（材料学专业论文）温度及ph敏感天然高分子水凝胶的制备及结构性能表征.pdf

东华大学硕士学位论文 温度及p h 敏感天然高分子水凝胶的制备及结构性能表征 摘要 环境敏感性水凝胶( 智能水凝胶) 在药物控制释放、酶的固定 化及生物物质分离提纯等方面有着诱人的应用前景，因而近年来受 到普遍关注。目前，无论在学术还是在应用领域，以p h 温度敏感 水凝胶的研究尤为活跃。本文从分子设计的角度出发，选用具有优 良温敏性的聚m 异丙基丙烯酰胺) ( p n i p a a m ) 及p h 敏感的天然高 分子羧甲基壳聚糖( c m c s ) 、羧甲基纤维素钠( c m c ) 为基本原料， 制备了系列新型p h 温度敏感c m c s i ) n i p a a m 、c m c p n i p a a m 水凝胶，系统地研究了这类凝胶的结构对其溶胀、消溶胀性能的影 响，并对其响应机理进行了探讨，同时对这类凝胶的药物缓释性能 进行了初步地研究，取得了以下主要研究结果： 1 采用半互穿聚合物网络技术( s e m i i p n ) $ 4 备了一类新型的 c m c s p n i p 舢m 半互穿聚合物网络水凝胶，对这类水凝胶的温度 及p h 敏感行为进行了详细地研究。实验结果表明，加入c m c s 形成的s e m i i p n 样品，其在v p t t 前后的平衡溶胀度的变化比纯 p n i p a a m 的平衡溶胀度变化要大得多。s e m i i p n 水凝胶消溶胀速 率明显快于p n i p a a m 凝胶的消溶胀速率。在c m c s 等电点 ( p h = 2 7 1 ) 附近时，c m c s p n i p a a m 半互穿网络水凝胶的体积 相转变温度( v p l v r ) 明显降低，且在p h = 2 4 的溶液条件下， c m c s p n i p a a ms e m i i p n 水凝胶的溶胀度低于其他p h 条件下凝 i 胶的溶胀度。 2 在c m c s ，p n i p a a m 半互穿聚合物网络水凝胶的基础上，用 戊二醛交联c m c s ，合成了c m c s p n i p a a m 全互穿聚合物网络 f f u l l i p n ) 水凝胶。网络结构的变化并没有影响互穿网络水凝胶的 v p t t ，仍为3 3 左右。室温下，f u l l i p n 凝胶的平衡溶胀度和溶 胀速率均小于s e m i i p n 凝胶的平衡溶胀度和溶胀速率。而在不同 p h 值溶液中，f u l l i p n 凝胶的消溶胀速率明显快于s e m i i p n 凝胶 的消溶胀速率。 3 选用另一种亲水的天然高分子c m c 与n i p a a m 作原料，制 备了温度、p h 值双重敏感性的半互穿网络水凝胶，研究了介质温 度、p h 值对其溶胀行为的影响。当介质的p h 值为1 2 时，s e m i 一1 p n 水凝胶的溶胀度始终小于p n i p a a m 水凝胶的溶胀度；p h 值为7 , 4 时，s e m i i p n 水凝胶的溶胀度始终大于p n i p a a m 水凝胶的溶胀 度；而且凝胶中c m c 的含量越高这种趋势表现得越明显，随着温 度的升高，s e m i i p n 水凝胶表现出热缩型温敏特征。在2 5 ( v p t t 以下) ，凝胶的溶胀度对p h 值变化较敏感；在3 7 。c ( v p t t 以上) 时，p h 值变化对凝胶溶胀度的影响程度较小。s e m i 1 p n 凝 胶的消溶胀速率比纯p n i p a a m 有明显的提高，且消溶胀速率随着 凝胶中c m c 用量的增加而增大。 4 对c m c p n i p a a ms e m i i p n 水凝胶的溶胀动力学进行了研 究。结果表明：水凝胶在弱碱性介质中，水凝胶的溶胀过程大部分 都可用n o n f i c k i a n 扩散来描述。其中在2 0 。c ( 低于v p t t ) 时， i i 末华大学顺士学位论文 s e m i i p n l 5 样品更类似于i i 类扩散。酸性介质中，在v p t t 以下， 水凝胶的溶胀过程可用n o n f i c k i a n 扩散来描述；而v p t t 以上， 凝胶的溶胀过程用f i c k i a n 扩散描述。在弱碱性条件下，水分子在 凝胶中的扩散系数d 随着凝胶的溶胀速率的增大而增大：在酸性 条件下，水分子的扩散系数d 相差不大。 5 以5 氟尿嘧啶( 5 - f u ) 为模型药物，对c m c p n i p a a m s e m i i p n 水凝胶的释药性能做了初步研究。结果表明，在3 7 。c 、 p h = 7 4 时，药物的释放速率以及释放量都随着凝胶中c m c 含量 的增加而增大。在2 5 。c 时，p h 对药物释放速率影响较小；而在3 7 时，药物的释放速率受p h 的影较大。因此，该凝胶体系对5 一f u 的口服释放是较为理想的载体材料。 