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生物相容的核壳型高分子纳米微球的制备和表征 摘要 近年来，纳米材料在许多科学领域引起了广泛的重视。其中，可 以产生单一纳米微球无法得到的许多新性能的核壳型高分子纳米微 球，有着良好的应用前景，因而成为高分子科学研究的热点之一。 核壳型高分子纳米微球可以通过诸多途径获得，例如：乳液聚合 法、模板法、自组装的方法等。除了用传统的自组装方法，即嵌段或 接枝共聚物在某一选择性溶剂中的胶束化方法，来制备核壳型的高分 子纳米微球外，还发展了环境( 包括温度、d h 、离子强度) 诱导胶 束化，化学反应诱导胶束化，络合诱导胶束化等自组装方法。但由这 些途径只能在低浓度下才能获得核壳型高分子纳米微球，通常浓度 5 m g m l ，因而，制备效率较低。 考虑到生物医学等领域的应用要求，制备的纳米微球必须是生物 相容的，最好还具有环境响应特性，以实现药物等的可控释放。此外， 还应提高微球的制备效率，以降低制备成本。我们分别选用生物相容 的蛋白质类天然高分子一明胶( g e h f i n ) 和多糖类衍生物一羟乙基纤 维素( h e c ) 作为制备核壳型纳米微球的壳原料，并且发展了可以提 高微球制备浓度的“原位聚合”方法，制备得到具有较高浓度的、p h 敏感的核壳结构的纳米微球。 具体开展了以下的两方面的工作： ( 1 ) 利用g e l a t i n 与聚丙烯酸( p a a ) 之间的正负电荷作用和氢键 作用，在g e h t i n 模板溶液中原位聚合a a ，制备了较高浓度的 ( 3 0 m g m l ) 、以g e h f i n 为壳，g e h t i n 和p a a 的络合物为核的核壳型纳 米微球( g e h f i n p a a 微球) 。通过流体力学直径和电位等测试手段研 究了该纳米微球的形成机理。利用g e l a t i n 的交联固定了微球的壳结 构。对交联前后微球的形貌和稳定性等进行了比较。该壳交联微球表 现出良好的p h 敏感性：当p h 值从2 5 增加到7 0 时，微球的体积扩张了 6 0 倍。 ( 2 ) 利用h e c 与聚甲基丙烯酸( p m a a ) 之间的氢键作用，在 h e c 模板存在下原位聚合m a a ，制备了以h e c 为壳、h e c 和p a a 的 络合物为核的核壳型纳米微球( h e c p m a a 微球) 。采用在聚合时加 入双官能团的第二单体n ，n 一亚甲基双( 丙烯酰胺) 的方法得到了核 结构固定的h e c p m a a 微球，并研究了该微球的流体力学直径随p h 的变化情况。 关键字：核壳型纳米微球，自组装，络合，原位聚合，生物相容，p h 敏感 p r e p a r a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o no fb i o c o m p a t i b i l e c o r e s h e l lp o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e s a b s t r u c t i nt h ep a s td e c a d e s ，n a n o m a t e r i a l sh a v eb e e ni n t e n s i v e l ys t u d i e di n v a r i o u sf i e l d s a m o n gt h e s em a t e r i a l s ，c o r e - s h e l lp o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e s h a v ea t t r a c t e ds p e c i a la t t e n t i o nd u et ot h e i rg r e a tp o t e n t i a li na p p l i c a t i o n s t of a b r i c a t ec o r e - s h e l lp o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e s ，s e v e r a lr o u t e sh a v eb e e n d e v e l o p e d ，i n c l u d i n ge m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n ，t e m p l a t e m e t h o da n d s e l f - a s s e m b l ye t c b e s i d e st h et r a d i t i o n a lw a yo fp r e p a r i n gc o r e - s h e l l p a r t i c l e sb ym i c e l l i z a t i o no fab l o c ko rg r a f tc o p o l y m e ri nas e l e c t i v e s o l v e n t ，v a r i o u sm i c e l l i z a t i o nw a y sh a v