（材料学专业论文）超支化聚合物合成及对客体分子负载释放性能研究.pdf

摘要 上个世纪末，环境敏感聚合物作为一种新型药物载体，吸引了越来越多的目光。因支 化聚合物特有的物理化学性质，如低分散性、低粘度、空间网状结构、大量外部官能团等， 掀起了一阵合成支化聚合物的热潮。支化聚合物分为树枝状聚合物和超支化聚合物两类。 从2 0 世纪9 0 年代开始，大量研究工作集中在开发超支化聚合物在生命科学上的应用。而 由于一部分超支化聚合物具有生物低毒性的优良性质，超支化聚合物在诊断成像试剂、基 因治疗载体、疫苗、药物和硼中子俘获疗法等方面的应用受到广大科研工作者的关注。超 支化聚合物作为一种多用途药物载体，具有很多优良的物理化学性质，可以更有效地将药 物传输到疾病位置。同时，通过合成方法控制超支化聚合物尺寸和结构，以及对超支化聚 合进行改性，可以保证聚合物的生物相容性和生物降解性。因此，不久的将来，超支化聚 合物对开发新型治疗疾病的生物医药材料有着重要作用。 本文首先合成了超支化聚酯核( h p p ) ，再接枝己内酯合成了一系列不同分子量的 超支化聚合物h p p p c l 。采用核磁、红外光谱等测试方法对超支化聚合物进行表征，使 用a f m 、d l s 等方法对超支化聚合物结构进行表征。结果表明，h p p p c l 在稀溶液中可 以形成单分子胶束。以合成的超支化聚合物h p p p c l 为载体，研究了负载阿司匹林的复 合物在不同p h 值的模拟体液( s b f ) 中释放过程。结果表明，当溶液p h 值为7 4 时，阿 司匹林的完全释放时间接近1 1 0 h ，而当溶液p h 值为6 4 和7 8 时，完全释放阿司匹林的 时间分别为1 8 5 h 和7 1 h 。与已报道的研究工作相比，这种体系在缓释药物等一些方面具 有更高的优越性，完全释放时间更长，释放过程更平稳。因此，这种超支化生物可降解超 支化聚合物有望用于设计新型的药物传输体系。 通过开环聚合方法，合成了具有极性超支化聚合物核h b p o 和生物降解性壳p c l 的 生物可降解的超支化聚合物h b p o p c l 。采用核磁、红外光谱等测试方法对超支化聚合 物进行表征，功合成了一系列不同分子量的超支化聚合物h b p o p c l 。使用a f m 、d l s 等方法对超支化聚合物结构进行表征。结果表明，h b p o p c l 也可以形成单分子胶束。 以合成的超支化聚合物h b p o p c l 为载体，研究了其对染料酸性橙染料( a 0 7 ) 负载复 合物的相转移自分离制备过程和复合物的释放过程。研究中发现，当载体粒子半径大于 9 6 n m 时，a 0 7 进入有机相，并发生颜色变化。水相颜色慢慢变浅，而有机相颜色缓慢变 深。当水相溶液中p h 值降低时，a 0 7 的转移百分率升高。当染料进入有机相后，负载染 料的超支化聚合物会沉积在小瓶底部。另外，制备的相转移自分离染料负载复合物 h b p o p c l a 0 7 可在p h7 4 模拟体液中缓慢释放3 3 h 。同时，应用这种药物控释系统负 载释放经典的难溶药物阿司匹林，实验结果表明阿司匹林可在不同p h 值的模拟体液中被 缓慢释放。因此，这种超支化自分离聚合物在控制释放药物方面的具有潜在应用价值。 关键词：超支化聚合物，药物传输系统，阿司匹林，相转移，骨架，控制释放 l i a b s t r a c t i nt h el a s td e c a d e ，an e wp r o m i s i n gc l a s so fd r u gc a r r i e r s ，t h ee n v i r o n m e n t s e n s i t i v e p o l y m e r s ，h a sa t t r a c t e di n c r e a s i n ga t t e n t i o n al a r g en u m b e ro fi n t e r d i s c i p l i n a r yr e s e a r c h a c t i v i t i e so nd e n d r i t i cp o l y m e r s ，i e ，d e n d r i m e r sa n dh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s ，e m e r g e dt h a t p r e p a r e daw i d ev a r i e t yo fn e wp o l y m e r s ，b e c a u s eo ft h e i rs p e c i a lp r o p e r t i e s ，s u c ha sl o w d i s p e r s i t y , l o wv