关键词：n 异丙基丙烯酰胺，羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠， 互穿网络，p h 温度敏感水凝胶，溶胀动力学，5 氟尿嘧啶，药物 释放 东华大学硕士学位论空 s t u d y o nt h e p r e p a r a t i o n ，s t r u c t u r e a n d p r o p e r t i e s o f p h t e m p e r a t u r e s e n s i t i v e n a t u r a l p o l y m e rh y d r o g e l s a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，c o n s i d e r a b l er e s e a r c ha t t e n t i o nh a sb e e nf o c u s e d o nt h ee n v i r o n m e n t s e n s i t i v eh y d r o g e l s ( i n t e l l i g e n th y d r o g e l s ) b e c a u s e t h e yp o s s e s sg r e a tp o t e n t i a la p p l i c a t i o n s i nm a n ya s p e c t s ，i n c l u d i n g d r u gd e l i v e r ys y s t e m ，e n z y m e i m m o b i l i z a t i o na n db i o m a t e r i a l s s e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o n ，e t c a m o n gt h e m ，t e m p e r a t u r e a n dp h r e s p o n s i v eh y d r o g e l s h a v ea t t r a c t e d g r e a t i n t e r e s tf r o mb o t h f u n d a m e n t a la n da p p l i c a t i o nf i e l d sa t p r e s e n t t h e r e f o r e ，f r o mt h e p o i n to f v i e wo fm o l e c u l ed e s i g n ，as e r i e so fn o v e lt y p eo f t e m p e r a t u r e a n d p hr e s p o n s i v eh y d r o g e l s w e r e p r e p a r e d b a s e do nt h e p o l y f n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) ( p n i p a a m ) w i t ht h e e x c e l l e n tt e m p e r a t u r e s e n s i t i v i t ya n dt h en a t u r a lm a t e r i a l ，c a r b o x y m e t h y lc h i t o s a n ( c m c s ) o rs o d i u mc a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ( c m c ) w i t hp h s e n s i t i v i t yi nt h i s d i s s e r t a t i o n t h ee f f e c to ft h es t r u c t u r eo nt h es w e l l i n ga n d d e s w e l l i n g p r o p e r t i e s o ft h e s e h y d r o g e l s h a sb e e ns y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h e m e c h a n i s mo ft h er e s p o n s eh a sa l s ob e e nd i s c u s s e d i na d d i t i o n ，t h e p r e l i m i n a r ys t u d yo f t h eh y d r o g e la sad r u gd e l i v e r ys y s t e mh a sb e e n p e r f o r m e d t h e m a i nr e s u l t so b t a i n e da r ea sf o l l o w s 1 an e wk i n do ft h es e m i i p nh y d r o g e lb a s e do nc a r b o x y m e t h y l c h i t o s a na n dc r o s s l i n k e dp o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) w a sp r e p