结缔组织病相关的肺动脉高压诊治进展PPT课件.ppt

结缔组织病相关的肺动脉高压诊治进展,.,肺动脉高压,定义肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PAH)指多种病因引起肺血管床受累，使肺循环阻力进行性增加，导致右心衰竭病理生理综合征诊断标准海平面状态下静息时肺动脉收缩压(PSAP)30mmHg和或肺动脉平均压(mPAP)25mmHg运动时mPAP30mmHg,肺动脉高压,诊断标准,正常人肺动脉收缩压(PSAP)1825mmHg肺动脉平均压(mPAP)1216mmHg,肺动脉高压(PAH)静息时：PSAP30mmHgmPAP25mmHg运动时：mPAP30mmHgmPCWP10mmHgPVR120dyne/sec/cm-5,MedicalTherapyforPulmonaryArterialHypertension*UpdatedACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest，2007，131:19171928,肺动脉高压,美国肺动脉高压专家共识和欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南均指出确诊PAH需用右心导管证实PAH的血流动力学定义为肺动脉平均压(meanpulmonaryarterialpressure，mPAP)在静息状态下25mmHg欧洲指南已明确指出已发表的数据和健康人群资料不支持运动状态下mPAP30mmHg作为PAH的标准,McLaughlinW,ArcherSL,BadeschDBetal.Circulation.2009，119(16):22502294GaliN,HoeperMM,HumbertM,etal.EurHeartJ.2009，30(20):2493537,肺动脉高压的最新诊断分类(2003年第3次WHOPH工作组会议，威尼斯),肺动脉高压的分级,根据肺动脉收缩压分为：轻度3040mmHg中度4170mmHg重度70mmHg,肺动脉高压的发病率,CTD肺动脉高压的发病率,CTD肺动脉高压的发病率,我国肺动脉高压的病因分布CTD-PAH的地位,中国循环杂志2001年3期,CTD肺动脉高压的发病率,中国结缔组织病患者中肺动脉高压的患病率,北京协和医院风湿免疫科住院患者中CTD-PAH例数统计,CTD肺动脉高压的发病率,PAH在CTD中患病率更高2.6%(日本，YoshidaS，2001，3500例CTDs)8%(USA，NIH，1987，236例不明原因的PHs)3.7%(中国，PUMCH，2006，2189例CTDs)女性多见与特发性PAH(IPAH)相比：年龄大CO明显预后更差(确诊后平均生存期1yvs.2.8ys),CTD肺动脉高压的发病率,硬皮病中为2.3%35%，在其CREST亚型中达9%65%MCTD中为23%66%SLE中为0.5%30%，5年后为43%通常认为，RA、SS和皮肌炎中PAH发生率不高，但一项RA研究中发现，其发生率高达31%一项20例PM的尸检中，25%有丛样血管病变,CTD肺动脉高压的发病率,PAH是CTD中常见并发症，可出现在多种CTD中，包括SLE、PSS、SSc等SLE-PAH发病率为14%，3年存活率为45%SSc-PH(肺高压症)患病率为28%，SSc-PAH患病率为16%，1年存活率为55%，5年累计存活率为10%(不伴PAH的SSc为80%)，中位生存时间约为1年,CTD肺动脉高压的发病率,CTD肺动脉高压的发病率,不同CTD患者中肺动脉高压的患病率,19901998年间收治CTD共700例分析,中华风湿病学杂志，1999，第1期,20002005年间收治CTD共2016例分析,中华风湿病学杂志，2006，第2期,CTD肺动脉高压的发病率,CTD-PAH中各类疾病所占比例Bosentan上市后注册研究4994例PAH，1421例CTD-PAH,Coghlan&Handler,Lupus.2006，15:138,CTD肺动脉高压的发病率,原发性干燥综合征PAH发生率2.3%,死亡组中33.3%,非死亡组中0.6%(p0.004),中华风湿病学杂志，1999，3:222,CTD肺动脉高压,可合并肺动脉高压的结缔组织病硬皮病弥漫性(SSc)局限性CREST系统性红斑狼疮(SLE)混合性结缔组织病(MCTD)类风湿关节炎(RA