eb e e nd e v e l o p e df o rp r e p a r i n g c o r e s h e l lp o l y m e r i cp a r t i c l e s ，f o re x a m p l e ，m i c e l l i z a t i o ni n d u c e db y c h a n g i n gt h ee n v i r o n m e n ts t i m u l i ( p h ，t e m p e r a t u r e ，o ri o n i cs t r e n g t h ) ， a n dm i c e l l i a t i o ni n d u c e d b yc h e m i c a l r e a c t i o n so r c o m p l e x a t i o n b e t w e e nt h ec o m p o n e n tm o l e c u l e s h o w e v e r ，c o r e s h e l lp o l y m e r i c n a n o p a r t i c l e sa r eu s u a l l yp r e p a r e da tl o wc o n c e n t r a t i o n s ( 5 m g m l ) b y t h ea b o v er o u t e s ，o t h e r w i s e ，i r r e g u l a rp a r t i c l e se v e np r e c i p i t a n tc a nb e p r o d u c e d ，t h u st h ep r e p a r a t i o ne f f i c i e n c yi sv e r yl o w d r i v e nb yt h er e q u i r e m e n t sf o ri t sa p p l i c a t i o n si nb i o m e d i c i n e ，i th a s b e e n n e c e s s a r y t o p r e p a r eb i o c o m p a t i b l e c o r e s h e l l p o l y m e r i c n a n o p a r t i c l e s f u r t h e r m o r e ，i no r d e rt oo b t a i nd r u gd e l i v e r ys y s t e mw i t h c o n t r o l l a b l er e l e a s i n gm o d e ，i ti sb e s tt op r e p a r es t i m u l i r e s p o n s i v e c o r e s h e l lp o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e s i na d d i t i o n ，i ti sd e s i r a b l et ot oc u t d o w nt h ec o s tb yr a i s i n gt h ep r e p a r a t i o nc o n c e n t r a t i o n i nt h i sp a p e r , p r o t e i na n dp o l y s a c c h a r i d ed e r i v a t e ，t h a ti s ，g e l a t i na n dh y d r o x y e t h y l i l l c e l l u l o s e ( h e c ) a r ea d o p t e da so n ec o m p o n e n t t op r e p a r eb i o c o m p a t i b l e c o r e - s h e l l p o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e s t a k i n ga d v a n t a g eo f “i n s i t u f o r m a t i o no fo n ec o m p o n e n t v i a “i n - s i t u p o l y m e r i z a t i o ni nt h ep r e s e n c e o fa n o t h e rc o m p o n e n tt os l o wd o w nt h em i c e l l i z a t i o np r o c e s so ft h e c o m p o n e n t s ，w ed e v e l o p e dar o u t et op r e p a r ep o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e sa t ah i g h e rc o n c e n t r a t i o n ，t h a ti s ，“i n - s i t u p o l y m e r i z a t i o nm e t h o d a n