a r e d 东牛大学硕士学位论文 b ys e m i i n t e r p e n e t r a t i n gn e t w o r k ( s e m i i p n ) t e c h n i q u e t h es w e l l i n g b e h a v i o r so ft h ec m c s p n i p a a ms e m i i p n h y d r o g e l s ，w h i c h r e s p o n s e b o t h t e m p e r a t u r e a n d p hv a l u e o ft h e m e d i u m ，w e r e i n v e s t i g a t e di nd e t a i l e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e d t h a tt h ec h a n g e so f t h e e q u i l i b r i u ms w e l l i n g r a t i o so fc m c s p n i p a a ms e m i i p n h y d r o g e l sa r el a r g e rt h a nt h o s eo f t h ep u r ep n i p a a m h y d r o g e lb e l o w a n da b o v et h ev p t t t h e d e s w e l l i n g r a t i o so ft h es e m i - i p n h y d r o g e l s a r e h i g h e r t h a nt h o s eo ft h e p u r eh y d r o g e l a r o u n d t h ec m c s i s o e l e c t r i cp o i n t ( p h = 2 7 1 ) ，t h ev o l u m ep h a s et r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e s ( v p t t ) o f c m c s p n i p a a ms e m i i p nh y d r o g e l sr e d u c es h a r p l y t h e s w e l l i n gr a t i o s o fc m c s p n i p a a ms e m i - i p nh y d r o g e l sa t p h 2 2 4 a r el o w e rt h a l lt h o s ea to t h e rc o n d i t i o n s 2 b a s e do nt h ec m c s p n i p a a r ns e m i - i p n h y d r o g e l s ，t h e c m c s p n i p a a mf u l l - i p nh y d r o g e l sw e r ep r e p a r e db yc r o s s l i n k i n g c m c sw i t hg l u t a r a l d e h y d e ( g a ) c h a n g e so ft h en e t w o r ks t r u c t u r e d o n ta f f e c tt h ev p t to ft h e i n t e r p e n e t r a t i n g n e t w o r k h y d r o g e l s w h i c hi sa b o u t3 3 。c a tr o o mt e m p e r a t u r e ，t h ee q u i l i b r i u ms w e l l i n g r a t i o sa n d s w e l l i n g r a t e so ft h ef u l l i p nh y d r o g e l sa r el o w e rt h a nt h o s e o ft h es e m i - i p n h y d r o g e l s t h ed e s w e l l i n g r a t e so ft h ef u l l i p n h y d r o g e l sa r eh i g h e r t h a nt h o s eo ft h es e m i i p nh y d r o g e l sa td i f f e r e n t p h v a l u eo ft h em e d i u m 3 a n o t h e rs e m i i p n h y d r o g e l s w i t h t e m p e r a t u r e a n d p h v 东华大学硕士学位论文 r e s p o n s i v e b a s e do ns o d i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ( c