i s c o s i t y , n e t w o r ks t r u c t u r e ，v a r i o u se x t e r n a lf u n c t i o n a lg r o u p sa n ds oo n a tt h e e n do ft h e19 9 0 sa ni n c r e a s i n gn u m b e ro fr e s e a r c hg r o u p sf o c u s e do nt h ep o t e n t i a la p p l i c a t i o n s o fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r si nt h ef i e l do fl i f es c i e n c e s i n c es e v e r a lh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s e x h i b i tal o wi nv i v ot o x i c i t y , t h e i ra p p l i c a t i o n sa sd i a g n o s t i ci m a g i n ga g e n t s ，g e n e t h e r a p y v e c t o r s ，v a c c i n e s ，d r u g s ，a n db o r o nn e u t r o nc a p t u r et h e r a p ya g e n t sw e r ee x a m i n e di n t e n s i v e l y h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r so f f e rm a n yo u t s t a n d i n ga d v a n t a g e sa sav e r s a t i l es t r a t e g yf o ram o r e e f f e c t i v ed e l i v e r yo f t h e r a p e u t i cd r u g st od i s e a s es i t e s t h e i rs i z ea n ds t r u c t u r ec a nb ec o n t r o l l e d b ys y n t h e t i cm e a n sa n df u r t h e rm o d i f i c a t i o n sc a ne n s u r eb i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e g r a d a b i l i t y t h u s ，i ts e e m sc e r t a i nt h a th y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sw i l lp l a yas i g n i f i c a n tr o l ei nt h ef u t u r e d e v e l o p m e n to fn e wb i o m e d i c a ld e v i c e sf o rt h et r e a t m e n to fh u m a nd i s e a s e s i nt h i s p a p e r , a h y p e r b r a n c h e d ， f u n c t i o n a la n d b i o c o m p a t i b l ep o l y m e r sp o l y 一 ( - c a p r o l a c t o n e ) - g r a f t e d h y p e r b r a n c h e dp o l y e s t e r s ( h p p - p c l ) w a ss y n t h e s i z e dv i aaf a c i l e h y p e r b r a n c h e dp o l y e s t e r sg r a f t e d 、析t 1 1e - c a p r o l a c t o n ea sap r o s p e c t i v ed r u gd e l i v e r ys y s t e m f t - i r1 hn m r a n dg p cm e a s u r e m e n t sp r o v i d e dd i r e c te v i d e n c et h a tv a r i o u se - c a p r o l a c t o n e s w e r eg r a f t e db yr e a c t e dw i t ht h ep e r i p h e r a lf u n c t i o n a lh y d r o x y lg r o u p so fh y p e r b r a n c h e d p o l y e s t e r s ( h p p ) d l sa n da f m m e a s u r e m e n t sd e m o n s t r a t e dt h a th p p - p c lc o u l db ef o r m e d a nu n i m o l e c u l a rm i c e l l e t h er e l e a s et i m ea n da m o u n to fa s p i r i nw e r ed i f f e r e n ta n dd e p e n d e n t l y o nt h ep hv a l u e si ns b fs o l u t i o n i ns b fa tp h = 7 4 ，t h er e l e a s et i m ew a sn e a r l y110h ，w h i l e i ns b fa tp h = 6 4a n d7 8 ，i tw a s18 5ha n d71l l r e s p e c t i v e l y c o m p a r e dw i t l lr e p o r t e dp a p e r s ， o u rs y s t e mi sp r o v i d e d 州t 1 1m o r ea d v a n t a g e s ，b e c a u s eo fi t sl o n g e ro v e r a l lr e l e a s et i m ea n d s m o o t hr e l e a s ep r o c e d u r e i ti sn o t e w o r t h yt h a tp h s e n s i t i v eh p p p c li nt h ed i f f e r e n ts b fc a n c o n t r o l l a b l ei n c u b a t ea s p i r i n h e n c e ，t h ep o s s i b i l i t yo fd r u gr e l e a s e 埘t hh p p p c li nt h es b f s h o u l db ec o n s i d e r e df o rd e s i g n i n gat a r g e t e dd r u gr e l e a s es y s t e m h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s ( h b p o p c l ) 、) l ，i t hap o l a rc o r ea n dh y d r o p h o b i cm u l t i a r mw e r e s y n t h e s i z e dv i ar i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n f t - i r 1hn m r a n do t h e rm e a s u r e m e n t s i i i p r o v i d e dd i r e c te v i d e n c et h a tv a r i o u se - c a p r o l a c t o n ew e r eg r a f t e db yr e a c t e d 、历1t h ep e r i p h e r a l f u n c t i o n a lh y d r o x y lg r o u p so fh y p e r b r a n c h e dp o l y o l s ( h b p o ) d l sa n da f mm e a s u r e m e n t s d e m o n s t r a t e dt h a th p p - p c lc o u l db ef o r m e da l lu n i m o l e c u l a rm i c e l l ea n dan a n o c a p s u l e d u e t ot h ec o r e s h e l ls k e l e t o no fm a c r o m o l e c u l ea n dd i s p e r s e dp o l y