dt w o k i n d so fp o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e sw e r ep r e p a r e dv i ap o l y m e r i z i n ga ai n g e l a t i ns o l u t i o na n dp o l y m e r i z i n g m a a ( m e t h a c r y l i ca c i d ) i nh e c s o l u t i o n , r e s p e c t i v e l y s p e c i f i c a l l y , t w os e c t i o n so fw o r k w e r ec a r r i e do u ta sf o l l o w s ： ( 1 ) t h r o u g ht h ee l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o na n dh y d r o g e nb o n d i n gb e t w e e n g e l a t i na n dp o l y ( a c r y l i ca c i d ) ( p a a ) ，t h eg e l a t i n p a an a n o - p a r t i l c e s w e r ep r e p a r e da tah i g hc o n c e n t r a t i o n ( 3 0 m g m l ) b yt h ei n s i t u p o l y m e r i z a t i o no fa aw i t hg e l a t i na st h et e m p l a t e t h er e s u l t a n t p a r t i c l e sw e r ec o m p r i s e do fg e l a t i na sb i o c o m p a t i b l es h e l l sa n dt h e i n s o l u b l ec o m p l e xc a u s e db yt h e s p e c i f i ci n t e r a c t i o n ( e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o na n dh y d r o g e nb o n d i n g ) b e t w e e ng e l a t i na n dp a aa sc o r e s d y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n g a n d e l e c t r o p h o r e t i cl i g h t s c a t t e r i n g t e c h n i q u e s w e r eu s e dt om o n i t o rt h e p r o c e s s o ft h ei n s i t u p o l y m e r i z a t i o n g l u t a r a l d e h y d e ( g a ) a sac r s o o l i n k i n gr e a g e n tf o r g e l a t i nw a su s e dt of u r t h e rl o c kt h es t r u c t u r eo fg e l a t i n p a a n a n o - p a r t i c l e s t h em o r p h o l o g i e s o fc r o s s l i n k e d p a r t i c l e s a n d u n c r o s s l i n k e do n e sw e r eo b s e r v e db ys f ma n dt e m f u r t h e r m o r e ， t h eg e l a t i n p a a p a r t i c l e se x h i b i t e dp hs e n s i t i v e ：t h ev o l u m eo f p a r t i c l e se x p a n d e d6 0t i m e sw h e np hc h a n g e df r o m2 5t oa b o u t7 0 ( 2 ) t h r o u g ht h eh y d r o g e nb o n d i n gi n t e r a c t i o nb e t w e e nh y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e ( 眦c ) a n dp o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d ) ( p m a a ) ，h e c p m a a p o l y m e r i cn a n o p a r t i c l e sc o m p o s e do fh e c a sb i o c o m p a t i