m c ) a n d c r o s s - l i n k e d p o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) w e r ep r e p a r e db y s e m i i n t e r p e n e t r a t i n gn e t w o r k ( s e m i i p n ) t e c h n i q u ea n dt h e i rs w e l l i n g b e h a v i o r sw e r ei n v e s t i g a t e di n d e t a i l e x p e r i m e n t a lr e s u l t si n d i c a t e d t h a tt h es w e l l i n gr a t i o so ft h ec m c p n i p a a ms e m i i p nh y d r o g e l sa t p h 1 2a r el o w e rt h a nt h o s eo f p u r ep n i p a a mh y d r o g e l ，w h e r e a st h e s w e l l i n gr a t i o so f t h ec m c p n i p a a ms e m i i p nh y d r o g e l sa tp h7 , 4 a r eh i 曲e rt h a nt h o s eo f p u r ep n i p a a mh y d r o g e l ；t h eh i g h e r t h ec m c c o n t e n ti nt h es e m i i p nh y d r o g e l s ，t h es t r o n g e rt h et e n d e n c y ；w h e t h e r a ta c i d i cc o n d i t i o n ( p h = 1 2 ) o rw e a ka l k a l i n ec o n d i t i o n ( p h 2 7 4 ) ，t h e s w e l l i n gr a t i o so f t h ec m c p n i p a a ms e m i i p nh y d r o g e l sd e c r e a s e w i t h i n c r e a s i n gt e m p e r a t u r e t h e i n f l u e n c eo fp ho nt h e s w e l l i n g r a t i o so ft h e h y d r o g e l sr e v e a l e dt h a tp h r e s p o n s e o ft h eh y d o r g e l b e l o wt h ev o l m n e p h a s e t r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e ( v p t t ) ( 2 5 ) i sm o r e s i g n i f i c a n tt h a nt h a to fa b o v et h ev p t t f 3 7 ) t h ed e s w e l l i n gr a t e s o ft h es e m i i p nh y d r o g e l sa r eh i g h e rt h a nt h o s eo ft h ep u r eh y d r o g e l ， a n dt h e d e s w e l l i n gr a t e s i n c r e a s e dw i t h i n c r e a s i n g t h ea m o u n to f c m c 4 t h es w e l l i n gk i n e t i c so fc m c p n i p a a ms e m i - i p nh y d r o g e l s w a ss t u d i e d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a ta tw e a ka l k a l i n ec o n d i t i o n ，t h e t r a n s p o r tm e c h a n i s mo f t h eh y d r o g e l si sn o n - f i c k i a nt r a n s p o r t a n da t a c i dc o n d i t i o n ，t h e t r a n s p o r t m e c h a n i s m b e l o n g s t on o n f i c k i a n v i 东华大学硕士学位论文 t r a n s p o r tf o rt h eh y d r o g e l sb e l o w t h ev p t t ：t h et r a n s p o r tm e c h a