细胞凋亡与疾病PPT课件.ppt

细胞凋亡与疾病,本章重点,1.掌握细胞凋亡的概念2.掌握细胞凋亡的病理生理意义3.了解细胞凋亡的主要变化、细胞凋亡的调控4.了解细胞凋亡的主要过程5.掌握凋亡不足、过度或并存的疾病，理解凋亡在疾病防治中的意义。,第一节概述,.,apoptosis,表彰他们在“细胞程序性死亡”这一领域中的开创性工作,细胞死亡的方式,细胞坏死细胞凋亡/细胞程序性死亡,是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀溶酶体破裂,细胞内容物流出,引起炎症,（一）细胞坏死(necrosis),由Kerr（1972年）最先提出细胞凋亡的概念：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程细胞凋亡的特点：细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；凋亡小体内有结构完整的细胞器；溶酶体活性不增加内切酶活化，DNA片断化，凝胶电泳图谱呈梯状,（二）细胞凋亡(apoptosis),细胞凋亡与细胞坏死的比较(一),细胞凋亡与细胞坏死的比较(二),坏死与凋亡的形态学区别,CTL,肿瘤细胞,CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡,Membraneblebbing,Morphologicalfeaturesofapoptosis,ChromatinMargination&Membraneblebbing,神经细胞凋亡核浓染和核碎裂,Formationofapoptoticbody,FIGURE3SEMofanecroticcell.Numerouslesionsappearonthecellsurface.(originalmagnification:x5,000)FIGURE4SEMofanapoptoticcell.Surfaceblebbingisevident.(originalmagnification:x5,000),坏死与凋亡细胞的扫描电镜,生理性细胞凋亡的作用,确保正常发育、生长在器官、组织的形成、成熟中发挥作用(细胞团具备复杂结构的组织器官),多余细胞的清除,Normalfunctionsofapoptosis1,APOPTOSIS,INSECT,生理性细胞凋亡的作用,维持内环境的稳定清除受损、衰老和突变的细胞(针对自身抗原T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱)发挥积极的防御作用,病毒DNA,第二节细胞凋亡的过程与调控,.,一、细胞凋亡的过程,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡诱因,凋亡信号转导,凋亡基因激活,细胞凋亡,凋亡细胞清除,受体,死亡信号,DNase活化Caspases活化DNA片断凋亡小体形成,巨噬细胞吞噬、分解,二、凋亡时细胞的主要变化,细胞凋亡的形态学改变微绒毛消失脱水空泡化(blebbing)固缩(condensation)出芽(budding)染色质边集(margination)凋亡小体(apoptosisbody),凋亡细胞形态学改变,细胞凋亡的生化改变,DNA片断化,caspase激活,灭活凋亡抑制物,水解活性蛋白,水解结构蛋白,使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破坏细胞结构，如Lamina将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如Gelsolin,Caspase如何杀死细胞？,三、细胞凋亡的调控,细胞凋亡相关因素,诱导性因素,大量糖皮质激素淋巴细胞凋亡射线/高温/强酸/强碱/乙醇/抗癌药物CTL分泌粒酶HIVCD4+细胞凋亡,抑制性因素,细胞因子(IL-2/NGF),激素(ACTH/睾丸酮/雌激素),金属阳离子(Zn2+),药物(苯巴比妥/半胱氨酸酶抑制剂),病毒EB病毒/牛痘病毒,细胞凋亡信号的转导信号转导特点：多样性：不同种类细胞有不同的信号转导系统耦联性：死亡信号转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在一些环节上交叉、偶联同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统引起细胞