b l es h e l l s a n dt h ei n s o l u b l ec o m p l e xc a u s e db yh y d r o g e nb o n d i n gi n t e r a c t i o n b e t w e e nh e ca n dp m a aa sc o r e s ，w e r ep r e p a r e dv i at h el n s i t u d o l y m e r i z a t i o n o fm a aw i t hh e ct e m p l a t e n ，n - m e t h ，7 l e n e b i s a c r y l a m i d ew a su s e dt oc r o s s l i n kc o r e so ft h ep a r t i c l e si no r d e rt o f u r t h e ri n 1 0 c kt h eh e c p m a ap a r t i c l e s d y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n g w a su s e dt ot r a c et h ec h a n g eo r lt h eh y d r o d 3 ，n a m i cd i a m e t e r sw i t hp h s t u d e n t ：w a n g , z h o u x i ( m a t e r i a ls c i e n c e ) s u p e r v i s e db yz h a o j i o n g x i n & z h h n g , y o u w e i k e y w o r d s ：c o r e s h e l lp o l y m e r i cl l a n o p a r t i c l e ，s e l f - a s s e m b l y c o m p l e x a t i o n ，i n s i t up o l y m e r i z a t i o n ，b i o c o m p a t i b l e p h - r e s p o n s i v e v 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风所v 交的学位论文，是本人在导师的 指导卜，独立进行研究i ：f r 所取得的成果。除文中己明确注明和引州的内容外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰弓过的作品及成果的内容论文为本人亲白撰写，我对 所写的内容负责，剪完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学衍论文作者毖王玛务 日期： z o 杉年? 月，7 日 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使川学位论文的规定，同意学校保留升向国家 有关部fj 或机构送交论文的复印什和电子版，允许论文被布阅或借阅本人授权东华人学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有大数据库进行检索，可以采川影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文 保密口，在年解密后适本版权1 5 。 本学位论文属于 不保密曰。 学侍论文作者签名： 王羁名 i 日期：2 0 0 锌z 伽 指导教师签名：之咖叼” 、d 嗍州年帅1 日 第一章绪论 第一章绪论 近年来，纳米技术在许多科学领域引起了广泛的重视。从广义上说，纳米材 料是指微观结构至少在一维方向上属于纳米尺度( o 1 - - 1 0 0 n m ) 的材料，它具备 了传统材料所不具有的物理和化学的特性。例如：小尺寸效应、量子效应、表面 效应和宏观量子隧道效应等，性能与常规尺寸材料完全不同。其中纳米微球是三 维均是纳米尺度的材料，它是当i j 的研究热点之一。 1 1 核壳型高分子纳米微球 核壳型纳米微球，是一种具有特殊结构的聚合物粒子，核与壳分别富集不同 的高聚物成分。由于核壳聚合物粒子的核壳之日j 可能存在接枝，互穿或者离子键 合，它不同于一般的共聚物或共混聚合物，在相同原料组成的情况下可以产生单 一纳米微球无法得到的许多新性能，具有比单一纳米微球更广泛的应用i ；i 景- 4 i ， 因而受到广泛的重视。 核壳型纳米微球随着构成核和壳层材料的品种和类型不同，得到的目标性质 也不同，应用领域也不同。例如5 , 6 1 ：将两种具有不同能带的半导体纳米微粒进行 上述复合，利用窄带隙半导体微粒敏化宽带隙半导体纳米微粒，相互匹配，可提 高材料在光电转换、非线性光学性、电色转换、太阳能电池、高密度信息贮存装 置等应用方面的性能。 出生物相容性聚合物构成的核壳型复合纳米微球可保护生物酶、d n a 及其 他生物活性物质的生物活性，并且可作为这些物质控制释放的载体，实现药物的 靶向治疗。利用嵌段共聚物或端基功能化的聚合物包埋的纳米微球，可以在表面 引进许多新的功能性反应基团，实现对纳米微球的表面修饰。某些核壳型纳米微 球还可以作为催化剂载体实现可控催化反应。 