（有机化学专业论文）β环糊精包合物的合成与晶体结构研究.pdf

中山大学博士学位论文 d 环糊精包合物的合成与晶体结构研究 专业： 作者： 导师： 摘 有机化学 王恩举 蔡继文教授 要 环糊精( c d ) 具有“内疏水，外亲水”的独特结构，在水溶液中，它的疏水空 腔可以选择包合大小和形状合适的分子形成超分子复合物。形成复合物后客体分子 的理化性质一般会发生变化，如：溶解性、光谱性质、反应性、色谱行为等，因此， 环糊精作为“分子胶雾被广泛应用于许多领域，如：分离分析、模拟酶、有机合成、 药物制剂等。了解环糊精包合物的超分子结构是其理论研究和实际应用的基础，在 各种结构表征方法中，x 射线单晶衍射是最有效的手段，它可以提供分子间相互作 用最详细的结构信息。但培养环糊糖包合物单晶体的难度较大，晶体中包含大量的 结晶水，容易失去而使晶体很不稳定，而且客体分子和结晶水经常无序，影响晶体 在高角度的衍射能力，难以获得高质量的衍射数据，从而给结构分析造成一定的困 难。本论文共合成并解析了l o 个有机客体分子与p - c d g 合物的单晶结构，从包合几 何、堆积方式、氢键、手性识别等方面进行了深入探讨，并与已发表的相关结构做 了系统的比较。 第一章为前言，系统地介绍了毋c d 的包含特性和所形成的超分子复合物的结构 特征，综述了包合物的晶体结构研究进展，以及本论文的选题意义和取得的成果。 第二章研究了两个联苯衍生物( 4 _ 羟基联苯和联苯4 乙酸) 与d - c d 包合物的结 构，它们都以只空间群结晶。但单胞参数和堆积方式都不相同，羟基联苯一侈- c d 以 c h a n n e l 方式堆积，而联苯乙酸oo c d 以i n t e r m e d i a t e 方式堆积，前者比后者更紧密， 单胞体积分别为3 3 4 3 和3 6 4 7a 3 。二者的分子间氢键也不相同，在羟基联苯d c d 包 合物中，只有客体与客体、主体与主体间形成氢键，主客体问没有氢键作用。在联 苯乙酸d c d 包合物中，客体与d - c d 形成了氢键，主客体间直接的氢键作用是克服 客体无序最重要的作用力。与类似客体d c d 包合物的比较研究发现：极性取代基 一般指向p - c d - 二聚体的开口；联苯所含取代基越多，堆积越松散，相应每个- c d 中山大学博士学位论文 二聚体所占的空间体积越大。 第三章研究了三个香豆素衍生物与d c d 的包合物( 7 羟基香豆素，4 羟基香豆 素和香豆素3 羧酸) ，它们都以相同的空间群( p 1 ) 结晶，但具有不同的包合比和 包合几何。通过与已报道的三个香豆素类客体与d - c d 包合物的晶体结构比较，认 为：如果香豆素带有非极性取代基，其内酯环一般指向d c d - - 聚体的中间区域；如 果带有极性取代基，则极性取代基指向d c d 二聚体的开口。 第四章介绍了两个具有三明治结构的d - c d 包合物，一个客体分子( 8 羟基喹啉 或a 萘乙酸) 包合在d c d z 聚体的中间区域，形成三明治夹心结构，每个环糊精 空腔中只包合了一个乙醇分子。通过与有关结构的比较研究，我们认为，d - c d - - - 聚体的三明治区域可能具有比o c d 空腔更强的包合能力，其大小与萘环相匹配， 如果客体分子的结构合适，将优先包合在d - c d - 二聚体的三明治区域。而且，三明 治夹心结构不是在结晶过程中形成的，在水溶液中已经存在，结晶过程是包合了客 体的p c d 二聚体的堆积过程。 第五章介绍了一个单取代苯( 苯甲酰氨) 和一个对位二取代苯( 对氯苯甲酸) 与b c d 的包合结构。通过x 射线单晶衍射，x - 射线粉末衍射、热重、红外和元素分 析等手段对苯甲酰氨d c d 包合物做了系统表征，各种表征都支持单晶结构分析所 得的结果。与相关结构的比较研究表明，体积较小的单取代苯类客体分子，在d c d 空腔中拥有更宽松的包合空间，可能会出现多种主客体匹配方式。因此，客体分子 的结构变化和结晶条件对包合模式和晶体堆积的影响比较大。对氯苯甲酸一b - c d 包 合物以单斜p l 空间群结晶，包合比为2 ：2 ，客体分子被深包合在二聚体的空腔内，不 对称单元中有多达2 9 个结晶水，在同类晶体中几乎是最多的，因此由水分子构成的 氢键网更加密集，在晶体的堆积中发挥着更加重要的作用。 第六章研究了d c d 对布洛芬的手性识别。布洛芬是一种广泛应用于临床的非 甾体抗炎药，它有一个手性碳原子，我们选择外消旋布洛芬为客体分子，主要通过 x - 射线单晶衍射和核磁共振，研究了在固态和水溶液中d c d 对布洛芬的手性识别。 结果表明，在水溶液中，d c d 对布洛芬有手性识别能力，但从溶液中结晶时没有立 体选择性。 