)干燥综合征(SS)多发性肌炎(PM)皮肌炎(DM),CTD肺动脉高压,常见引起PAH的结缔组织病几乎所有CTDs都可合并PAH最常见系统性硬化(SSc)5%35%其中局限型(CREST综合征)50%65%其次混合性结缔组织病(MCTD)23%29%系统性红斑狼疮(SLE)4%14%少见干燥综合征、类风湿关节炎、多发性肌炎皮肌炎、原发性抗磷脂综合征,Sanchezo,etal.Thorax.1999，54:2737McGoonM,etal.Chest.2004，126:14s34sBurdtMA,etal.ArthritisRheum.1999，42:899909,临床表现,捷克共和国SSc合并PAH的发病率捷克共和国SSc合并PAH的发病率为7.1%.最大肺活量(FVC)/肺CO弥散量比值(DLCO)1.6与PAH相关,SAT0228PREVALENCEOFPULMONARYARTERIALHYPERTENSIONRELATEDTOSYSTEMICSCLEROSISINTHECZECHREPUBLIC,肺动脉高压的预后,诊断后2.8年，半数患者死亡，死亡率与心功能分级密切相关NYHA心功能分级级患者，平均存活率6年心功能级患者平均存活率2.5年心功能级患者平均存活率只有6个月死亡原因：心衰，肺部感染，心源性猝死,CTD肺动脉高压的预后,CTD继发PAH直接影响预后系统性硬化症(SSc)死亡原因：肾危象PAHSSc合并PAH患者2年生存率仅为40%55%MCTD继发PAH死亡病例(7/11，64%)远高于无PAH组(4/36，11%)(p者，前列环素、内皮素受体拮抗剂或磷酸二脂酶抑制剂治疗,GalieN,etal.JAmCollCardiol.2004，43(12,Suppl.1):S81S88,PAH的诊断方法,PAH诊断右心导管检查肺动脉造影检查指征临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据慢性血栓栓塞性肺高压术前评价临床诊断肺血管炎，需了解肺血管受累程度诊断肺动脉内肿瘤注意：非PAH常规的检查项目,PAH的诊断方法,PAH诊断心肺功能评价6分钟步行距离(6-minuteswalkdesease，6-MWD)试验评价PAH患者活动耐量最重要的检查方法评价治疗是否有效的关键方法Borg呼吸困难分级结合评价心肺功能状态PAH功能评级根据NYHA心功能分级标准修订,PAH的诊断方法,6-MWD试验是评估功能受损和治疗反应的最好指标,6MW是PAH的预后指标,Miyamoto,Seal.AmJRespCritCareMed，2000,PAH的诊断方法,PAH诊断心肺功能评价WHOPAH患者功能分级评价标准(1998年WHO根据NYHA功能分级而定)级体力活动不受限，日常体力活动不会气短、乏力、胸痛或黑朦级体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或黑朦级体力活动明显受限，但低于日常体力活动时即出现气短、乏力、胸痛或黑朦级不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征像，休息时有气短和乏力，任何体力活动可加重症状,RichS,ed.ExecutivesummaryfromtheWorldSymposiumonPrimaryPulmonaryHypertension1998.Evian，France.TheWorldHealthOrganization，1998,所有患者均有呼吸困难!必须从记录良好的病史开始评估,PHA的WHO功能性评估,PAH的诊断方法,PAH的诊断方法,BarstRJ.JAmCollCardiol，2004，43(12SupplS):40S47SSteenV.AnnRheumDis，2003，62:9799McGoonM.Chest，2004，126(1Suppl):14S34S,CTD-PAH的诊断方法,CTDs患者有无PAH症状体征胸部X线检查、高分辨率CT(HRCT)心电图含DLCO在内的肺功能试验多普勒超声心动图肺通气灌注显像(排除大血管栓塞)CTDs有无发生PAH的高危因素？CTDs患者有无提示PAH的早期线索？