这种核壳型纳米微球还可以保护芯材不受外界环境的化学侵蚀，解决纳米微 球的团聚等问题。将核所在部分的物质去除，得到中空的纳米球，可用作纳米粒 子合成反应器、分离器等。 第审绪论 1 2 核壳型高分子纳米微球的制备 核壳型高分子纳米微球可以通过诸多途径获得。例如：乳液聚合法、模板法、 自组装的方法等。 l 2 1 乳液聚合法 乳液聚合法制备核壳型高分子纳米微球是较为传统的方法1 7 s , 9 1 。其中的微乳 液聚合更是一种制备核壳型高分子纳米微球的重要方法。微乳液聚合与传统方法 相比，具较明显的优势。微乳液作为透明的均一的稳定体系，其微乳液的粒径几 乎为普通乳液的千分之一，因此可以通过微乳液聚合得到高分子的纳米颗粒。一 般，在种子乳液中加入单体的方式可以分为自j 歇法，半连续法和平衡溶胀法。 间歇法是一次投料，将定量的第二单体，引发剂和其他的各种添加剂一次性 加入到种子乳液中引发聚合而成。这种方法得到的乳胶粒径分却窄，设备简单， 操作方便，生产灵活性大，但存在着酌期和后期反应不均衡性、单体液滴成核几 率大，能量利用不合理等缺点。 半连续法是将部分第二单体和引发剂，乳化剂，分散介质等添加剂投入种子 乳液中，聚合到一定的程度后，再把余下的单体和引发剂等在一定的时问间隔内 按一定量连续地加入到反应器中继续进行聚合。这样可以保证温度恒定和聚合反 应平稳进行，聚合体系稳定性高。但与间歇法相比，其生产率相对较低，聚合物 乳液粒度分白宽。 平衡溶胀法是在形成种子乳液后，加入单体，在室温下浸泡较长时问，然后 滴加引发剂引发反应。在水性聚氨酯的研究中，在这方面的报道较多。一般先将 极性亲水基团引入到聚氨酯( p u ) 分子主链上。然后将它在水分散介质中通过 自乳化形成憎水链段相对集中、亲水极性基团分布在微胶粒表面的一种高稳定高 分散的水逊乳液。然后再加入第二单体如丙烯酸酯等，由于亲水一憎水效应，丙 烯酸酯单体进入胶粒的内部，引发了聚合，形成了具有核壳结构的p u 乳胶”。 l 2 2 模板法“”1 模板法是在模板上形成聚合物壳层，然后除去模板，以形成一个中空的聚合 物的壳。材料的性质几何参数将受到模板的限制，所以利用这种方法制备一定形 状和尺寸的材料关键在于选择相应的结构模板。模板法中较为典型的是l b l ( 1 a y e r - b y - h y e r ) 沉积技术。这种方法中，在带电荷的乳胶粒子表面通过静电吸引 第一章绪论 作用，交替吸附相反电荷的聚电解质( 图1 1 ) 。通过逐层沉积而产生的聚电解质 多层膜可以通过沉积的步数来控制其厚度。然而为了避免絮凝作用的产生，要在 特别低的浓度下制备，同时需要小心地除去每一步多余的聚电解质。 赞+ 繇 癣 图1 1l b l 沉积技术制备核壳高分子纳米微球的示意图i i l l 2 3 自组装方法”“” 自组装的概念源自生命科学，单个的生物分子自发地组装成复杂的结构。生 物体中存在着许多自组装现象，如蛋白质的折叠和聚集、核酸的配对和生物膜的 形成等。更完整和更复杂的生命有机体也都是自组装形成的产物。自组装是指出 分子之间存在的非共价键相互作用( 如氢键，静电作用力，疏水作用以及范德华 力) 以及分子识别而导致形成的高级结构。 从化学角度讲，分子自组装是指分子日j 通过非共价键作用自发形成热力学稳 定且具有明确有序结构的聚集体的过程。原子与原子通过共价键结构联结起来形 成分子，属于传统的分子化学，而不在自组装的范围中。自组装属于基于分子日j 非共价键作用的超分子化学，有机分子及其结构单元在一定的条件下自发的通过 非共价键作用缔结成为具有确定结构的点，线，单分子层，多层膜，块，囊泡， 胶束，小棒等各种形态的功能体系的物理化学过程都是白组装过程。在高分子科 学中也丌展了广泛的自组装研究，利用高分子链构筑自组装纳米材料是目i j 最具 活力的研究领域之一。 由自组装方法，即高分子胶柬化，可以制备核壳型高分子微球。经典的高分 子胶束化途径是嵌段共聚物在选择性溶剂中的胶束化，其形成过程受两种完全相 反的作用力控制。一种是导致聚集的相互吸引力；另一种是防止胶束无限增长而 成为沉淀物的排斥力。当两种力达到了平衡时，胶束可以稳定存在。制备得到的 胶束粒子的结构中含有一个不溶性嵌段组成的核和可溶性的嵌段组成的外壳。 经过多年的发展，出现了多种高分子胶束化的新途径。采用嵌段或接技共聚 第一章绪论 物、嵌段共聚物聚合物( 包括嵌段，无规共聚物和均聚物) 、嵌段共聚物 b 分 子、树枝状聚合物或超支化聚合物、均聚物无规共聚物( 均聚物) 等体系都可 自组装形成高分子胶束。 l 2 3 1 传统方法 制备高分子胶束的传统途径是基于选择性溶剂的运用。主要方法有两种： 一是透析法，将嵌段或接枝共聚物溶于某一共同溶剂中，然后加入某一嵌段 或接枝链的沉淀剂，使混合溶剂变为此嵌段或接枝链的不良溶剂，再进一步透析 或蒸发掉原来的共同溶剂。负 e i s e n b e r g 等 制备的“平头”胶束就是将聚苯乙 烯- b 一聚丙烯酸( p s - b - p a a ) ( p s 段远长于p a a 段) 先共同溶解于二甲基甲酰胺 ( d m f ) ，然后加入p s 段的沉淀剂水，再经透析去除d m f 得到的。此外，如 引入的共同溶剂很少，则不除去共同溶剂也可制备得到胶束。“u 等在四氢呋 喃j 下己烷混合溶剂中，用聚异戊二烯一b 一聚甲基丙烯酸肉柱酸乙酯制备了“星 形”胶束。二是直接溶解法，将嵌段共聚物直接溶解在某一选择性溶剂( 可为单 组分溶剂或混合溶剂) 中，过程可能需要加热。