处理和表面改性。通常采用以下几种方法【9 ，1 4 1 ：酸洗( p i c k l i n g ) ，是一种 采用化学方式除去加工残留的碎屑及表面氧化层的方法，通常使用盐酸溶液 ( h c l = 7 ，f e c l 2 = 8 ) ，同时进行超声处理可在较低的温度和浓度下取得更好的 结果。软蚀刻( s o f te t c h i n g ) ，为避免材料产生氢脆，不使用像硫酸、硝酸及盐酸 等含氢的蚀刻液，而代之以不含氢的弱酸性溶液，女i ：i f e c l 3 溶液。软蚀刻后的支 架也可放入“s u s b r e i t o ”溶液中进行超声处理。“s u s b r e i t o ”溶液是由硝酸9 4 、 水9 0 和表面活性剂组成，密度为1 2 3 9 c m 3 ，p h 值小于1 。经过上面方法的处 理就可以除去支架上的杂质了。此外，还应用退火( a n n e a l i n g ) 和电化学抛光技 术( e l e c t r o p o l i s h i n g ) 来改善支架的表面光滑性和柔顺性。退火是在真空炉中进 行的，温度设为1 1 0 0 ，升温和降温速度分别为3 m i n 和4 m i n ，然后用蒸 馏水超声处理1 5 m i n 后干燥。经过退火处理的支架可以很容易用气囊进行扩张 了。电化学抛光是在电解质溶液( h 2 s 0 4 ，h 3 p 0 4 ) 中进行阳极极化使支架表面光 滑亮洁，抛光时应控制好电流密度、温度和抛光时间，以免支架失重过多。其它 的一些常用的改性方法，如离子注入、喷沙( s a n d b l a s t i n g ) 、钝化等掣1 6 】，也经 常用于对比实验中。 为了进一步改善血栓源性和生物相容性，支架的表面修饰除了上述的物理化 学方法改性之外，还包括在支架上涂上涂层或药物等。无机涂层，如氧化铝，可 先在支架表面通过物理气相沉积( p v d ) 方法镀上一层铝，然后通过阳极氧化转 化为氧化铝涂层【15 1 ，或者在0 c 时用2 的草酸溶液处理就可得到纳米孔氧化铝 陶瓷涂层，也可以用来载药【7 5 】。用同样的方法可以在不锈钢支架上镀钽，溅射 3 0 m i n 后逐渐通入氧气取代氩气，就可以在表面形成氧化钽涂层【7 6 1 。高分子涂层， 目前的研究主要是作为药物的载体。而制作药物涂层支架的核心技术仍处于商业 保密阶段。一般来说，其方法是首先将聚合物和药物溶于溶剂中制成药物涂层溶 液。溶剂必须是挥发性的，三者之间要求具有相容性且溶剂和聚合物在溶液中不 改变药物的治疗特性。表1 1 列出了一些药物溶液的组成。然后采用微喷法或蘸 涂法涂覆到支架上，充分干燥除去溶剂。一般涂层的厚度约为5 1 0 n ，重量约 第一章绪论 为5 0 0 p g ，药物与聚合物基质的比例约为3 ：7 。还有一种方法是先制作一个含有 药物的多聚物鞘，将多聚物鞘套在未张开的支架表面( 如图1 _ 4 ( d ) 所示) ，当 支架释放后，多聚物鞘便覆盖于支架与血管之间，其中的药物可缓慢释放【”1 。 有些支架采用封装型( r e s e r v o i r ) 载药方式，即在药物基质涂层的表面又涂覆了 一层不含药物的纯聚合物控制释放层，与基质型( m a t r i x ) 方式相比，其优点是 无明显的爆释现象，药物释放比较均匀，释放时间进一步延长。在这种涂层中， 药物通常采用物理混合的方式与载体结合，而药物也可以通过离子键或共价键连 接在载体上，如l a h a n n 掣3 5 】采用化学气相沉积法( c v d ) 制备了三种不同的聚合 物薄膜涂覆在支架表面，用氨基将水蛭素固定在上面。但采用化学反应的方法有 时会影响药效。