n i s m b e l o n g st of i c k i a nt r a n s p o r tf o rt h eh y d r o g e l sa b o v et h ev p l t t h e d i f f u s i o nc o e f f i c i e n tv a l u e si n c r e a s ew i t ht h ei n c r e a s ei nt h es w e l l i n g r a t e sa tw e a ka l k a l i n ec o n d i t i o n t h ed i f l u s i o nc o e f f i c i e n tv a l u e sw e r e e q u a ln e a r l y a ta c i dc o n d i t i o n 5 ap r e l i m i n a r y s t u d y o ft h ec o n v e n t i o n a lc m c p n i p a a m s e m i i p nh y d r o g e l sa st h ed r u gd e l i v e r ys y s t e mf o rt h em o d e ld r u g ， 5 - f l u o r o u r a c i l ( 5 - f u ) w a sp e r f o r m e d i tw a s f o u n dt h a ta t3 7 。c ( a b o v e t h ev p t t la n dp h = 7 4t h er e l e a s er a t ea n da m o u n to f5 - f ui n c r e a s e w i t h i n c r e a s i n g c m cc o n t e n ti nt h ec m c p n i p a a ms e m i i p n h y d r o g e l sa n db e l o w t h ev p t t ( a t 2 5 。c ) ，t h e l i t t l ee f f e c to fp ho nt h e d r u gr e l e a s er a t ew a so b s e r v e d ，w h i l ea b o v et h ev p t r ( a t3 7 。c ) ，t h e e f f e c ti sr e m a r k a b l e t h u st h i sk i n do fh y d r o g e l sh a sp o t e n t i a lt ob e u s e da st h eo r a ld e l i v e r yo f5 一f u s h i y a n - l i ( m a t e r i a ls c i e n c e ) k e y w o r d s ：n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ，c a r b o x y m e t h y lc h i t o s a n ，s o d i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ，i n t e r p e n e t r a t i n gn e t w o r k ， p h t e m p e r a t u r e s e n s i t i v e h y d r o g e l ，s w e l l i n gk i n e t i c ， 5 - f l u o r o u r a c i l ，d r u gr e l e a s e v 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文， 是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注 明和引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的 作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意 识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：石耗而 日期：口。芎年2 月2 4 日 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 或借阅。本人授权东华大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论 文。 保密口，在年解密后适用本版权书。 本学位论文属于 不保密6 五 学位论文作者签名：后耗衲 日期：2 0 0 r 年) 月2 4 日 指导教师签名：马凝 乙 日期：2 。b 芎年2 月2 牛日 东华大学硕士学位论文第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 众所周知，生物系统的大部分( 如人体的肌肉) 是由柔软而含水分的物质 凝胶组成的。