这种方法一般只对制备“星形” 胶束有效，因可溶嵌段足够长4 能保证胶束的形成和稳定分散。 1 2 3 2 环境诱导的胶束化 上述胶束制备方法一般需要使用有机溶剂，但在生物医学领域的应用中，经 常要求在全亲水环境下制备胶柬，而且所制得的胶束最好具有环境响应性( 如对 p h 、温度敏感) ，以实现胶束对药物在特定环境下的控制释放。这就催生了近年 来高分子胶束领域的另一个热点全亲水嵌段或按枝共聚物的制备及其胶束 化行为。全亲水嵌段或接枝共聚物含有两种具有不同环境响应的水溶性链段，在 一定条件下使共聚物完全溶于水中，当环境条件如p h 、温度、离子强度改变时， 其中一个链段变为非水溶性，从而自组装形成了胶束。 这一研究方向上的成功很大程度上依赖于新型的嵌段共聚物，它们由一种或 二种具有p h 、温度依赖性的嵌段组成。在此领域，英国a r m e s 研究组有系统性的 结果报道。在温敏胶束化方面，t o p p 等”研究了含温敏聚( n 一异丙基丙烯酰胺) ( p n i p a m ) 嵌段的聚( 氧化乙烯一b n 异丙基丙烯酰胺) ( p e o b p n i p a m ) 的 4 第一章绪论 温敏胶束化行为，发现：当m 。m 。，= 1 ：3 时，共聚物在3 0 c 以上出现胶束化 行为。最近，a r m e s 等”将d m a ( 2 一( d i m e t h y h m i n o ) e t h y lf n e 出a c r y l a t e ，甲基丙烯酸 一2 一( 二乙氮) 乙酯) 与m e m a ( 2 - ( n m o r p h o l i n o ) e t h y lm e t h a c r y h t e ，甲基丙烯酸2 一 吗啉乙酯) 的嵌段共聚物与1 ，3 - 丙基磺内酸反应后，得到了一种新的温敏两嵌 段共聚物p s b m a - b p m e m a ，并研究了其温度诱导胶束化行为，发现：在2 0 以 下可以形成以p s b m a 为核、p m e m a 为壳的胶束，而在5 0 以上则可以形成反向 胶束。z h a n g 等合成了接枝p n i p a m 的聚磷氰( p p p - g - p n i p a m ) 两亲性共聚物， 该共聚物在水中能形成以p p p 为核、p n i p a m 为壳的胶束，胶束壳在加热和冷却 时分别发生收缩和溶胀。 w e b b e r 等最早报道了全亲水嵌段共聚物的p h 诱导胶束化行为吲。他们研究 了p 2 v p b p e o ( 聚( 2 乙烯基吡啶一b 一氧化乙烯) ) 的p h 诱导胶束化行为，发 现当溶液碱性达到一定值时，p 2 v p 嵌段不能质子化而变为疏水成核，可溶的p e o 成壳保护在其周围使之形成稳定的胶束。刘世勇等呗0 报道了通过调节p h 就可 使嵌段共聚物p v b a b p d e a ( p o l y ( 4 - v m y lb e n z o i ca c i d b 一2 一( d i e t h y l a m i n o ) e t h y l m e t h a c r y h t e ，聚( 4 乙烯摹苯甲酸- b 一2 一甲基丙烯酸一2 一( 二乙氨) 乙酯) ) 形成币 向和反向胶束，即在p h = 2 ，2 0 c 下形成p v b a 为核、p d e a 为壳的j 下向胶束，而 在p h = 1 0 ，2 0 下则形成反向胶束。t 6 r 6 m c 等例研究7 p 2 v p b p d m a i 拘胶束化行 为对p h 的依赖性。 离子强度诱导超分子组装的一个典型例子是由a r m e s 研究组报道的 p m e m a b p d m a 嵌段共聚物的胶束化行为俐。弱碱性嵌段p m e m a 在酸性p h t 是完全溶解的，而在加入赫时则容易沉淀出来。该嵌段共聚物在调节p h 和合适 的盐浓度下，可分别形成p d m a 为核的胶束和p m e m a 为核的反向胶束。窦红静 等瞄改变h e c - g - p a a ( 羟乙基纤维素接技聚丙烯酸) 共聚物水溶液的p h 值，在低 p h 值下，形成了以h e c 与p 从络合物为核，未络合的h e c 为壳的胶束。 1 2 3 3 化学反应诱导的胶束化 这是高分子胶束研究的另一新进展。吴奇p o 报道了聚对甲基苯乙烯一b 一聚 苯乙烯基亚砜( p m p s - b p v s o ) 嵌段共聚物在共同溶剂中，加热使p v s o 嵌段转 变为不溶的聚乙炔，从而诱导产生了胶束。最近，复旦大学的陈道勇等人l 圳也报 第章绪论 道了在含可交联嵌段的嵌段共聚物p s - b - p 4 v p 的共同溶剂d m f 中，通过加入交联 剂1 ，4 一二溴丁烷交联p 4 v p 得到了高浓度的胶束，即实现了化学交联诱导的胶束 化。 l 2 3 4 络合诱导胶束化 利用嵌段共聚物中的一种嵌段与其他共聚物日j 的氢键络合、j 下负电荷络合作 用，可形成以不溶络合物为核、另一嵌段为壳的胶柬，可称为络合诱导胶束化。 例如：氢键络合诱导的胶束化刚，由p s - b p m m a ( 聚甲基丙烯酸甲酯) p s 嘲 ( 含羟基的改性聚苯乙烯) 在共同溶剂甲苯中得到了以p s ( o h ) 和p m m a 嵌段通过 氢键络合作用形成的络合物为核，可溶的p s 嵌段为壳的胶束。