此外，药物涂层支架也可以利用支架材料本身吸附药物的能力将 药物直接涂抹到支架上，通过药物浓度梯度的扩散来实现药物的释放。 表1 1 一些药物涂层溶液 t a b 1 - 1s o m ed r u gs o l u t i o n s p q ! y ! ! ! 笪墨竺! ! 翌墨垒g z e i ne t h a n o l h e p a r i n c o l l a g e nw a t e r ( p h o s p h a t eb u f f e r e ds a l i n e ) s i r o l i m u s s m sc h l o r o f o r mp a c l i t a x e l p l g ad i e h l o r o m e t h a n e p a e l i t a x e l r a p a r n y c i n 里：g 尘至q 垒曼曼垫垒旦呈垒星! i 望兰盟 倪中华f l 】等在综合分析载药纳米颗粒和心血管支架各自优势的基础上，提出 了构造纳米颗粒载药涂层支架的设想，并应用介电泳动、毛细作用和组件的疏水 性等微观作用力来实现纳米载药颗粒在血管支架上的自组装。其过程如下：首先， 通过控制介电泳动力的大小和方向，控制纳米颗粒向支架表面的移动，使纳米颗 粒与支架表面接触，达到毛细作用力产生的大小范围，然后用毛细力、疏水力完 成载药纳米颗粒与血管支架的自组装。 可生物降解聚合物支架在结构上不同于金属支架，主要有管状和螺旋形两种 支架( 如图1 4 ( a ) 、( b ) 所示) 。制备主要采用溶液浇注法，一是将聚合物溶 于有机溶剂( 女n ：- - 氯甲烷、氯仿等) 制成聚合物溶液，浇注成聚合物薄膜，在真 空烘箱中充分干燥除去有机溶剂( 残余量 o 3 ) ，用切割法加工成纤维条缠绕 在心轴上加热即可形成螺旋形支架，也可以将纤维条卷成管状加热形成管状支架 1 2 ，聚合物薄膜也可以使用自动涂膜机( a u t o m a t i cf i l ma p p l i c a t o r ) 来制各。对支 架基干材料进行造孔和涂膜即可制备药物洗脱支架。若在聚合物溶液中加入药物 第一章绪论 可直接制成药物支架，药物通过支架材料本身的降解进行释放。 留翻潍曩目隗圈 黪煮 图】4 ( a ) 管状聚合物支架( b ) 螺旋形聚合物支架 ( c ) 未扩张金属支架( d ) 未包和包有多聚物鞘支架 f i 9 1 4 ( a ) t u b a lp o l y 脚r n e m ( b ) h e l i xp 0 1 y m 盯s 蜘t ( c ) 岫。x p 蛆删m 1s 劬坤砷她t w 曲m d w i t b o mp o l 舯目f i l m 】4 镁合金及其腐蚀性能 i41 镁合金作为生物材料的优势 镁合金由于具有密度低比强度、比刚度高优良的导电、导热性能，良好 的加工成形性能以及高回收等特性，还兼有良好的阻尼减震和电磁屏蔽性能，在 航空航天、电子通信、汽车制造等领域得到了快速的发展，被誉为“2 l 世纪绿色 工程金属”。镁台金作为生物组织植入材料，是最近十几年才进行研究的与现 己投入临床使用的各种金属植入材料相比，镁合金具有以下突出的优点： ( 1 ) 镁资源极其丰富。在地壳中，镁的储量约占27 7 ，在金属元素中处于第 二位，在盐湖和海洋中的含量也十分可观。 ( 2 ) 镁合金的密度为1 7 咖m 3 左右，与人骨密度( 1 7 5 卧m 3 ) 接近，在所有结构 材料中密度最小【矧。 ( 3 ) 镁合金有高的比强度和比刚度，具有良好的加工性能和尺寸稳定性，弹性 模量大。研究显示超高强度镁合金的比强度可达到4 8 0 g p “( c m 3 ) 比t i 6 a 1 4 v 的( 2 6 0 g p 州c