有的生物( 海参等) 甚至连骨骼这样的构造都没有，除了 极原始的器官以外，其大部分都由水及凝胶材料组成。然而类似这样的生物 却能够对外界的接触迅速作出响应，或柔软的躯体瞬间变得僵硬或部分体壁 变为黏性物质。可见，水凝胶涉及到诸多科学领域，如高分子科学、生命 科学等，对其研究可以揭示许多生命现象。 智能水凝胶是对外界环境( 如温度、p h 、离子强度、光和特异化学物质 等) 细微变化而做出响应的一类水凝胶。对外界的响应一般表现为凝胶体积 的突变，呈现体积相转变行为。19 6 8 年d u s e k 和p a t t e r s o n 【2 】作出理论预测， 认为水凝胶可发生不连续的体积相变。于是科学家用人工的高分予水凝胶进 行了广泛深入地研究，上世纪7 0 年代末，t a n a k a 等人1 3 1 首先发现了凝胶的 体积相交( v o l u m ep h a s et r a n s i t i o n ，v p t ) ，从此智能凝胶的研究获得快速发 展，其应用研究也遍及诸多领域。 1 2 智能水凝胶 当凝胶受到外界刺激时，凝胶的体积会发生改变，甚至会发生非连续的体 积变化，即体积相转变( v o l u m ep h a s et r a n s i t i o n ) 。根据凝胶受到刺激信号 的不同，可分为温度敏感性水凝胶、p h 敏感性水凝胶、电场敏感性水凝胶、 光敏感性水凝胶、化学物质敏感性水凝胶、磁场敏感性水凝胶等f 4 】a 1 2 1 温敏性水凝胶 温敏性水凝胶是指其体积能随温度变化的高分子水凝胶，可分为热胀型温 敏感性水凝胶和热缩型温敏感性水凝胶。前者是指水凝胶的溶胀度在最低临 界溶解温度附近随温度发生突变式增加，大分子链因水合而伸展；后者是指 东华大学砸士学位论文第- 一章绪论 水凝胶在较高温度f 大分子链聚集而收缩，溶胀度急剧下降，而在低温时则 发生溶胀。聚丙烯酰胺水凝胶以及甲基丙烯酸、丙烯酸经共价交联聚合后形 成的水凝胶均具有热胀温度敏感性。h i r o k i 等1 5 】合成了聚( n ，n 一二甲基丙烯酰 胺一c o 丙烯酰胺c o 一甲基丙烯酸丁酯) 与聚丙烯酸的互穿网络水凝胶。这种凝 胶具有高温溶胀，低温收缩的温度日向应行为。原因是低温时凝胶网络内形成 氢键，体积发生收缩，高温时氢键解离，凝胶发生溶胀。而聚n 异丙基丙烯 酰胺、聚n ，n 二乙基丙烯酰胺、聚n 一乙基丙烯酰胺、聚n 正丙基丙烯酰胺、 聚环氧乙烷类水凝胶等均具有热缩温度敏感性【6 】。其中，聚n 一异丙基丙烯酰 胺( p n i p a a m ) 水凝胶是此类凝胶的一个典型代表，原因是这类凝胶结构中 存在亲水，疏水平衡区域，低温时高分子链与水发生水合而溶解于水，凝胶发 生溶胀；高温时高分子链中的疏水性基团之间的结合力增强，同时与水之间 的氢键引力强弱，凝胶发生收缩。 1 2 2p h 敏感性水凝胶 p h 响应性水凝胶是其体积随环境p h 值变化的高分子水凝胶。这类凝胶 大分子网络中具有可解离成离子的基团( 羧基、磺酸基或氨基) ，它们根据 环境p h 值变化夺取或释放质子。含有大量可电离基团的聚台物为电解质，图 1 一l 显示了有代表性的p h 敏感性水凝胶的例子。聚丙烯酸( p a a ) 在p h 值 高的条件下电离，而聚丙烯酸n ，n 一二乙氨基乙酯( p d e a e m ) 在低d h 值时 离子化。利用p h 值敏感性水凝胶的这种性质可以方便地调节和控制凝胶内药 物的扩散和释放速率。很多文献”j 于艮道了利用这类凝胶作为载体，保护蛋白 和多肽类药物，并且使药物在温和的位置( 如结肠内) 释放，从而实现这类 药物经胃肠道给药的有效性。 东华大学碗士学位论文 l o wp h + c h 2 一c h - - ) = = o h = - = i c o o h h + h i g hp h 千c h 2 一c h 于一 、 i 7 c o o 。 - 4 - c h 2 - - c h - - 9 - 苎- 4 - c h 2b c h - q - fh +i c 。：o c = 0 i l o o h ：c h ：h ( c h ，c h 也 c 1h 2 c h 2 n h ( c h 2 c h 3 ) 2 图卜1 聚电解质的电离聚丙烯酸( 上) ，聚丙烯酸n ，n - 二乙氨基乙酯( f ) f i g 1 1p h d e p e n d e n t i o n i z a t i o no f p o l y e l e c t r o l y t e s p o l y ( a c r y l i ca c i d ) ( t o p ) a n dp o l y ( n ，n - d i e t h y l a m i n o e t h y lm e t h a c r y l a t e ) ( b o t t o m ) 1 2 3 电敏感性水凝胶 电敏感性水凝胶一般由交联聚电解质( 分子链上带有可离子化的基团) 高 分子网络构成。只要网络上带有电荷，无论是合成高分子还是天然高分子， 所有的电解质凝胶对电场作用都有反应，比如在接触电场作用下会产生电收 缩，网络上带正电的凝胶，在电场作用下，水从阳极放出；带负电时凝胶中 的水从阴极释放。电解质凝胶在电场作用下的这种收缩现象，是由于水分子 的电渗透效果而引起的。