k a m o m 等研究了 p e g b p a s p ( p o l y ( a s p a r t i ca c i d ) ，聚天门冬氨酸) 对一种阳离子酶溶菌酶的负 载，由溶菌酶与带负电荷的队s p 段的离子相互作用形成的不溶性络合物形成了胶 束的核m ”。p e g b p l y s ( p o l y l y s i i l e ) ，聚l 广赖氨酸) 与d n a 可自组装形成螺旋 管形的胶束，对胶束表面电位表征证实胶束具有核一壳结构，电中性的p e g 形成 胶束的壳。这些离子络合物胶束当加入过量盐后，由于电荷屏蔽效应，会发生解 离，因而可用作智能生物微反应器。 1 3 生物相容性的高分子啪删 对于核壳型高分子纳米微球而言，它的一个重要的潜在用途是生物医药方 向。高分子纳米微球在生物医药上应用须满足生物相容性的要求。 制备用于医药领域的高分子载体材料主要以合成的可生物降解的聚合物体 系和天然的大分子体系为主。i j 者如聚氰基丙烯酸烷基酯，乳酸一乙醇酸共聚物 等，它们在体内通过主链酯键的水解而降解，后者如天然的蛋白，多糖等。活性 组分( 药物，生物活性材料等) 通过溶解，包裹作用位于纳米微球内部，或者通 过吸附，附着作用位于粒子的表面。其中主要的天然大分子体系包括：多糖类 的天然高分子和其衍生物以及蛋白质类的天然高分子和其衍生物。 1 3 1 多糖类天然高分子及其衍生物 多糖是由多个单糖分子脱水，缩合通过苷键连接而成的一类高分子聚合物。 6 第一帝绪论 它是自然界中分子结构复杂且庞大的糖类物质。可以被人体及生物所代谢利用或 分解。从其分子组成单元糖基的种类柬看，它们是由一种糖基聚合而成的均 多塘，如纤维素，淀粉，甲壳素等；有的则含有两种或两种以上的糖基叫杂多塘， 如阿拉伯胶，果胶，海藻酸等。从多糖形成的聚合物链形状分析，有的是直链结 构( 如纤维素) ，有的既有直链结构又有支链结构( 如淀粉，阿拉伯胶等) 。 1 3 1 1 纤维素以及其衍生物 纤维素主要来源于植物的光合作用，每年能生产出亿万吨的纤维素。就化学 结构而言，纤维素是由许多b 糖苷键连接起来的线性高分子化合物，每一个纤 维素分子是由n 个葡萄糖基构成，其分子式是( c 。h 。p ；) 。，其中n 是聚合度，n 的数值为几百只几千乃至一万以上，随纤维素的来源、制备方法和测定方法而异。 纤维素分子为极长链线型的多糖高分子化合物，它与直链淀粉相似，没有分枝。 纤维素分子中处于两个末端的葡萄基性质不同。处于多糖两右侧木端的葡萄 糖基底为碳原子存在一个半缩醛羟基( 如图1 2 所示) ，具有潜在的还原性，当其 葡萄糖基环状结构变成丌链式时，此羟基即转变为醛基尔具有还原性，可与斐林 试剂或碘液作用而被氧化成羰基，而处于糖链左侧末端的葡萄糖基4 位多一个仲 醇羟基，不具有还原性，所以，对于整个纤维素分子来说，一端具有还原性的隐 形醛基，另一端没有，故整个大分子具有极性并呈现出方向性。 图1 2 纤维系结构式 由于天然纤维素主要应用于造纸工业中，目前工业上更多的是应用纤维素的 各种衍生物以满足不同的需要，其中最为重要的纤维素醚类和纤维素的酯类。被 应用到医药的领域中的纤维素衍生物主要有醋酸纤维素，醋酸纤维素肽酸酯，羧 甲基纤维素酯，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素肽酸酯和醋 酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等。 7 笫一帝绪论 一般来说，纤维素的衍生物的性质受到取代基团的性质、被取代的羟基的比 例、在重复单元中聚合物链中取代基的均匀度、链的平均长度以及混合衍生物的 分子量分布等因素的左右。纤维素衍生物的性质在相当大程度上取决于基团的极 性。例如非离子型醚类衍生物，乙基纤维素疏水基团占优势，则几乎不溶于水， 如果引入较强极性基团如羧基，羟基则将大大地增加其亲水性。 纤维素醚 许多纤维素醚于本世纪初便己合成成功了，但只有少数得以了商业化。文献 上首次报道的纤维素醚，乃于1 9 0 5 年由s u i d a 将碱溶胀的纤维素与硫酸二甲酯反应 而制得。我国纤维素醚类的研究起步较晚，5 0 年代未玎发离子型羧基甲基纤维素， 6 0 年代中期以来，陆续生产了乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基 甲基纤维素等非离子型纤维素醚等。 纤维素酯 纤维素作为一种多羟基化合物，在强酸溶液中可被亲核基团或亲核化合物所 取代，生成相应的纤维素酯。纤维素酯可以分为有机酸酯和无机酸酯。第一种纤 维素无机酸酯纤维素硝酸酯，工业上称为硝化纤维素，是人类第一个从自然 界中制备的可塑性聚合物，其他无机酸酯还包括纤维黄原酸酯和纤维素磷酸酯 等。纤维素有机酸酯大体上可以分为四类：酰基酯，氨基甲酸酯，磺酸酯和脱氧 卤代酯。其中最重要的纤维素有机酸酯是纤维素醋酸酯，可用作照相胶片和阻燃 领域。 1 3 1 2 淀粉及其衍生物 淀粉根掘其分子链是直链还是枝权状分为直链和支链淀粉，其中直链淀粉聚 合度较支链淀粉要大。普通的淀粉中同时含有直链和支链淀粉的两种分子。支链 淀粉又称糖淀粉，直链淀粉又称胶淀粉。两者的结构都是d 一毗喃葡萄糖基。其中 直链淀粉是葡萄糖基之问以a - 1 ，4 - 苷键连接的线型多聚物( 如图卜3 所示) ，平 均聚合度为8 0 0 3 0 0 0 ，相对分子质量为1 2 8 0 0 0 4 8 0 0 0 。