免疫调节 .ppt

免疫学原理ImmuneRegulationandIntervention,免疫调节与免疫干预,Immuneregulation,Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses,机体对抗体浓度变化的感知和对抗体产生的自我调节家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高,并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制。,同一抗原以相同剂量免疫蓝兔和黄兔,45天后侧血清中抗体滴度,55天时黄兔与未免疫绿兔作血清交换,抗体滴度,血清交换,黄兔,455055606570（免疫后天数）,蓝兔,免疫系统的反馈调节和内环境稳定大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机体产生强有力的免疫应答。这一应答往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体被清除之后，免疫系统需凭借其感知能力，通过反馈调节，恢复内环境稳定(homeostasis)。,免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。免疫干预（immuneintervention）是人为地修正或改变正常或异常的免疫应答格局，也包括改变和修正免疫调节的进程，用于疾病防治。,一、固有免疫应答的调节1、TLR信号转导的反馈调节2、细胞因子活性的调节3、补体效应的调节4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节,固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。,固有免疫应答中的双时相负向调节抑制信号：磷酸肌醇3激酶(PI3K)诱导的蛋白激酶B（PKB）及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1:细胞因子信号转导抑制因子I,微小RNA（microRNA,miR）对固有免疫应答基因表达的调节,固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。,SOCS蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导Jak:Januskinase;SOCS:suppressorofcytokinesignaling;Y:tyrosine;Stat:Signaltransducerandactivatoroftranscription,蛋白酪氨酸激酶PTK引起转录因子STAT激活的机制PTK:proteintyrosinekinase;Jak:JanuskinaseStat:Signaltransducerandactivatoroftranscription;SH2:Src-homologousdomain2,磷酸根,经典途径,替代途径,MBL途径,C1q,C1r,C1sC4,C2,C3,B因子D因子,MBL,MASP-1MASP-2,病原体表面,MBL结合甘露糖,抗原抗体复合物,C3转化酶,终末成份C5b,C6,C7,C8,C9,C3bC4b,C4a,C3a,C5a,毒性效应杀伤靶细胞,调理作用，清除免疫复合物,炎症反应招募吞噬细胞,补体激活的三条途径及其效应功能,MBL:mannon-bindinglectin（甘露糖结合凝集素）MASP：MBL-associatedserineprotease（MBL相关丝氨酸蛋白酶）,在补体调节因子作用下C3裂介并产生各种相关分子,DecayAcceleratingFactor(衰变加速因子),种间补体调节蛋白DAF功能失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥人血流流经异种(猪)移植器管血管后，血流中预存的异种天然抗体（XNA）识别表达于猪血管内皮细胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激发补体级联反应。在同种异体移植中，供者血管表面表达的是人补体调节蛋白DAF，可以和C2竞争，并与C4b结合，使C3转化酶(C4b2b)形成受阻，级联反应终止，补体不对血管内皮细胞造成损伤。而异种移植中，表达于猪血管内皮细胞表面的异种DAF分子不能与人的C2分子竞争，使DAF作为补体调节蛋白的反馈作用无效，攻膜复合物(MAC)迅速形成，引起血管内皮细胞裂介。同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子(TF)和E选择素激活，造成血小板大量聚积和血栓形成，引起移植物超急性排斥。,24只猪,2241个受精卵,hDAF基因,人衰变加速因子(hDAF)转基因猪成功地克服异种移植中的超急排斥(剑桥大学Dr.White实验室),10个心脏,猴易位心脏移植,对照猪,心脏,平均成活20天,平均成活55分钟,抗体、细胞因子与神经内分泌系统形成相互调节的网络,免疫系统与神经内分泌系统的相互作用,免疫调节与免疫干预,二、抑制性受体介导的免疫调节,1、免疫细胞激活信号转导的抑制性分子和受体2、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节,Proteinphosphorylationanddephosphorylationcatalyzedbyproteinkinaseandproteinphosphataserespectively,PTK,PTP,免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM),蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分别带有ITAM和ITIM,各自招募PTK和PTP,启动或是遏止激活信号的转导。,激活性受体ITAMPTK活化信号抑制性受体ITIMPTP抑制信号,T淋巴细胞激活性受体：*TCR和带有ITAM的CD3分子、链;*CD28，胞内段带有ITAM抑制性受体：提供负向协同刺激信号的CTLA-4、PD-1和BTLA分子,胞内段带有ITIM,T细胞激活信号转导的启动和主要的信号途径,CTLA-4对T细胞激活的反馈调节,通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体CD28和CTLA4调节T细胞的激活,用封闭性单抗作用于抑制性受体CTLA-4增强机体抗肿瘤免疫力,B淋巴细胞激活性受体：BCR(mIgM)和带有ITAM的Ig/Ig抑制性受体：FcRII-B(II型IgGFc受体),分子胞内段带有ITIM,B细胞激活的信号转导途径及参与的各种成份(BLNK:Bcelllinkerprotein),C3dg,(CR2),抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节,B细胞抑制性受体FcRII-B的激活状态调控抗体的产生,NK细胞NK细胞的激活性和抑制性受体或其所结合的DAP12分子，胞内段分别带有ITAM和ITIM。