m e r s ，d y e - l o a d e dn a n o c a p s u l e s w e r ee a s i l yp r e p a r e db yp h a s et r a n s f e ra n ds e l f - s e p a r a t i o n , a st h es k e l e t o no fh o s ti sb i g g e r e n o u g h ，m o r et h a n9 6 n m t h et r a n s f e rp e r c e n t a g eo fa 0 7 i n c r e a s e da st h ep ho fa q u e o u sl a y e r d e c r e a s e d a f t e re n c a p s u l a t i o no fd y e ，t h ee n c a p s u l a t e dc o m p l e xp r e c i p i t a t e df r o mt h eo r g a n i c p h a s e ，b e c a u s et h ed i s p e r s e dp o l y m e r ss e d i m e n t a t e di nt h es u p e r s a t u r a t e ds o l u t i o n f u r t h e r m o r e ， t h el o a d e dd y em o l e c u l e sw e r er e v e r s i b l yr e l e a s e df r o ms e l f - s e p a r a t e dc o m p l e xt o t h e v i v o - s i m u l a t e de n v i r o n m e n t ，w h i l et h ei n c u b a t i n gt i m ew a sn e a r l y3 3h o u r sc a u s e db yt h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nh b p o - p c la n da 0 7 a p p l i e dt h ec a p s u l ei nc o n t r o l l a b l er e l e a s eo fa c l a s s i cd r u g ( a s p i r i n ) ，t h ed r u g - l o a d e dc o m p l e xe x h i b i t e dav a r i o u sg r a d u a lr e l e a s ep r o c e d u r ea t d i f f e r e n tp h t h j sh y p e r b r a n c h e ds e l f - s e p a r a t e dm u l t i a r mp o l y m e rs y s t e mh a sav a r i e t yo f p o t e n t i a la p p l i c a t i o ni nc o n t r o l l e dd r u gr e l e a s e k e y w o r d s ：h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r , d r u gd e l i v e r ys y s t e m ( d d s ) ，a s p i r i n ，p h a s e - t r a n s f e r ， s k e l e t o n ，c o n t r o l l e dr e l e a s e i v 浙江理工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，是本人在导师 的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰 写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 日翥豁签知静、日期：帅弓月了扩日 浙江理工大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权浙江理工 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 学位论文作者签名： 日期： 保密口，在 不保即o 覆狻 ) 月f 8 日 年解密后使用本版权书。 