在直链淀粉分子的多聚糖 链中，每个葡萄塘单元中含有2 个仲醇羟基和4 个伯醇羟基，处于糖链首端( 又称 非还原端) 的单元由3 个仲醇羟基和1 个伯醇羟基，而未端单元含有2 个仲醇羟基， 1 个伯醇羟基和一个半缩醛羟基。直链淀粉难溶于水，溶液不稳定，凝沉性强。 8 第一审绪论 图l ，3 直链淀粉结构式 支链淀粉( 如图卜4 所示) 是一种高度分枝的大分子，葡萄塘基之日j 以a - - 1 ，4 - - 苷键连接构成它的主链，在主链分枝处又通过a - - 1 ，6 - 苷键连接构成形成支链， 分枝点的a 一1 ，6 一苷键占总的糖菅键的4 0 o 一5 。支链淀粉的分子量较大，其形状 犹如树枝状，小分枝较多。支链淀粉易溶于水，溶液稳定，凝沉性弱，能制成强 度高、柔软性好的纤维和薄膜。 癣。国 a ( i - - - - i i ) w , m w h 州 欺黟蹿。斜hj - - - o _ h 峰mj - - = - o h 卜 c h 妒暇c h p h似l 弘扣h 图1 4 支链淀粉结构式 天然淀粉属于水溶性的高分子，尽管己具有一定的粘结性，成膜性等特点， 但现代工业的要求仍对其进行变性处理，以满足不同的应用需要。天然淀粉经化 学、物理、生物等方法处理改变了淀粉分子中某些d 一吡呐葡萄糖单元的化学结构， 同时也不同程度地改变了天然淀粉的物理和化学性质。经过这种变性处理的淀粉 通称为变性淀粉和淀粉的衍生物。 1 3 1 3 甲壳素，壳聚糖以及其衍生物 甲壳素又称几丁质，甲壳值，壳多糖，是由n 一乙酰葡糖胺通过b 一1 ，4 - 苷键 连接而成的线性氨基多糖。广泛存在于甲壳类动物的外壳、昆虫的甲壳和真菌的 胞壁中，也存在于一些绿藻中。在天然聚合物中，壳多糖的贮存量仅次于纤维素， 9 第一章绪论 每年约生成1 0 0 亿吨，主要功能为支撑、保护作用。 甲壳素经浓碱处理乙酰基即制得壳多糖( c h i t o s a n ) 。壳多糖又称脱乙酰几丁 质、甲壳胺、可溶性甲壳素、粘性甲壳素，是葡糖胺通过0 1 ，4 - 苷键连接而成的 线性碱性多糖。甲壳素为白色无定形固体或者半透明的片状物，约2 7 0 分解， 不溶于水，稀酸，稀碱和乙醚，乙醇等有机溶剂，可溶于无水甲醇、含8 0 0 氯化 锂的二甲乙酰胺以及氯代醋酸和某些溶剂组成的二元溶剂。这是由于甲壳素分子 中有乙酰胺基存在，分子问有较强的氢键所致。 壳聚糖是含游离基的碱性多糖，为阳离子聚合物，呈白色国体或米黄色万结 晶粉末或片状，约1 8 5 ( 2 分解，可溶于矿酸，有机酸及弱酸稀溶液成透明粘性胶 体，在氯代醋酸与某些氯代烃组成的二元溶剂中能溶解或溶胀。脱乙酰度是壳聚 糖的重要性质之一，它表明在壳聚塘分子中自由氨基的量。 壳多糖有广泛用途：在工业上可用作上光剂、填充剂、乳化剂等。在农业上， 植物种籽包裹在壳多糖里，可防止菌类侵袭，从而提高植物的抗病能力。壳多糖 经酰化、丙烯化和卤化等处理后形成能溶于有机溶剂的衍生物。这种衍生物能制 成具有良好柔韧性、导电性、湿润性和生物适应性的薄膜或成型纤维，可用作电 子元件的涂料或填充料，还可用于制造只需在铸模中成形的隐形眼镜片。这种材 料也可广泛用于医用高分子材料的合成，如制造药剂用的微胶囊、外科手术缝线、 生物组织粘合剂、人造肾膜、人造皮肤等。 此外，多糖类的天然高分子及其衍生物还有透明质酸，阿拉伯胶，海藻酸钠 及其盐等。 1 3 2 蛋白质类天然高分子和其衍生物 1 3 2 1 胶原 胶原是一种纤维蛋白，存在于动物( 猪、牛等1 的结缔组织和硬骨料组织中。胶 原蛋白含有1 8 种氨基酸( 甘氨酸、脯氨酸、轻脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，丙氨 酸、苯丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、轻赖氨酸、丝氨酸、白氨酸、缴氨酸、苏氨酸、 组氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、异白氨酸) 。氨基酸在明胶分子链的排列非常复杂， 其中脯氨酸、轻脯氨酸和甘氨酸的含量非常高，蛋氨酸的含量很少。胶原分子是 由3 条多肽链相互扭成右手螺旋的圆棒形结构，长约2 8 0 纳米，按照胶原的结构可 1 0 第一帝绪论 以分成为几十个类型，各型之丑j 的差异主要有蛋白质的一级结构及多肽链中的氨 基酸的排列顺序不同所致。 胶原能吸水膨胀，但不溶于水。当胶原与水共热时，胶原的分子链会断裂 并生成分子量较小的明胶，胶原蛋白作为一种具两性电解质( 等电点在7 6 ) ，在 酸性介质中，胶原蛋白多肽链上的精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的作用使胶原蛋 白成为一个很弱的聚阳离子电解质。从生物体内提取出来的胶原蛋白，由于酶解 作用，失去了原有的三股螺旋结构，故也称变性胶原，能够溶于酸性介质。胶原 是一种重要的可在体内降解的生物材料辅料，用于代替给药系统所采用的不能生 物降解的高分子辅料。 1 3 2 2 明胶 明胶是胶原温和断裂的产物，胶原蛋白的分子水解时，三股螺旋互相拆丌， 而且肽链有不同程度的断裂。作为明胶的原料，由于明胶中的氨基酸成分与胶原 中的氨基酸成分相似，所以明胶的成分受到胶原来源的影响非常大。 明胶遇冷水会溶胀，投入水中2