关键词：d 环糊精，包合物，晶体结构，超分子化学 i l 中山大学博士学位论文 s y n t h e s i sa n dc r y s t a ls t r u c t u r eo fb - c y c l o d e x t r i ni n c l u s i o nc o m p l e x e s m a j o r o r g a n i ca l e m i s t r y p h d c a n d i d a t e ：w a n ge n j u s u p e r v i s o r ：p r o f c a ij i w e n a b s t r a c t d - c y c l o d e x t r i nh a sh y d r o p h i l ee x t e r i o ra n dh y d r o p h o b i cc e n t r a lc a v i t y , t h a tr e s u l t si n i t sa b i l i t yt of o r mi n c l u s i o nc o m p l e x e s 诵t hav a r i e t yo fh y d r o p h o b i cm o l e c u l e sw i t h s u i t a b l es i z ea n ds h a p ei na q u e o u ss o l u t i o n t h ep h y s i c o c h e m i e a lp r o p e r t i e so ft h e i n c l u d e dg u e s tm o l e c u l e sa r ed i f f e r e n tf r o mt h ew e - i n c l u d e dc c 怔l p 伽m d si nt e r m so f s o l u b i l i t y , s p e c t r a la n dc h r o m a t o g r a p h i cp r o p e r t i e s , e ta 1 s u c hb e n e f i c i a lp r o p e r t yh a s m a d ei ta m o n gt h em o s tw i d e l yu s e dh o s tm o l e c u l eo f s u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r ya n db e e n a p p l i e d i n m a n yf i e l d s ，i n c l u d i n gs y n t h e s i sc h e m i s t r y ，a n a l y t i c a lc h e m i s t r y , p h a r m a c e u t i c a l s , a n ds oo i lu n d e r s t a n d i n go f t h es u p r a m o l e c u l a rs t r u c t u r eo f i t si n c l u s i o n c o m p l e x e si st h eb a s i so fi t sr e s e a r c ha n da p p l i c a t i o n x - r a yc r y s t a l l o g r a p h yi st h em o s t p r e c i s et e c h n i q u e t oe x p l o r et h ed e t a i li n t e r m o l e c u l a ri n t e r a c t i o n i nt h i sd i s s e r t a t i o n , 1 0c r y s t a ls t r u c t u r e so fd - c y c l o d e x t r i n - o r g a n i cg u e s ti n c l u s i o n c o m p l e x e sw e r er e p o r t e d ，a sw e l la sas y s t e m a t i ci n v e s t i g a t i o ni n t ot h ei n c l u s i o ng e o m e t r y o f g u e s tm o l e c u l e s ，c r y s t a lp a c k i n g , h y d r o g e nb o n d sa n dc h i f a lr e c o g n i t i o n i nt h ef i r s t c h a p t e r , t h e s t r u c t u r a l 蕾既址u r e so fi n c l u s i o nc o m p l e x e sf o r m e db y b - c y c l o d e x t r i na r ei n t r o d u c e d t h ep r o g r e s so nc r y s t a l l o g r a p h yi ss u m m a r i z e d i nt h es e c o n dc h a p t e r , t w od - c di n c l u s i o nc o m p l e x e sw i t hs u b s t i t u t e db i p h e n y l ( 4 - h