指导教二：亡他 日期：叫年了月，护日 浙江理工大学硕十学位论文 1 1 引言 第一章序言 研究和开发一种新药，需要花费大量的时间和金钱。据估计一种新型的药物从研究到 问世，一般需要1 2 年的时间，研发过程中更是会消耗超过5 亿美金的研究经费。事实上， 由于大部分药物吸收过低，代谢较快，从而导致药物中仅有一小部分的活性成分达到预期 目的。目前，解决上述问题的有效方法是关于开发新型的药物传输系统，这种方法可以采 用包覆小分子的方式，选择性的将小分子药物释放到病变组织中。值得注意的是，由于提 高渗透及潴留效应( e p r 效应) 【1 1 ，在肿瘤组织的药物传输体系的研究中已大量采用了这 种方法。 众所周知，以线性聚合物制备的高分子胶束可传输一些生物分子药物，如蛋白质、基 因、抗癌药物等等。已知大量不同的两亲性线性嵌段共聚物可以在特定的溶剂中超过极限 胶束浓度从而自组装形成高分子胶束。然而，在环境参数变化的情况下，如温度和浓度， 这种制备的胶束并不稳定，很容易分裂形成游离链【2 】。与线性胶束类似物比较，超支化结 构在主客包覆过程中起到了决定性作用。超支化聚合物，含有较高的支化度、极低的分 散性以及三维网状空间结构，而正由于这些独特的结构和性质，超支化聚合物已经吸引越 来越多人们的重视【3 7 1 。而在与这些超支化聚合物的线性类似物的比较中，我们可以发现 超支化分子会具有一些特殊的物理化学性质，如含有大量可修饰的表面官能团、较低的粘 度以及较好的溶解性【8 。1 1 】。虽然超支化聚合物的结构并不如树枝状聚合物规则，也没有较 好的对称性，但是它们可以通过一步反应的方法制备，因此相对于树枝状聚合物的多步合 成方法来说，更方便也具有更好的工业应用前景【3 以1 1 。另外，超支化聚合物，作为一种药 物载体，既可以提供它们内部及外部的官能团，也可以依靠它们的核壳结构，和药物分子 共价结合，从而固定客体分子。因此，超支化聚合物是一种具有潜在应用前景的药物传输 载体。 浙江理工大学硕士学位论文 1 2 环境敏感的超支化聚合物及其药物控释性能的研究概况 1 2 1 小分子药物吸收代谢的缺点 低分子药物具有疗效高、使用方便等优点，但同时也存在很大的副作用。通常，低分 子药物通过口服或注射进入人体内，在给药后的短时间内，血液中药物的浓度往往高于治 疗所需浓度，有时甚至高于最低中毒浓度，从而导致人体发生中毒、过敏等；有些低分子 药物在人体内代谢速度快，半衰期短，易排泄，随着时间的推延，血药浓度会很快降低到 最低有效浓度以下从而影响疗效。长期以来人们需要一种长效、可靠、无副作用的药物控 释体系，以达到有效方便的治疗效果。理想的药物控释体系能长期发挥药效、保证体内药 物浓度维持恒定，最大程度减少药物对身体的毒副作用，提高药物的利用率，并减少用药 剂量，降低或防止药物对身体器官的伤。尽管研究药物控释体系已有数十年，但至今完全 达到理想要求并且得到临床应用的还不多，研究和开发新的药物控释体系已成为世界各国 的研究热点1 5 。 1 2 2 超支化聚合物作为药物传输载体的研究概况 在过去的二十年里，已开展大量关于设计大分子药物传输系统的研究，目前生物降解 性的聚合物已被成功开发，包括聚酯、聚酯碳酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚十六烷基氰基 丙烯酸酯、聚偶磷氮、以及p l a p g a 和或是p e o 1 9 1 。虽然这些用于药物传输的生物降解 性载体，其中有些已经成功应用于人体，但是还是有着一些问题，如制备不易、较少有机 溶剂溶解以及很难重复其药物释放动力学。 值得注意的是，近来为了解决上述问题，已开展了树枝状聚合物分子的超支化聚合物 的合成方法及聚合控制技术研究工作。合成生物降解性和环境敏感性的高度支化聚合物已 经吸引了生物医药和生物材料领域研究越来越多的注意。树枝状聚合物以其完美确定的分 子结构，而作为药物及基因传输的优秀载体。然而，正因为它所需要的对称网状结构，使 其商业应用价值受到了限制【2 0 ，2 1 1 。因此，大量研究工作致力于寻找新型无毒的药物传输系 统。 1 3 环境敏感型超支化聚合物 近年来，国内外在以超支化聚合物为载体进行药物控释或纳米粒子包裹等方面都开展 2 浙江理工大学硕士学位论文 了积极的研究，如b r o o k s 掣5 8 】发现超支化聚合物在作为纳米反应器和纳米包裹方面比线型 类似物具有更好的性能，这为超支化聚合物用于药物的包裹与释放提供了启示。但超支化 聚合物一般不具有环境响应性，不能实现智能型药物控制释放，而一般环境敏感性( 如生 物降解性、温敏性、p h 敏感性等) 聚合物自身吸附包结药物的功能也不强。若能将两者 结合起来，既利用超支化聚合物的吸附包载药物功能，又利用环境敏感聚合物的环境响应 性，则有望设计出一种新型的药物释放载体。这种载体具有化学组成的可调性及环境敏感 响应性，可用于智能型药物控制释放体系。 