其中的抑制性受体通过制约激活性受体的功能，直接决定NK细胞的杀伤活性。,NKscytotoxicactivitydependsontheactivationofthesignalinginitiatedbytheligationofinhibitoryreceptorwithitsligands,人NK细胞主要的抑制性受体和激活性受体,杀伤细胞免疫球蛋白样受体,杀伤细胞凝集素样受体,人NK细胞的抑制性受体和激活性受体KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体；UL18:人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLAI类分子同源物）；ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白,KLR,免疫调节与免疫干预,三、调节性T细胞,1、自然调节T细胞2、适应性调节T细胞,A,B,组织损伤,切除胸腺,组织无损伤,CD4CD25T细胞,切除胸腺,35天新生小鼠,自身反应性T细胞,nTreg通过抑制自身反应性T细胞对抗自身免疫病的发生A.新生小鼠胸腺切除后出现组织特异性自身免疫病，回输CD4+CD25+T细胞（nTreg），可使症状消失，说明胸腺切除丢失了一群对抗自身反应性T细胞的天然调节性细胞，即CD4+CD25+Foxp3+T细胞。B.CD4+CD25+T细胞对CD3单抗诱导CD25T细胞增殖的抑制作用。,CD4调节性T细胞的分化及功能特点自然调节T细胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通过细胞间接触以CTLA-4等行使抑制功能。适应性调节T细胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-及IL-2诱导下自nTreg或Foxp3-T细胞产生，借助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。另外两种调节T细胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T细胞，其中Tr1的产生由多种因素（IL-10,VitD3,imDC）参与诱导，通过分泌IL-10和TGF-发挥作用。,调节性T细胞发挥抑制作用的机制A.Treg借助高表达CTLA-4,以及CTLA-4-B7间结合亲和力高于CD28-B7间结合亲和力的特点,竟争性结合B7分子，使效应T细胞得不到协同刺激信号而不能激活；B.分泌抑制性细胞因子阻抑T细胞增殖。C.分泌颗粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)诱导T细胞凋亡；并借助CD25(IL-2R)大量结合IL-2，使效应T细胞IL-2R缺少配体而发生细胞因子受体饥饿，引发凋亡。D.通过分泌环腺苷酸(cAMP)等干扰T细胞代谢。E.Treg表达淋巴细胞激活基因，其产物LAG3与MHCII类分子高亲合力结合，抑制DC活性。,四、抗独特型网络的调节,1、抗独特型抗体和独特型网络2、以抗独特型为核心的两种主要调控格局,独特型网络及其调节作用,独特型是抗体分子作为抗原时能显示该抗原分子特点的表位结构抗体分子(作为抗原时)的：同种型isotype同种异型allotype独特型idiotype,免疫球蛋白的同种型(isotype)、同种异型(allotype)和独特型(idiotype),针对BCR/TCR的抗独特型抗体,NO,YES,Ab1,Ab2,Ab2,Ag,TherepertoireforTCRandBCR(Ab),Ab3,Ag,Ab2,独特型网络及抗原内影象示意图左侧为完整抗体（Ab1）分子。紫色圈示抗原结合部位放大图。针对抗原表位的抗体为第一抗体(Ab1)，其黄色区域为独特型(Id)。针对Id可产生两种抗抗体即Ab2，又称抗独特型抗体(Aid)。其中Ab2(绿色)针对Id的支架部分；Ab2(粉红色)针对Id中的抗原结合部位。因而Ab2和抗原表位的结构相似，称为抗原内影像。针对Ab2还可以产生Ab3。图中只给出识别Ab2的两种Ab3。此外，还可以有Ab4等。由此形成网络。,利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A.引入一部分有待清除的Ab1，在体内大量诱导Ab2，由Ab2发挥负向调节作用，抑制体内原有的Ab1，削弱机体对抗原的特异性应答。B.藉助抗原内影像Ab2直接制备Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答。,利用TCR独特型网络抑制自身反应性T细胞为了体内清除病理性自身反应性T细胞（左下紫红色），须分离或人工合成相应自身抗原，在体外诱导和扩增一群表型与自身反应性T细胞协同的T细胞群，辐照灭活后作为T细胞疫苗输入体内，以独特型网络原理，激发一群其TCR结构与输入细胞TCR互补的调节性T细胞（兰色），可在体内通过循环和游走，主动寻找和清除（灭活和抑制）自身反应性T细胞，而不伤及无辜（左上）。表明T细胞疫苗对靶细胞的清除显示抗原特异性。,FrequencychangesoftheautoreactiveTcellsinvivoafterTcellvaccinationinaMSpatient,五、效应功能的负向调节,1、激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节2、受体饥饿引起的细胞凋亡,Caspase级联反应,细胞凋亡,FasLFas,DD,DED,Pro-caspase-8,Pro-caspase-9,Caspase-8,9,Pro-caspase-3,Caspase-3,Apaf-1,细胞色素C,线粒体,射线，药物，细胞因子受体饥饿,胱天蛋白酶(caspase)参与Fas和线粒体相关的细胞凋亡信号转导,FADD,AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡,Fas和FasL突变使AICD介导的反馈调节失效引起自身免疫病,六、最适免疫应答格局的群体调节,群体水平的免疫调节增强种群的应变能力,新等位基因