制剂与原料药不同之处.doc

_【讨论】原料药与化药口服制剂在管理上的区别现在有不少原料药企业开始或者准备转型升级做制剂，但是，隔行如隔山，两者之间的区别并不如局外人看到的那样，都是药而已。做原料药的，原辅料很多都是大化工的品种，比如说氢氧化钠、盐酸这种东西，所以原料药厂和制剂厂在取样方面的要求不同，原料药的这些个原辅料，露天取样也没什么太大的关系，就算是取样带入了异物和微生物，整个生产过程中有许多步骤的离心、过滤、精致等，都可以去除异物和微生物，仅仅是最后的重结晶精制、烘干、粉碎、包装需要在洁净区进行，确保不引入异物和微生物。再说辅料，制剂的生产过程基本上没什么化学过程了，对于化药口服制剂，主要就是把原料药和辅料混一混，最后压成片，要是取样过程中引入了异物，就很有可能直接把异物带到成品，所以制剂原辅料的取样要求非常的严格，和原料药成品的取样要求是一个级别的，都是应该在洁净环境中取样。降解研究：原料药的降解研究，在Q1A上包括：高温、高湿、氧化、光照、不同pH值；制剂：包括光照实验以及特定品种的特定实验（Such studies include photostability testing (see ICH Q1B) and specific testing of certain products (e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated aqueous liquid products).）对于过程控制的要求：制剂对过程控制要求更严格一些，比如说辅料用错了，如果是一个不影响溶出度和硬度指标的辅料，那么，我们最终检测其实是测不出来的，因为做含量检测，辅料都过滤掉了。但是如果是原料药投错料，一检测就能立刻发现。怎么说呢，我个人认为，有些过程中犯得错误，在制剂检测中实际是发现不了的，但是对于API，那是一测一个准。所以制剂需要更严格的过程控制。另外，对于原料药，有点异物，返工是合法的、正常的，对于制剂，有点异物，那这批料就废了，顶多回收一点API回来，返回去精制那是不可能的。制剂实践经验少，经历的少一些，没有那么多发言权，但是对于API个人认为还是很有发言权的。首先对于变更通知客户，你说的所有变更都要通知客户，很多年前我们也有这样的误会，当时和一些大的制剂客户（包括跨国公司）签订的质量协议，他们都要求所有变更通报，后来通报了几次，发现他们根本没空看，后来经过一些讨论，发现他们仅是担心我们自己控制不好变更的等级，经过协商后，确认，仅是重大变更需要通知客户，客户同意后才能发给客户变更后的产品，一般的能上得了年报的变更，交年报的时候通知一声，再小些的变更，等客户几年一次的客户审计的时候可能会看看。所以，并非所有变更需要通知客户，没有法规规定。但是重大变更必须通知客户，这个有规定。再说“大变更官方得到同意才能变”，这也是分区域的。就说FDA吧，FDA根本就不管API的变更，更别说批准了，API厂家把变更提交给制剂厂家，制剂厂家根据情况再提交FDA，FDA批准制剂厂家后，制剂厂家可以销售变更后的货，但是API厂家变了就可以销售，只要制剂厂家愿意买。人家FDA控制的是制剂厂家，审核API变更的责任也是制剂厂家的，FDA不管，更不会有所谓的批准不批准。所以不能说重大变更，官方批准才能变。就我所知，加拿大这边也是同FDA一样的管理。欧盟和国内会有批准不批准API变更一说。对于API，各国法规都没说所有变更要全部通知客户，个别区域对于大变更要求批准后变更（如欧盟、国内）。对于美国，你变了，客户买了，只要客户不销售变更后API做的制剂，FDA也不会来管你API厂家。再说召回，对于风险管理，现在无论是美国、欧盟，还是国内，都接受这个。你们可以对API的召回也高标准、严要求，但是真没哪个法规有这个要求。对于制剂，重大问题24小时内召回，这是法律规定，你必须遵守，但是对于API，只要东西还在制剂厂家那里，你一周召回都没关系，顶多就是召回晚了，制剂厂家用了一些，你负责承担制剂厂家的损失，这个风险是各个公司自己衡量的，晚召回赔钱赔的多些。但是如果产品卖出去很久了，客户都已经做成药卖出去了，这事才紧急了。我不认为API召回和制剂召回有相同的紧迫程度，API召回时限可以根据AP