1 3 1p h 敏感的超支化聚合物 1 3 1 1p h 敏感的超支化聚合物应用理论依据 多种生物相容性的超支化聚合物应用于药物传输系统研究，是由于这类聚合物在肿瘤 组织的选择性摄入、优秀的水溶解性、合成方法多样性及较低的制备代价。除此以外因其 支化纳米颗粒的尺寸可以被准确限定在5 - 2 0 n m 的范围内，而这个尺寸的药物传输系统恰 好是肿瘤组织中的有效尺寸。另外，由于上述作用的影响，我们可以观察在肿瘤细胞组织 中，细胞外p h 值从生理p h 值( 7 4 ) 明显下降至5 0 6 0 ，而在初级或是次级溶酶体中则 下降为4 o 5 0 ，这个现象提出在生理p h 范围内受p h 刺激断裂载体外部的壳从而达到释 放药物的研究课题【2 2 1 。如药物传输生物应用系统，特别是包覆药物复合物在释放药物时， 对一些微弱的外部环境信号产生响应，如在肿瘤或是感染组织中p h 值的下降( p h5 士6 ) 2 3 j 。 1 3 1 2 壳p h 敏感超支化聚合物 与物理聚集的两亲性分子比较，共价修饰的支化大分子，在含有一定量的外部基团可 以形成稳定的胶束类结构，这恰好可用于非共价包覆客体分子【2 4 1 。选择性外部功能化的 支化聚合物如聚丙三醇以及聚乙撑基亚胺可以制备p h 一响应的壳( 3 和4 ) ，因此这些制备 的聚合物在相应的生理p h 范围内，可以选择性的释放包覆的客体小分子。例如，被超支 化纳米载体包覆的刚果红染料可以在中性和碱性环境中稳定存在数月( p h 7 ) 。然而，如果 在酸性介质中，刚果红会被立刻释放出来。由于刚果红是一种p h 指示剂( ( p h4 士5 ) ) ，在 壳断裂的同时可以观察到颜色的变化( 红蓝) 。p g k e t a l s 链的脱落也主要是由于外部壳的 官能化。因此含有亚胺基团的超支化纳米载体，对外部环境p h 值降低的响应会更敏感， 而如果这类超支化聚合物由c 1 6 醛改性，那么其外部基团的水解以及被包覆分子( 刚果红) 3 浙江理工大学硕士学位论文 的释放会在p h6 的环境中持续四天，然而，它却能在中性条件下稳定存在数星期。另一 方面。c 1 1 羰基官能化的亚胺类超支化纳米载体水解可以在酸性条件下发生。在4 b 这种 情况中，可以发现客体小分子，即使在不被酸化处理的情况下，也会在数小时或数天后缓 慢释放( p h8 t3 小时t2 5 ( 2 ) ( p h1 2 t2 天，2 5 c ) 。这种p h - 敏感的分子纳米载体对 p h 值较低的组织内选择性药物传输方面有潜在的应用前景1 2 ”。 ( p h 刁 孥纂毫茅涨烹 - & ，菇，。 = 戮 婴型盟 ： 一 c h c i 。 f i g u r e 1 1 e n c a p s u l a t i o nm a dt r a n s p o r t a t i o n o fp o l a r g u e s tm o l e c u l e s 、t h d e n d r i t i c i i l l o c a l l i e l s3a n d4 ( b l u ea n dr e dd o t si n d i c a t el i n e a ra n dt e r m i n a lg r o u p s ，r e s p e c t i v e l y ) i n t o t h eo r g a n i cp h a s ec l e a v a g eo f f o es h e l ll e a d st of o er e l e a s eo f f o ee n c a p s u l a t e dg u e s tb a c kt o f o ea q u e o u sp h a s ec o n g or e d0 hi n d i c a t o r ：p h 壮5 ) w a su s e da sam o d e lc o m p o u n df o rf o e d e m o n s t r a t i o no f f o ep h - d e p e n d e n ts h e l lc l e a v a g e1 2 s 在超支化聚甘油的基础上( p g ) 对其改性，水解p c 转化成三硫酯，后者被用于表 面接枝聚合丙烯酸m 二甲基胺基乙酯。聚丙烯酸二甲氨基乙酯的“壳”是使用l ，6 一 二溴己烷交联形成的，再由三硫酯和氢氧化钠断裂“核一壳”，使“壳”从“核”上分离出 来。这样就制备了新型的纳米粒子，而硫醇官能团就处于p g “核”和聚丙烯酸二甲氨基 o 、_一滞 p、 -_一 飞9 一秦，r，_时曼 浙江理工大学硕士学位论文 乙酯的“壳”两者之间的界面上( 如f i g u r e1 3 所示) 。