y f i o x y l b i p h e n y l a n d4 b i p h e n y l a c e t i ca c i d ) w e r ei n v e s t i g a t e d b o t ho ft h e m c r y s t a l l i z ei nt h es p a c eg r o u pp 1 ，谢n ld i f f e r e n tc e l lp a r a m e t e 硌a n dc r y s t a lp a c k i n g t h e 4 - h y d r o x y l b i p h e n y l b - c d i n c l u s i o n c o m p l e xp a c k s i n c h a n n e l t y p e 9 t h e 4 - b i p h e n y l a c e t i ca c i d - d - c di n c l u s i o nc o m p l e x i ni n t e r m e d i a t e - t y p ep a c k i n g 1 1 1 e c h a n n e l - t y p ep a c k i n gi sm o r ec o m p a c tt h a nt h ei n t e r m e d i a t e - t y p e , w i t ht h ev o l u m eo f i i i 中山大学博士学位论文 3 3 4 3a n d3 6 4 7a 3r e s p e c t i v e l y t h ei n t e r m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d sa r ed i f f e r e n ti nt h e t w oc r y s t a l s t h e r ea l eh y d r o g e nb o n d sf o r m e di t ，e i t w e e l lg u e s t sa n db e t w e e no - c 1 ) si n t h e4 - h y d r o x y l b i p h e n y l 一6 - c di n c l u s i o nc o m p l e x , b u tn oh y d r o g e nb o n d sf o r m e d b d w 啪t h eh o s ta n dt h eg u e s t i n4 - b i p h e n y l a e e t i ca c i d - d - c dc o m p l e x , t h e r ea r c h y d r o g e nb o n d sf o r m e db e t w e e n h o s t sa n dg u e s t sw h i c ha r ec r u c i a lf o rt h es t a b i l i z a t i o n o f g u e s t si nb - c d s i nt h et h i r dc h a p t e r , t h r e ei n c l u s i o nc o m p l e x e so fc o u m a r i nd e r i v a t i v e sa r es t u d i e d t h e ya l lc r y s t a l l i z ei nt h eg a l n es p a c eg r o u p ( p 1 ) ，b u tt h es t o i c h i o m e t r ya n dt h ei n c l u s i o n g e o m e t r yo ft h eg u e s tm o l e c u l e sa r ed i f f e r e n t t h ee o m p a r i s i o no fv a r i o u sd - c d i n c l u s i o nc o m p l e x e so fe o u m a r i n ss h o w st h a tt h el a c t o n i cr i n go fc o u m a r i nl o c a t e si n i n t e r i o ro f c a v i t yi f i th a san o n p o l a rs u b s t i t u e n t i f t h es u b s t i t u e n ti sp o l a r , i tr e s i d e sa tt h e e n h a n c eo f t h e6 - c d sc a v i t y i nt h ef o u r t hc h a p t e r , t w om c l u s i o nc o m p l e x e sw i t l ls a n d w i c hp a c k i n ga r ei n t r o d u c e d a g u