在非接触电场下电解质凝胶则发生弯曲，其行为依 赖于胶体中的聚离子浓度。它们变形是由两个原因引起的：一是凝胶内外离 子浓度差引起的渗透压变化；二是聚合物网络内聚离子浓度减少引起的组分 变化。o s a d a 等 8 】正是利用电解质凝胶在电场中的运动行为成功地研制出了人 工爬虫( g e ll o o p e r ) ，在世界上首次使用凝胶材料人工实现了动物一样的柔 软动作。 1 2 4 光敏感性水凝胶 光敏感性水凝胶是由于光辐照而发生体积变化的凝胶。这种凝胶网络中一 般都具有光敏感基团，紫外光辐照时，光敏基团发生光异构化或光解离，因 东华人学硕士学位论文第一章绪论 基团构象和偶极距变化而使凝胶溶胀。具有光异构化性能的典型化合物是偶 氮苯( a z ) 、三苯甲烷无色染料衍生物。a z 有反式( t r a n s ) 体和顺式( c i s ) 异构体，通过光照射可以使反式顺式平衡向某一方向移动。其主要特征是分 子本身的立体形状发生变化，而引起长轴方向的长度发生变化。三苯甲烷无 色染料衍生物一般呈中性，经紫外照射后发生离解而形成抗衡离子。利用这 种特性。m a m a d a 等【9 】将三苯甲烷无色染料衍生物和n 异丙基丙烯酰胺 ( n i p a a m ) 共聚制各出光敏感的水凝胶。在某一温度下，水凝胶在紫外光 的照射下发生不连续溶胀，停止照射后发生收缩。另外，在紫外照射状态下， 凝胶随着温度变化显示不连续的体积变化，而紫外光照射停止时，凝胶的体 积变化是连续的。利用这种性质可以将凝胶应用于光能转化为机械能的执行 元件等方面。 1 2 5 化学敏感性水凝胶 有些凝胶的溶胀行为，会因特定物质( 如糖类) 的刺激而发生体积突变， 例如药物释放凝胶体系是依据病灶引起的化学物质进行自反馈，通过凝胶的 溶胀与收缩来控制药物的释放。最具有代表性的葡萄糖敏感型智能系统是利 用了p h 值敏感型高分子和葡萄糖氧化酶( g l u c o s eo x i d a s e ) 的系统。在p h 值敏感型高分子组成的水凝胶内包埋葡萄糖氧化酶后，葡萄糖浓度升高时， 葡萄糖受葡萄糖氧化酶作用而变为葡萄糖酸( g l u c o n i ca c i d ) ，凝胶内的p h 降低，凝胶溶胀，释放出内部所贮存的胰岛素( i n s u l i n ) 。i s h i h a r a 等l l0 】用甲 基丙烯酸- n n 二乙氨基乙酯( d m a e m ) 、甲基丙烯酸一2 - 羟基丙酯( h p m a ) 、 a a m 组成共聚物制备成葡萄糖氧化酶载体膜，发现葡萄糖存在时膜的透过性 增高，能释放出胰岛素。 1 2 6 磁敏感性水凝胶 顾名思义，磁敏感性水凝胶就是对磁场敏感的水凝胶。它可借助超声波使 磁性离子在水溶液中分散，制各包埋磁性粒子的高吸水性磁场敏感水凝胶。 k a t o “嫡过在聚n 异丙基丙烯酰胺中引入y f e 2 0 3 ，制备出一种磁响应水凝 胶。该凝胶在磁场改变的条件下，因磁滞损耗而产生热量，从而可将该凝胶 东半大学顺十学位论文第一章绪论 应用于化学机械系统的能量转换器。 以上介绍的都是单一信号响应的水凝胶，根据需要研究者又开发了多重信 号响应水凝胶，研究最多的是双重敏感水凝胶，如p h 温度敏感水凝胶、光热 敏感水凝胶、电热敏感水凝胶等。其中以p h n 度敏感水凝胶的研究尤为活跃， 如p a r k 等2 1 用温度敏感的n i p a a m 与p h 敏感的阳离子单体d m a p a a m 以 9 7 3 的摩尔比共聚，制备了p h 和温度敏感水凝胶。结果p h 敏感区在7 4 、 温度敏感区为3 7 。c ，凝胶的溶胀度变化最大。卓仁禧等合成了具有温度及 p h 双重敏感的p a a c p n i p a a mi p n 水凝胶，在酸性条件下，凝胶溶胀度随 着温度的升高而增大：在弱碱条件下，温度低于p n i p a a m 的临界溶解温度 ( l c s t ) 时，凝胶的溶胀度随着温度的上升而增加，当温度达到l c s t 时，凝 胶溶胀度急剧下降，并随着温度上升而下降。h o f f m a nr 1 4 1 等通过接枝共聚也制 备了具有温度及p h 双重敏感水凝胶。 1 , 3 天然聚合物基水凝胶 根据来源的不同，水凝胶又可分为天然水凝胶和合成水凝胶。天然高分子 组成的水凝胶在生物相容性、细胞控制降解、无毒、应用安全上有潜在的优 势。但天然高分子水凝胶因其来源不同，结构与性能存在批次间差异，故有 其局限性。相对而言，合成聚合物水凝胶能精确控制其结果及功能，且可供 选择的品种较多。但与天然高分子材料相比，合成高分子材料必须严格地控 制材料中混杂的未反应单体、残余引发剂或催化n 平d d , 分子副产物等，以避 免可能产生的生物不相容性和药物的不良相互作用问题。近几年不少科学家 开始了天然高分子与合成高分子的共混合成水凝胶的研究工作，这也将是今 后的一个重要研究方向。 1 , 3 1 胶原蛋白及明胶基水凝胶 胶原质是一种最广泛的源于天然组织的聚合物，它是哺乳动物身体组织中 细胞外基质的主要成分。人体内的胶原质凝胶在热力学上是可逆的，而且其 力学性质是有一特定范围的。通过戊二醛或联苯磷酰基叠氮化合物进行化学 交联得到的胶原质，在物理性质上能得到很大改观。 