这种交联形成的“壳 结构在超 支化分子中含有较高的含量，大约2 - 4 ，而正是由于其特殊的结构组成，这种“核壳” 超支化纳米粒子在水中具有温度敏感性质，而在有机溶剂中则具有p h 一敏感聚集性质【2 引。 尸。h 客气。 3 2 0 c 温度范围时，水中p n l p a a m 链的溶解性较差，所以p n i p a a m 链会 在这个温度下发生团聚。当温度从2 4o c 升至3 8o c 时，p n i p a a m 链的平均流体力学半径 r h 会随着温度升高而降低，这个现象推测是由壳结构的减小引起的。相反，由于温度从 3 8 降至2 4 。c 时所产生壳结构的膨胀p n i p a a m 链的平均流体力学半径风会随着温 度降低而升高。上述现象产生的原因是：当温度低于低极限溶解温度( l c s n 时，p n i p a a m 8 浙江理工大学硕士学位论文 链的分子内氢键导致聚合物采用可溶解的伸展结构。然而，当温度高于低极限溶解温度 ( l c s t ) 时，p n i p a a m 链分子内c = oa n d n h 基团之间的氢键使聚合物分子变得更紧密， 从而聚集不易溶于水。这样温敏超支化聚合物就具有两种优良性质。一方面，p n i p a a m 链聚集在树枝状聚合物表面在支化核外形成壳结构，“核壳 纳米结构的l c s t 比低于 l c s t 下的半径要小很多。另一方面，超支化聚合物其内部支化分子结构所含有的空穴也 有很多用途，如客体分子可以被包覆于内部核空穴中。使用芘作为模型药物分子，目前已 研究使用这种在不同温度范围下的温敏“核壳纳米结构控制释放客体小分子的性能。 t h a y u m a n a v a n 等人【4 1 。2 1 合成了以电中性的亲水3 , 6 ，9 ，1 2 四氧杂十四烷基1 ，1 4 二醇作 为亲水基团和以十二烷基链作为疏水基团的两亲性树枝状聚合物( f i g u r e6 ) 。这种在多聚 乙二醇掺杂上述两亲性树枝状聚合物的方式为聚合物引入了温敏性质。温敏性能研究表面 这类树枝状聚合物具有基于树枝状聚合物代的低极限溶解温度( l c s t ) 。有趣的是，这种 树枝状聚合物结构可以在极性溶剂中形成胶束类组装体以及在非极性溶剂中形成倒置胶 束类组装体的能力。 f g 3 f i g u r e6s t r u c t u r eo fb i a r y l - b a s e da m p h i p h i l i cd e n d r o n sw i t l lac h a r g e n e u t r a lp e n t a e t h y l e n e g l y c o la st h eh y d r o p h i l i cp a r ta n dad e c y lc h a i na st h eh y d r o p h o b i cp a r t 【4 2 1 1 3 3 多响应的超支化聚合物 多响应敏感的分子是一种通过外界刺激( 如温度、p h 等) 可控制、可重复以及可逆 9 久 脚 辨龠毛等 匆 浙江理工大学硕士学位论文 的改变其物理结构或性质的分子。这种多响应敏感的性质可以用来构造多种具有不同用途 的智能器件，包括传感器、驱动器以及控制释放体系邮】。例如，由n i p a v l 温敏性单体与 p h 敏感性单体制备的双敏感共聚物m 3 , “栩。使用一般药物载体，它们可以与环境因素作 用，这就驱使我们合成可以解决上述问题的优秀药物传输系统。因此多响应敏感的聚合物 在药物传输方面具有较大的优势。虽然己报道了大量关于多敏感的生物大分子的研究工 作，但是开发多敏感超支化聚合物是目前新兴的研究课题之一。 z h ：m g 等人州报道了制各一种新型的两亲性的y 型共聚物，它包含疏水的聚十一烯 酸( p u a ) 和亲水性的聚- 异丙基丙烯酰胺f e n i p h h m ) 。在水溶液中这种p ( u a y - n i p a a m ) 可以自组装形成胶束，其极限胶柬浓度为2 0m 班。自组装 v ( u a - y - n m a a m ) 形成的胶柬为4 0 至8 0 唧尺寸的纳米球形结构。f i r e , r e7 描述了在水 溶液中p ( u a y - n i p a a r n ) 的自组装性质及热诱导变化。由于其结构性质，疏水药物可 以因亲油性核而被负载。p r e c i n i s o n ea c e t a t e ，一种水中溶解性较差的抗炎类药物，因此选 作模型药物用来评价p ( u a y - n i p a a m ) 胶柬的药物负载及控制释放性能。p ( u a y - n i p a a m ) 胶柬的控制释放性能则通过蒸馏水以及不同p h 值的缓冲液来检测 ( f i g u r e8 ) 。研究结果表明不同温度下药物释放速度随着p h 值的变化而发生极大改变。