e s tm o l e c u l ei sl o c a t e db e t w e e nt w oh e a d - t o - h e a do c dm o l e c u l e s a n dt h ec a v i t yo f t h ed - c di so n l yo c c u p i c db yo n ee t h a n o lm o l e c u l e s ot h ea r e as a n d w i c h e db e t w e e nt h e t w ob - c dm o l e c u l e si nt h ed i m e ri sv e r yh y d r o p h o b i ea n di sv e r yh y d r o p h o b i ca n dm o r e e n e r g y - f a v o r e di ni n c l u d i n gg u e s tm o l e c u l e s t h eg u e s tm o l e c u l e sw i t hs u i t a b l es t r u c t u r e s w i l lp r e f e r e n f i m l yb e e ni n c l u d e di nt h es a n d w i c h e ds p a c e , w h i c hc o u l db em a t c h e db y n a p h t h a l e n e t h e d - c dd i m e rw i t l ls a n d w i c hf i g u r ec o u l db ef o r m e di ns o l u t i o nb e f o r e e r y s t s l l i z a t i o n i nt h ef i f t hc h a p t e r , d - c d - b e n z a m i d ea n d p c d - p - c h l o r o b e n z o i ca c i di n c l u s i o n c o m p l e x e sa r ei n v e s t i g a t e d a sg u e s tm o l e c u l e s t h eb e n z e n ed e r i v a t i v e sw i t l lo n e s u b s t i t u t e dg r o u pa r et o os m a l lf o rt h ec a v i t yo fd c d t h ec r y s t a ls t r u c t u r ei s s u s c e p t i b l e t ot h ee x t e r n a le n v i r o n m e n ta n dt h es t r u c t u r eo fg u e s t d c d - p c h l o r o b e n z o i ca c i di n c l u s i o nc o m p l e x e sc r y s t a li ns p a c eg r o u pp 1 ，w i t hh o s t ： g u e s t = 2 ：2 t h eg u s tm o l e c u l e si si n c l u d e dd e e p l yi nt h e b - c dd i m m e r t h e r ea r e2 9 w a t e rm o l e c u l e si nt h ea s y m m e t r i cu n i t ，w h i c hi saq u i t eh i 曲d e g r e eo fh y d r a t i o n t h e h y d r o g e n - b o n dn e t w o r k i sv e r yd e n s ea n dp l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei ns t a b i l i z i n gt h e c r y s t a ls t r u c t u r e 中山大学博士学位论文 i nt h es i x t hc h a p t e r , t h ec h i r a lr e c o g n i t i o no fd - c df o ri b u p r o f e ni si n v e s t i g a t e d 1 b u p r o f e ni san o n s t e r o i da n t i i n f l a m m a t o r yd r u gw h i c hi sw i d e l yu s e di nc l i n i c rh a sa c h i r a lc a r b o na t o m t h ec h i l mr e c o g n i t i o no fd - c df o ri b u p r