凋亡多途性：同一凋亡诱导因素可经过多条信号途径触发细胞凋亡,胞内Ca2+信号系统cAMP/PKA信号系统Fas蛋白/Fas配体信号系统神经酰胺信号系统二酰甘油/PKC信号系统酪氨酸蛋白激酶(PTK)信号系统,细胞凋亡信号的转导,腺苷酸环化酶钙调素Ca2+cAMP谷氨酰胺转移酶PKA转录因子,神经酰胺SPPAP-1S期(抗凋),caspaseH1组蛋白,MAPKMAPKKRaf-1RasPTK,分化,PKC二酰甘油,Tc-R,糖皮质激素,细胞凋亡信号转导：死亡受体通路,细胞凋亡异常,c-FLIP:cellularFas-associateddeathdomain-likeIL-1beta-convertingenzymeinhibitoryprotein,细胞凋亡的线粒体途径,Apaf-1,Bcl-XL,活性氧NO缺血、缺氧Ca2+,PTP,apoptosis,凋亡的调控,凋亡的调控,凋亡相关基因,抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB，IAP,促进凋亡基因：wtP53，Bax，ICE,双向调控基因：c-myc，Bcl-x,C-myc基因,C-myc基因：是一种瘤基因是一种凋亡双向调控基因即：c-myc基因上调+有生长因子支持细胞增殖c-myc基因上调+无生长因子支持细胞凋亡,吞噬细胞与凋亡细胞的相互识别,细胞凋亡与疾病,.,细胞凋亡与疾病,凋亡减弱性疾病凋亡增强性疾病1、癌症：1、AIDS(艾滋病)淋巴瘤2、神经退行性病变：p53突变所致癌症巴金森氏病依赖于激素引起的肿瘤小脑退行性病乳腺癌、前列腺癌老年性痴呆症2、自身免疫性疾病：3、再性障碍性贫血系统性红斑狼疮4、缺血性损伤：免疫介导的肾小球肾炎心肌梗死、脑卒中3、病毒感染：再灌流损伤疱疹病毒5、部分肝脏疾病：腺病毒如酒精中毒痘瘤病毒6、休克,一、细胞凋亡不足,肿瘤抑制凋亡基因过度表达Bcl-2基因表达(前列腺癌、结肠癌)促凋亡基因突变或缺失wtP53基因突变(小细胞肺癌、非小细胞肺癌),自身免疫病胸腺负选择机制失调,T细胞在胸腺发育过程中的正负选择正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除负选择失调多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、慢性甲状腺炎,二、细胞凋亡过度,心血管疾病心肌缺血-再灌注损伤缺血早期-凋亡为主梗死灶周边-凋亡为主轻度缺血-凋亡为主发生缺血-再灌注损伤较单纯缺血凋亡严重心力衰竭氧化应激/压力、容量负荷/神经-内分泌失调/TNF/缺血/缺氧心肌细胞凋亡,机制氧化应激：SOD可减轻受体Fas上调：FasL反应P53激活:卡点作用,神经元退行性疾病,阿尔茨海默氏病(Alzheimersdisease,AD)-淀粉样蛋白/钙超载/氧化应激/NGF神经元凋亡帕金森氏症(Parkinsonsdisease)多发性硬化症,病毒感染,AIDS,三、细胞凋亡不足与过度并存,动脉粥样硬化,第五节细胞凋亡与疾病防治,.,一、合理利用凋亡因素,低剂量照射急性T细胞性白血病TNF-白血病细胞株U937高温(43)肿瘤NGF老年性痴呆撤除雄激素前列腺癌,二、干预凋亡信号转导,阿霉素Fas/FasL表达肿瘤细胞凋亡1-磷酸鞘氨醇(SPP)用于凋亡过度疾病(AIDS、老年性痴呆),三、调节凋亡相关基因,基因转移wtP53P53基因突变肿瘤细胞基因封闭反义寡核苷酸bcl-2表达,四、控制凋亡相关酶的活性,核酸内切酶和caspasesCa2+载体/阻断剂核酸内切酶活性/Zn2+caspases活性,五、防止线粒体跨膜电位的下降,环胞霉素AN-methyl-Val-Cyclosporin,自学内容：细胞凋亡的发生机制,.,一、氧化损伤,氧自由基DNA损伤P53基因DNA损伤活化聚ADP核糖转移酶，引起NAD耗竭，ATP膜损伤：过氧羟基24碳四烯酸诱导,氧化应激,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，膜发泡膜透性，Ca2+内流活化NF-B和AP-1，加速凋亡相关基因表达,二、钙稳态失衡,TNF/抗CD3抗体-钙依赖性细胞凋亡激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链激活谷氨酰胺转移酶，酰基转移，共价键，骨架蛋白分子间交联，凋亡小体形成激活与凋亡有关的核转录因子促使核小体间酶切位点暴露,三、线粒体损伤,超微结构基本