东华大学硕士学位论文第一童绪论 明胶是胶原的部分变性衍生物，它由胶原的三重螺旋结构解体为单链分子 而形成。明胶水溶液的温度降至3 5 以下时形成热可逆性凝胶，此时大分子 链从线团状构象转变成螺旋状，这个过程中它们容易恢复到胶原的三重螺旋 结构。物理凝胶明胶的转化温度和凝胶浓度、陈化时间、p h 等参数相关。 w e n g u a n gl i u f l 卸等人将明胶和d n a 按定比例混合，用戊二醛做交联 剂，制备了一种新颖的半互穿网络水凝胶。这种水凝胶具有p h 敏感性，在较 低p h 值范围内，凝胶的溶胀度也较小；随着p h 值的增大，凝胶的溶胀度也 随之增大。而且凝胶的溶胀度大小与明胶和d n a 的混合比例有关，d n a 含 量较大时，凝胶的溶胀度也较大，这可能是自由d n a 链容易向外伸展的原因 造成。 1 3 2 壳聚糖及其衍生物基水凝胶 壳聚糖【p ( 1 4 ) 一2 胺基2 一脱氧d 葡萄糖 是一种独特的碱性多糖，由甲壳 素 d 。( 1 4 ) 一2 一乙酰胺基一2 脱氧d 一葡萄糖】脱乙酰化而制各。甲壳素可由海洋 甲壳类动物，如虾、蟹等的壳制成，它是一种线性阳离子聚合物。除了纤维 素，壳聚糖是第二丰富的生物来源，而且是相容性良好、可生物降解的材料。 甲壳素的脱乙酰化很少能达到完全，大多数产物是n 一乙酰化葡糖胺( n a g ) 和 n 葡糖胺的共聚物( 图1 _ 2 ) ，平均分子量为3 0 万1 0 0 万。 图1 2 壳聚糖的结构式 f i g 1 - 2t h ec o n f i g u r a t i o no f c h i t o s a n 壳聚糖分子链吡哺糖环c 2 上有氨基，c 6 上有羟基，因此在较温和条件 下可发生很多化学反应，制各相应的衍生物，以改善其溶解性能和加工性能。 姚康德等利用戊二醛使壳聚糖( c s n h 2 ) 上的氨基交联，再和聚丙二醇 聚醚( p 勘形成半互穿聚合物网络。由于网络中氢键的形成和解离，使网络中 大分子链问形成配合物或者解离，从而使此凝胶网络的溶胀行为对p h 敏感。 存碱性p h 值下，凝胶溶胀度显著降低，这是由于网络间形成氢键，使大分子 东华大学硕上学位论立 第一章绪论 链缔合。在酸性p h 值下，壳聚糖结构单元上的氨基- - n h 2 质子化，氢键被破 坏，导致凝胶溶胀度增大。 j e nm i n gy a n g 等人f ”怫0 备了不同比例的壳聚糖聚乙烯醇共混凝胶膜。用 甲醛处理后，凝胶膜中壳聚糖的- - n h 2 基团转变为一n = c 基团。通过d s c 、 d m a 、t g a 研究发现( 】) 经甲醛处理后聚乙烯醇的结晶区减少，( 2 ) 在壳聚糖 聚乙烯醇共混凝胶膜中壳聚糖和聚乙烯醇并不完全兼容，( 3 ) 甲醛作交联剂能 提高凝胶膜的热稳定性。该凝胶膜中壳聚糖的含量决定了吸水量和水分子的 扩散速度，壳聚糖含量的增加，该膜的吸水量和水分子的扩散速度也随之增 ， 。 1 3 3 海藻酸盐基水凝胶 海藻酸是由褐藻提取的多糖，因其有着良好的生物相容性、低毒性、造价 相对较低等特点，常用做止血材料、创伤敷料和药物输送等领域。海藻酸是 p d 甘露糖醛酸( m 单元) 和旺一l ，古洛糖醛酸( g 单元) 无规链接的共聚物( 图 1 3 ) ，其6 位上的羧基能转变为钠盐和钙盐，从而变成很粘稠的溶液，可作为 增粘剂、稳定集合凝胶剂使用。向海藻酸的酸性溶液中添加二价阳离子如 c a 2 + 、m 9 2 十、b a 2 + 、s r 2 + ，则它们与海藻酸的古洛糖醛酸上的羧基发生静电相 互作用，形成乳白色的凝胶。 削1 - 3 海藻酸钠的结构式 f i gi - 3t h ec o n f i g u r m i o no f s o d i u ma l g i n a t e 离子交联海藻酸的二价离子与周围介质中的离子发生交换反应，从而使凝 胶转变为溶胶。由于此过程不能控制和预测，需采用不同类型交联制使海藻 酸盐共价交联，以精确控制凝胶的力学性能和溶解性质。化学交联反应常采 用的交联剂有己二酰二肼、l - 赖氨酸、聚乙二醇二胺等。海藻酸分子中的 羧基和多元胺交联剂脱水缩合形成酰胺键，从而得到稳定的海藻酸共价交联 东华大学倾士学位论文 第一章绪论 凝胶。该凝胶无色透明，含水率高，柔软，经冷冻干燥后呈层状结构，吸水 后变得透明。 1 3 4 纤维素及其衍生物基水凝胶 纤维素是一种由6 葡萄糖苷键与脱水d 一六环葡萄糖所组成的线型多糖( 如 图1 4 ) 。它是一类非常重要的天然高分子化合物，存在于各种植物得机体以 及海洋生物的外膜中。从其结构式可知，每个葡萄糖单元中有三个极性羟基， 并且是多环结构，故分子链为刚性链，在结构上具有高度的规整性( 间同立构) ， 并在分子间形成氢键连接，充满空隙。 图1 - 4 纤维素的结构式 f i g 1 4t h ec o n f i g u r a t i o no f c e l l u l o s e 由于纤维素对于治疗外伤起着很大的作用，所以它常被用作外科手术中的 密封剂和胶粘剂。在室温条件，凝血酶存在的情况下，通过纤维蛋白原的酶 聚合作用可将纤维素合成永凝胶。 纤维素分子链上有大量反应性强的羟基，通过化学反应可以制备很多性能 优异的化学物质。其中羧甲基纤维素是一种非常重要的水溶性纤维素衍生物。 b i nf e i 等人1 明辐