o f e nw a si n v e s t i g a t e di n a q u e o u ss o l u t i o na n di ns o l i ds t a t et h r o u g hn m ra n dx - r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o n r e s p e c t i v e l y t h er e s u l t ss h o wt h a td - c d c a ne n a n t i o d i s c f i m i n a t ei b u p r o f e ni ns o l u t i o n , b u tn o ti nt h es o l i ds t a t e k e yw o r d s ：o - c y c l o d e x t r i n , d c d ，i n c l u s i o nc o m p l e x ，c r y s t a ls t r u c t u r e , s u p r a m o l e c u l a fc h e m i s t r y v 中山大学博士学位论文 第l 章前言 1 9 8 7 年，诺贝尔化学奖授予c j p e d e r s e n ( 佩德森) 、j _ m l e h n ( 莱思) 和d c r a m ( 克拉姆) ，以表彰他们在超分予化学领域中的奠基工作：佩德森发现冠醚化合物，莱 恩发现穴醚化合物并提出超分子概念，克拉姆是主客体化学的先驱者”此后，化 学的发展进入一个新的时代，超分子化学逐渐被人们认识并得到广泛关注，成为化 学中发展非常迅速、极富挑战的新领域之一。特别是近l o 多年来，超分子化学得到 了空前的发展，形成了多个研究领域：分子识别；分子自组装；分子器件和 分子计算机；超分子催化；离子传递和载体设计等。 主客体化学是超分子化学的起源，同时由于它同生命科学、药物学、分析科学 等的密切联系，成为超分子化学中最重要、最活跃的研究领域之一在冠醚、环糊 精、杯芳烃、葫芦脲等众多超分子主体化合物中，环糊精由于具有以下优点4 而成为 其中最重要的一个： 环糊精是半天然产物，通过相对简单的生化技术由淀粉转化得到，淀粉是可 再生的天然材料； 产量每年几千吨，生产过程没有污染，是环境友好的酶催化转化过程： 价格便宜，每公斤d 环糊精仅需几美元，是大部分工业可以接受的价格水平； 其疏水空腔可包合许多无机、有机分子形成超分子复合物。通过包合，客体 分子的性质可以得到修饰和改进，因此，环糊精作为“分子胶囊”已经被广泛应用 于医药工业、食品工业、环境治理、分析分离等众多领域； 毒副作用很小，而且可以通过选择合适的种类、应用方法或通过衍生化得到 消除： 由于毒副作用很小，可以作为药物、食品、化妆品的成分被人体吸收。 随着超分子化学研究的深入，必将进一步推动环糊精化学的发展，环糊精及其 各种衍生物的应用前景将更为广阔。 1 1 环糊精的结构和性质 环糊精( c d ) 是一类由吡喃葡萄糖通过a 1 , 4 糖苷键相联的环状低聚糖( 图1 - 1 ， 中山大学博士学位论文 1 2 ) ，其中较常见的有仅- c d 、d - c d 、y c d ，分别含有6 、7 、8 个葡萄糖单元c d 外形象一个锥柱状空筒( 图1 3 ) ，所有仲羟基都捧在锥柱的大口端，伯羟基都排在 小口端，从而使其外表具有一定的亲水性。环糊精内壁由葡萄糖单元c 3 、c 5 上的氢 原子以及糖苷键氧原子构成，因此内部是疏水的。糖苷键氧原予上的孤对电子指向 疏水空腔内部，使内部具有较高的电子云密度，这对包合金属离子有利，而且对客 体分子的光谱性质有一定的影响，例如，使紫外光谱的吸收强度或最大吸收位置发 生改变。 图1 - 1 c d 的葡萄糖单元图1 2 d - c d 的分子式 图1 - 3 c d 的锥柱状结构示意图图1 - 4 d - c d 的空间填充图 环糊精葡萄糖单元c 2 上的羟基易与相邻葡萄糖单元c 3 上的羟基形成分子内 氢键，其中d c d 分子可生成闭合的环形氢键带，使分子具有较强的刚性，溶解度 最低。o 【c d 的一个葡萄糖单元处于扭曲状态，6 个葡萄糖单元之间生成了4 个氢键， 因此，a c d 的羟基可以与水形成更多的氢键，水溶性较高。具有更大环的v c d 具有更高的柔性，是三者中水溶性最大的。这三种常见环糊精的结构特征和重要物 理参数见表1 - 1 。 中山大学博士学位论文 表1 1 口瑚，口吨d ，- c d 的结构特征及重要物理参数 由于环糊精“内疏水，外亲水”的独特结构特征，使其成为一个很好的超分子 主体化合物。在水溶液中，它的疏水空腔可以选择结合大小、形状和结构合适的分 子或离子，形成具有不同程度稳定性的包结复合体( i n c l u s i o nc o m p l e x ) 。形成复合 物后客体分子的性质一般会有很大变化，主要包括4 ： 不宜溶于水的客体的水溶性显著增大( 准确的说法应该是在溶解相的浓度增 大) ，固态包合物与纯客体化合物相比，在水中的溶解速度显著加快，这对一些水 溶性差的药物很有意义。 客体的光谱性质改变。