,CTD-PAH的诊断方法,CTDs患者提示PAH的线索活动时的气喘/乏力P2亢进，有右心衰的征象多普勒超声心动图三尖瓣返流肺动脉收缩压(PASP)升高右房、右室肥大室间隔扁平现象(IVS)腔静脉扩张肺功能试验异常,CTD-PAH的诊断方法,高危患者定期超声心动图(UCG)筛查(敏感性约90%，特异性约75%)筛查阳性(UCG估测动脉收缩压40mmHg)者尽可能行右心导管检查筛查对象所有SLE、SSc和MCTD患者伴雷诺症、肺间质病变、高滴度抗U1RNP抗体、抗磷脂抗体阳性及有活动后气急等心功能不全症状的其他结缔组织病患者早期治疗有望逆转病情或延长生存期,CTD-PAH的诊断方法,SSc患者发生PAH的危险因素皮肤表现出现前有雷诺现象至少3年(OR5.75)胸部CT有肺纤维化(OR6.78)肺功能FVC80%预测值(OR3.03),PlastirasSC,etal.SeminArthritisRheum，2007，Jan2,CTD-PAH的诊断方法,SLE患者发生PAH的危险因素狼疮活动(多浆膜积液)雷诺现象(指端血管炎)类风湿因子阳性内皮素(ET-1)水平升高抗心磷脂抗体？,ShenJY,etal.RheumatolInt，1999，18:147151,CTD-PAH的诊断方法,早期预测CTDs患者PAH的无创性指标多普勒超声心动图多普勒评估肺动脉收缩压(PASP)40mmHg时，右心导管也常提示PAH(=0.85)肺弥散功能DLCO55%预测值FVC/DLCO比例1.4N端前脑素钠(N-Tpro-BNP)140pg/ml注意：上述筛选试验为非特异性(如DLCO)或非敏感性(如多普勒)，但可根据上述检查结果考虑进行右心导管检查以进行确诊,MukerjeeD,etal.Rheumatol(Oxford)，2004，43(4):461466,CTD-PAH的诊断,筛查对于早期诊断和治疗CTD-PAH至关重要硬皮病患者DLCO55%预期值提示有可能患PAH超声心动图筛查可在症状发生前揭示右心室肥大与扩张,WHO指南建议，所有硬皮病患者即便没有症状出现，也要每年进行1次超声心动图的PAH筛查,CTD-PAH的诊断,CTDs相关性PAH的发生率较IPAH高，预后差早期识别是改善CTDs-PAH预后的关键对PAH患者应寻找有无CTDs的证据决定治疗！对可能出现PAH的高危CTDs人群应进行筛查，包括多普勒超声心动图和肺弥散功能,CoqhlanJG,etal.Lupus，2006，15(3):138142,PAH(类)的诊断建议,疑诊PAH者应行右心导管法(RHC)检查，已明确诊断并判断严重程度(A)对PAH患者行RHC及急性肺血管扩张试验，以指导选择治疗方案(B)对疑诊或确诊PAH患者，应行UCG检查明确是否存在左心或右心功能障碍、是否合并心脏瓣膜病、测量左房和左室大小(A)选择短效药物(如腺苷或伊洛前列素)对IPAH行急性肺血管扩张试验(A)对PAH患者常规进行6-MWD试验，以评价患者的活动耐量、疾病的严重程度、治疗反应及预后(B)对无明确病因的PAH患者应进行结缔组织疾病和HIV感染相关的血清学筛查(C),可疑肺动脉高压(临床、胸部X线检查、ECG)超声心动图心脏疾患或无肺动高压脉确定肺动脉高压肺动脉高压病因或基础疾病筛查肺功能HRCT弥漫性肺实质病变阻塞性正常限制性抗核抗体谱等检查COPDV/Q扫描诊断不明手术肺活检风湿病肺栓塞除外肺栓塞提示诊断原发性肺动脉高压,肺动脉高压的诊断流程示意图,PAH的治疗,PAH的治疗应包括3方面基础病的治疗一般处理肺动脉高压的治疗,PAH的治疗,一般治疗氧疗：PAH吸氧治疗指征为SaO290%(先天性体-肺分流性心脏病所致PAH无此限制)，1416h/d利尿剂：合并右心功能不全PAH，初始治疗应给予利尿剂地高辛：绝对指征：心输出量4L/min，心指数2.5L/min/m2；右心室明显扩张、基础心率100次/分、室率快的房颤等华法林：对抗肺动脉原位血栓形成，国际标准化比值(INR)1.52.5多巴胺：重度右心衰竭(心功能级)和急性右心衰首选正性肌力药物,FusterV,SteelePM,EdwardsWD,etal.Circulation，1984，70(4):580587RichS,KaufmannE,LevyPS.NEnglJMed，1992，327(2):7681,肺A高压治疗,肺A高压治疗本病的治疗：如激素+免疫抑制剂等特异性抗肺动脉高压药物：前列环素类似物：如万他维(Iloprost)、依前列醇(epoprostenol)、treprostinil(商品名Remodulin)ET受体拮抗剂：波生坦(Bosentan)、西他生坦磷酸二脂酶V