如：在n i v l r 谱中，处于各向异性屏蔽区原子的化学位 移发生改变：非手性客体进入c d 空腔后，变得具有光学活性，在圆二色谱中表现出 诱导c o t t o n 效应；荧光分子由水中进入非极性的c d 空腔后，荧光显著加强；有时紫 外光谱最大吸收的位置发生位移或强度发生改变。 被包合分子的反应活性改变。一般情况下客体的活性降低，稳定性增加。但有 时c d 可以作为人工酶加速反应，有时还可以改变反应路径。 液态客体的挥发性显著减小，可升华的固态客体几乎不再升华。 中山大学博士学位论文 疏水客体变亲水包合物后，色谱行为发生改变，因此环糊精被广泛应用在色谱 和毛细管电泳上。 液态甚至气态分子被包合后形成固态微晶或无定性粉末，这对一些液态或气态 药物非常有意义。 环糊精由具有手性的葡萄糖构成，其空腔具有手性微环境，对某些客体分子具 有手性识别能力，这一性质已经被广泛应用在手性药物的分离上。 以上变化还可以通过选择合适的环糊精种类，采用合适的技术和方法得到进一步 的改进。因此，环糊精作为“分子胶囊”已经被广泛应用于工业和科研的许多领域。 随着环糊精包合物形成过程和超分子结构研究的深入，必将进一步推动环糊精化学 的发展，环糊精及其衍生物的应用前景将更为广阔。 1 2 环糊精的分子识别研究 j m 。l c h n 在诺贝尔奖获奖演讲中指出：“分子识别、转换和传输是超分子物种 的基本功能”3 。这一论述充分说明了分子识别在超分子化学研究中的核心作用。所 谓分子识别是指受体( 主体) 对底物( 客体) 的选择键合并产生各种特定功能的过 程。这一过程类似于生命过程中的酶与底物、蛋白质与核酸、激素与受体、抗原与 抗体、免疫抑制与免疫亲体之间的相互作用。人工受体识别研究有助于我们了解生 命过程中受体与底物之间相互作用的本质以及酶的催化原理。因此，环糊精分子识 别的深入研究对于从化学观点再现生物过程具有重要意义。 1 2 1 包合物形成的分子间力分析 图1 5 水溶液中a c d 包合对二甲苯的示意图6 ( o 代表水分子) c d s 分子的空腔无论是在固态还是在水溶液中实质上都并非是空着的，而是结 合着水分子，对于l g0 t 一c d 而言，其空腔体积相当与0 1 m l ，想要保持这样的空间， 中山大学博士学位论文 要求2 7 0 k j m o l 的能量5 。空腔体积更大的b - c d 和g - c d 对能量的要求更高，因 此完全空着是不可能的。s z e j i t l i 曾用图1 5 表示c t - c d 包结对二甲苯的过程，可见 包合过程本质上是非极性客体分子取代空腔内水分子的过程，这在能量上是适宜的 关于包合过程的驱动力可总结为以下几点7 - 1 2 ： 疏水相互作用：在水溶液中，被包合的极性水分予与非极性空腔间的相互作 用，以及极性水与非极性客体间的相互作用在能量上是不适宜的。因此，大小、形状 合适的客体分子会白发取代水分子进入到环糊精的空腔形成包合物。 释放高能水：c d 空腔中的水分子不能形成完整的氢键，类似气态水，包结 客体分子后，这些高焓水分子被逐出空腔进入水相，从而给出负的焓交和负的熵变。 客体分子进入空腔后，通过范德华力、氢键、偶极相互作用得到稳定，但由 于主客体间缺乏较强的相互作用，客体分子仍部分保留移动和旋转自由度。 释放张力能：如a - c d 的环状构型在其水合物中是不对称的，但包合客体分 子后形成没有张力的对称六方形。 实际上，环糊精选择结合底物形成超分子体系，是各种分子间力协同作用的结 果。各种相互作用的贡献取决于环糊精及客体的性质，最重要的因素是大小和形状 匹配。 1 2 2 包合过程热力学 伴随环糊精包合物的形成有明显的热量变化，是各种分子闻力协同产生的结果。 通过测量包合过程的焓变( a h ) 和熵变( a s ) ，可以从能量的观点阐述复合物形 成的驱动力。从理论上讲，负的焓变源于主、客体间的氢键、范德华作用力和偶极 偶极相互作用，而分子几何形状引起的空间障碍和空腔对客体分子平移和旋转自由 度的限制是负的熵变的起因。对于疏水性客体分子在进入空腔前需要脱去水壳并释 放出结合水，这一过程将伴随正的熵变。由偶极偶极作用产生的范德华作用很弱， 在分子识别过程中很难上升为主要驱动力，客体分子的疏水部分代替水分子进入环 糊精的空腔和客体分子的脱溶剂化作用是最重要的驱动力。氢键并不普遍存在，但 在选择结合手性分子的情况下，氢键由于具有方向性，将是主要的作用力。日， s 值可以从解离常数对温度的依存关系求得。环糊精包合客体的日多数情况是负 的，说明当温度升高时，包合物将解离。a s 有正有负，说明是多种因素控制的过程。 实验证实日7 一r s ? 间存在线性补偿关系是一个普遍的规律，当过程放热很少 中山大学博士学位论文 时，伴随有较大熵的增益，这表明体系有很小的无序性；反之，当焓变很大时，熵 是负的，表明形成包合物将导致体系有很强的有序性5 1 2 3 包合过程动力学 环糊精的包合过程是一个动态平衡过程，平衡常数( k ) 等于速率常数( k ) 之 比，即k = k + k ，因此，对环糊精配合物的形成和解离过程的动力学研究，比单纯测 定平衡常数对于理解包合机理更有价值，同时，对于选择最佳包合方案具有实际指 导意义。 许多研究者认为，环糊精的包结并不是简单的一步反应，而是一个经历包合过 渡态的两步反应1 3 ： g + c d 毒些g - c d 。等鳖g - c d g - i 耳。 环糊精与客体分子首先脱溶剂化，生成过渡态配合物g - c d ，然后再驰豫得到 最终的稳定复合物。c r a m e r 等1 4 报道了o f c d 包合一系列萘偶氮苯的动力学过程。 发现q c d 对8 中偶氮客体的包合平衡常数是2 7 0 1 0 1 0 d m 3 m o l ，随客体结构变化 的改变不明显，但主客体结合的速度常数相差很大，在2 8 到5 2 x 1 0 7 d m 3 m o l q s - 1 ， 解离速度常数则在o 0 1 到1 3 x 1 0 5 s - 1 。此时，第一步脱溶剂化、生成过渡配合物的过 程是决速步骤。目前，多种测试手段包括停流、跳温驰豫、超声波吸收和各种光谱 技术都被应用到环糊精的动力学研究。 1 2 4 天然环糊精的包合作用 环糊精的空腔由于大口端羟基间的氢键作用而具有一定的刚性，因此客体分子 与空腔的尺寸匹配，在决定主客体间所形成配合物的稳定性中起重要作用。d 一d 一、y c d 的空腔容积分别为o 1 7 4 n m 3 、0 2 6 2 n m 3 和0 4 2 7 n m 3 ”】，大尺寸的客体分 子将无法进入环糊精的空腔，而尺寸过小的客体分子则不能与环糊精产生强的疏水 相互作用和范德华作用，从而得不到稳定的配合物。一般来说，a c d 的空腔尺度 适合包结单环芳烃( 苯、苯酚等) ，c d 的空腔尺度与萘环相匹配，它包合叔丁 基苯酚的稳定常数也高达3 6 x 1 0 4 d m 3 m o l l 6 ，与萘和b c d 的配位作用相当1 77 - c d 与蒽、菲等三环芳烃的结合最稳定1 8 。然而，e c d 空腔更适合与筒状或球状客体 分子结合，而不是平面分子。它与金刚烷1 9 、二茂铁2 0 均能形成高度稳定的包合物。 刘育等采用量热滴定法测定了环糊精与萘磺酸衍生物在磷酸缓冲溶液中的包合 中山大学博士学位论文 能力，发现d - c d 更易与2 萘磺酸形成稳定的超分子配合物，它对2 萘磺酸钠1 萘 磺酸钠的分子选择性高达1 0 0 ：l ，这表明萘环是以轴向方式进入环糊精空腔的射 n i s h i j 0 2 2 采用n m r 手段证实2 萘磺酸上的6 位和7 位氢原予从大口端插入环糊精的 空腔。刘育研究组采用竞争包结法考察了d - c d 与金刚烷醇、莰烷，樟脑和薄荷醇 在p h = 1 0 5 缓冲溶液中的包合作用。结果表明，所形成配合物的稳定常数依次是： 金刚烷醇 莰烷 樟脑 薄荷醇2 3 ，并且拥有相同碳原子数的脂肪醇客体每增加 一个桥环，与d c d 配位时的自由能就增加2 3 k j m 0 1 这种随着客体分子结构紧 凑性增加，主客体间形成超分子复合物的稳定性也随之增加的现象表明，范德华力 和疏水相互作用是环糊精分子识别的主要作用力，因为这两种作用的强度与主客体 间的距离和接触面积密切相关。 溶剂对环糊精配位作用也有一定的影响，在水有机溶剂混合体系中，随着有机 溶剂比例的增大，溶剂的极性降低，常常可以观察到主客体间所形成复合物的稳定 性也随之下降纠。有两方面的原因，一方面，疏水相互作用是复合物形成的重要驱 动力，有机成分的增加必将导致疏水驱动力的下降。另一方面，有机溶剂可以与环 糊精形成弱的包合物，因此可以作为竞争试剂参与包合过程，随着其浓度的增大， 就会有更多的客体分子从环糊精空腔中被置换出来。另外，溶剂的p h 值和离子强度 也会影响到包合物的形成。 1 3 环糊精包合物的表征方法 环糊精包合物有溶液( 主要是水溶液) 和固态两种存在状态，相应的研究方法 也分为两种：一种适用于溶液中，一种适用于固态。 1 3 1 溶液中环糊精包结物的研究方法7 0 紫外可见吸收光谱 环糊精疏水空腔的高电子密度能影响有机客体的o v - v i s 光谱，通过研究u v - v i s 的变化可以得到主客体的摩尔比、复合物的结合常数( k ) 等信息。研究k 与温度t 的关 系，还可以得到a h ，a s ，a g 等热力学常数，从而推断包合反应的驱动力。 荧光光谱 方法与u v - v i s 光谱类似，但更灵敏，适合研究k 值更大的对象 圆二色谱 中山大学博士学位论文 含发色团的非手性分子被c d s 包结后，在c d s 手性空腔的诱导下可以产生圆二色 性，在总结大量实验的基础上，k a j t a r 和s z e j t l i 根据偶合振动子理论提出一个模型， 即扇形规则，用于分析c d s 包合芳香分子的圆二色性，判断客体分子在空腔内的取向 和电跃迁激化作用”。刘育用此方法研究了芳环修饰环糊精在水溶液中的构型2 6 核磁共振 n 1 m 澍于c d s 包合物的结构，客体在空腔中的方位，包合物在溶剂中的生成和 解离动态都能提供有价值的信息，特别是对于不含发色团的客体的研究更加重要。 客体分子包结进入环糊精的疏水空腔后，由于构象扭曲、介电常数、和客体分 子的磁各向异性等原因，客体分子和环糊精的氢和碳的化学位移都会发生变化，c d 的h 3 ，h 5 指向疏水空腔内部，与h 1 ，2 ，4 相比位移变化更明显，尤其是包含磁各向 异性的芳环后，位移变化更大，一般移向高场。