抑制剂：西地那非(sildenafil，万艾可)、伐地那非,PAH的治疗,肺血管扩张剂钙通道阻滞剂(CCB)急性肺血管扩张试验阳性者方可获益小剂量开始，逐渐递增至最大耐受剂量，维持1年应再次行CCB评价是否持续敏感，持续敏感者继续应用伊洛前列素(万他维)起效迅速，作用时间较短，建议69次/d,PAH的治疗,肺血管扩张剂内皮素受体拮抗剂(波生坦、西他生坦等)疗效明显，潜在的肝脏毒性，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非(万艾可)20mg2/d联合治疗PAH治疗研究的热点，尚无联合方案的随机对照大规模临床研究结果,PAH的治疗,肺血管扩张剂伊洛前列素(万他维)作用机制急性扩张肺血管抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖抑制肺血管重塑抑制血小板聚集和原位血栓形成高度选择性扩张通气良好的肺血管，更有利于通气/血流比值的恢复用法：10ug/次，6次/d,PAH的治疗,肺血管扩张剂波生坦作用机制双重内皮素受体拮抗剂抗肥大效应抗炎症反应抗纤维化血管扩张效应选择性作用于受累的血管床不会反射性激活交感神经系统对疾病进展治疗具有长期效果,Chenetal.1995Finsnesetal.1997Parketal.1997Dumontetal.2001,PAH的治疗,肺血管扩张剂波生坦使用方法剂量方案初始剂量62.5mg，2次/d，用4周维持剂量125mg，2次/d治疗监测治疗前和治疗后每月监测ALT/AST(剂量增加2周后需复查),Barstetal.ClinPharmacolTher，2003，73:372,CTD-PAH的治疗,应针对不同情况进行如合并有明确的其他引起肺高压疾病，相应处理(改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染)CTD治疗糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A按心功能级别(参照纽约心脏协会心功能评定标准)选择使用钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗若上述治疗无效需考虑心肺移植,CTD-PAH的治疗,免疫抑制剂治疗SLE-PAH或MCTD-PAH有效，SSc-PAH无证据钙拮抗剂(CCBs)适应证雷诺症急性血管反应实验(+)持续效果差副作用：负性肌力，盐储留ACEI/ARBIPAH不主张CTD-PAH作用不确切,JGCoghlan，etal,Lupus，2006，15:138142,CTD-PAH的治疗,糖皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚无定论个案或小样本报道糖皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等可改善基础疾病，减低肺动脉压但缺乏大样本、前瞻性研究,CTD-PAH的治疗,免疫抑制剂治疗炎症反应可导致肺血管壁细胞损伤，在PAH发生机制中起作用，因此应积极治疗原发病Gonzalez-Lopez等观察了34例SLE合并PAH16例每月静注CTX(0.5/M2)18例口服依那普利(10mg/d)6月后观察SPAP，证实CTX有很好疗效，后者无效,Gonzalez-LopezL,Cardona-MunozEC,CelisA,Garcia-Gonzalez.Lupus，2004，13(2):105112,SLE-PAH的治疗,糖皮质激素+环磷酰胺对部分SLE患者有效病程短，狼疮活动指数(SLEDAI)高，血管炎表现，未正规药物治疗对肺动脉压高，临床有右心功能失代偿的患者，合并使用特异性抗肺高压药物有望改善预后,CTD-PAH的治疗,波生坦对硬皮病相关PAH患者疗效已得到证实SSc-PAH的临床研究显示改善运动耐量和WHO功能分级延缓到达临床恶化的时间疗效持续并能有效维持WHO功能分级的稳定(1年)长期利益,Channicketal.2001Rubinetal.2002Sitbonetal.2003McLaughlinetal.2003,CTD-PAH的治疗,波生坦其他潜在的适应症目前适应证肺动脉高压与硬皮病相关的肺动脉高压潜在的适应证指/趾端溃疡(RAPIDS-2研究)特发性肺纤维化(BUILD-1)硬皮病相关的