所以，c d s 的h 3 5 的共振位移可以 作为包结物生成的证据。详细分析复合物各原子的化学位移和偶合常数会得出许多 有用的信息。 随着n m r 新技术的发展，其在超分子化学中的作用也在不断增大。通过r o e s y 谱可以研究客体分子的包合几何2 7 ，通过d o s y 谱可以研究包合百分比和平衡常数2 8 ， n m r 还可以方便地研究环糊精对客体的手性识别2 9 。 1 3 2 固体包合物的表征方法5 粉末衍射 x 射线粉末衍射技术是判断是否生成包合物以及包合物纯度的有用方法。 红外光谱 环糊精本身的特征吸收频率覆盖了整个4 0 0 3 8 0 0 c m 。1 区域，对于大多数有机客 体分子，在包合物中所占的质量分数一般不超过2 5 ，他们的特征峰很容易被环糊精 的吸收峰掩盖，如果客体分子含有羧基、羰基等具有强吸收特征峰的基团，还是可 以提供关于主客体作用的一些有用信息。 元素分析 通过元素分析可以计算包合比和结晶水的数目。 热分析 热分析可以区别样品是包合物还是混合物，得到结晶水的比例，了解包合物的 热稳定性等。 中山大学博士学位论文 单晶x 射线衍射 单晶x 射线衍射可以给出环糊精超分子三维结构最详细、最准确的( 包括氢键在 内) 信息，具体内容将在下文讨论 另外，还有固体核磁，电镜、质谱等方法 1 4 环糊精包合物单晶x - 射线衍射研究 1 4 1 环糊精包合物的制备及单晶的培养 环糊精包合物的制备技术本身并不复杂，但对于特定的主体和客体分予采用什 么结晶条件则需要仔细研究，因为影响包合物结晶的因素非常复杂，即使非常相似 的客体分子，也会由于某些基团或分子空间结构的微小变化而使结晶条件及晶体结 构不同。所以，需要从主客体间的分子间力、包合过程的动力学和热力学综合考虑， 针对不同的客体分子设计不同的制备方案，要得到包合物的单晶体更是如此。一般 来说，需要综合考虑以下因素： 制备单晶体最常用的溶剂是水，但大多数有机客体分子都不溶于水，加有机 溶剂可以增加疏水客体的溶解度，但环糊精的溶解度一般又会显著减小，而且有机 溶剂的增加必将导致疏水驱动力的下降，而疏水相互作用是包合物形成的重要驱动 力。另一方面，有机溶剂可以与环糊精形成弱的包合物，因此可以作为竞争试剂参 与包合过程，随着其浓度的增大，会有更多的客体分子从环糊精空腔中被置换出来。 所以选择合适的溶剂是培养单晶非常重要的环节。 在溶液中，存在主体c d 、客体分子( g ) 以及c d 与g 的包结复合物( g - c d ) 三者的动态平衡，只有当g - c d 的浓度达到饱和，而c d 和g 都不饱和时才有可能得 到包结复合物。温度、酸度、离子强度、混合溶剂的组成等对三者的溶解度都有不 同程度的影响。因此，掌握合适的结晶条件也非常重要。 h ，+ g i ；eh q 1101i 耳qh q 环糊精包合物形成过程中的各种平衡示意图 下脚标，表示在溶液中，表示固态 中山大学博士学位论文 o r , ，d ，v c d 的溶解度随温度的变化都非常敏感。尤其是d - c d ，低温时的 溶解度很小，极易单独析出，适当升高温度单从溶解度的角度看是似乎是合理的， 因为升高温度d c d 和有机客体分子的溶解度一般都显著增加，复合物的溶解度很可 能不会增加同样的幅度。但复合物形成过程的焓变( a ) 多数情况是负的，这说明 当温度升高时，包合物将部分解离。 选择合适的客体分子对结晶也非常重要，一般较易被包合并结晶的客体分子 符合以下特征：可以被环糊精的空腔完全包合形成l ：l 的包合物，或两个客体分子能 与环糊精二聚体的空腔很好匹配，形成2 ：2 的包合物，或当客体分子较长时适合被环 糊精二聚体包合，形成c d ：g = 2 ：1 的包合物。有时客体分子既不与单个环糊精的空腔 匹配，也不与二聚体的空腔匹配，此时客体分子最好部分可以被一个环糊精包合， 其余部分呈平面状覆盖在环糊精开口。客体分子的大小与环糊精空腔匹配是选择底 物必须考虑的重要因素，但思维不能完全受它的束缚，因为环糊精在包合客体时会 根据不同客体的需要采取不同的包合方式和堆积方式。客体被包合时，其分子构象 也可以发生变化以适应包合的需要，而且客体分子也不一定被完全包合，有许多部 分包合的实例。 环糊精包合物的单晶体都含有大量的结晶水( 一般h 2 0 ：1 3 - c d 1 0 ) ，在空 气中极易失水，晶体需要在有少量母液存在下封入玻璃毛细管内，或低温测试。 环糊精单晶的培养并没有通用的方法，需要根据客体分子及环糊精的具体情况而 定。一般最常用水做溶剂，如果水不行，可以尝试混合溶剂，但可供选择的有机溶 剂不多，最常用的有乙醇、甲醇和乙腈。如果包结物的溶解度大于客体，可以将溶 液在升温情况下放置，使之慢慢挥发3 0 。另外，也有一些因人而异的个性化方法。如， 南开大学的刘育教授在这方面的工作非常出色，他最常用的方法是先制备包合物的 粉末，然后再用此粉末的饱和溶液缓慢挥发结晶3 1 。 1 a 2 晶体结构的解析 环糊精复合物晶体结构的解析是一项非常具有挑战性的工作。具体有： 原子数目多、单胞体积大。就1 3 c d 而言，独立单元中一般含有l 2 个环糊精 分子，即使不算客体分子，就有1 4 7 2 9 4 个