当 温度( 1 0o c ) 低于l c s t ，由于胶柬的稳定性，仅有- - , j , 部分的药物从胶束中释放出来，而 超过8 0 的药物依然存在于水中。 m d e d c o p d y “ l 雕胴撕 曲面 f i g u r e7s e l f - a s s e m b l ya n d a q u e o u ss o l u l i o nh q 国 一u 4 求p 椭) 籼 t h e r m a l l yi n d u c e dc h a n g e so ft h ep ( u a y - n i p a a m ) m i c e l l ei n p o j 、 f 犬 浙江理工大学硕士学位论文 紧 。 霉 。 邕 西 己 口 爹 3 e 3 o f i g u r e8d r u gr e l e a s ef r o mp ( u a - y - n i p a a m ) m i c e l l e si nd i s t i l l e dw a t e ra n db u f f e rs o l q t i o n sa t d i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s1 4 6 然而，当温度高于( 3 8o c ) l c s t ，由于温度影响下胶束结构的变化，药物释放速度有 很大的提高。在温度高于l c s t 时，p n i p a a m 壳为亲油性的，这就导致胶束的结构发生 改变。作者在上述基础上还进一步研究了p h 影响的p ( u a y - n i p a a m ) 胶束释放性能。发 现在p h 7 4 的药物释放速度要明显快于p h6 1 ，造成这种现象的原因是由于弱碱性溶液中 胶束结构发生变化。另外，还发现了在药物释放开始阶段药物的释放速度要远远高于之后 时间内的释放速度。在此研究工作中，药物的释放速率是通过聚合物骨架扩散药物来确定 的。因此初期的大量药物释放主要由于药物通过与p n i p a a m 胺基基团的氢键作用沉积在 胶束表面或是药物核壳界面上，从而是这部分药物不需要穿过超支化聚合物骨架就可直接 被释放。 使用大分子加成裂解转移聚合( r a f t ) 试剂四代超支化聚酯e ( b o l t o nh 4 0 ) ，以及异 丙基丙烯酰胺( n r p a m ) 和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯( d m a ) r a f t 合成多敏性支化聚合 物h 4 0 - p o l y ( n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) - p o l y ( 2 一( d i m e t h y l a m i n o ) e t h y lm e t h a c r y l a t e 。这种聚合物， 在低温下( 2 0o c ) ，显示出具有单分子胶束性质的纳米结构。p n i p a m 和p d m a 的低极 限溶解温度分别为3 2o c 和4 0 5 0 0 c ，这两种物质的均聚物在它们的l c s t 下会发生相变。 而当连续加热超过p n i p a m 和p d m a 的低极限溶解温度时，这种支化单分子胶束展现 出二阶热致聚集性能( f i g u r e9 ) 。因此这种产物可以作为载体应用于药物控制释放体系【4 7 】。 浙江理工大学硕士学位论文 雹 f i g u r e9s c h e m a t i c i l l u s t r a t i o no f t h e t h e r m a l l y i n d u c e dc o l l a p s eo f h 4 0 - p n i p a m - p d m a u p o n h e a t i n g t h r o u g h t h e l c s t s o f p n i p a ma n d p d m a m 1 3 4 两亲性的超支化聚合物 亲油性修饰的超支化聚合物近来被用于设计合成单分子可逆大分子胶束。通过使用脂 肪酸衍生物部分修饰聚合物表面的羟基或胺基官能团，从而合成可逆单分子胶束i ”i 。研 究证明这类结构的大分子可以有效促进在非极性有机溶剂中萃取和溶解不同亲水性化合 物。例如，c o o p 一4 9 等人报道了使用可逆大分子胶束( r p m 曲提高水溶性染料在超临界二 氧化碳中的溶解性。另外，由超支化聚甘油 5 “或聚乙烯亚胺5 1 1 制各的可逆胶束溶解于氯 仿从水中萃取出亲水性的刚果红染料。 l i u 等人 5 0 - 5 2 1 报道了使用h p e i 作为大分子引发剂开环聚合一己内酯( c l ) ，合成具有 h p e i 核和p c l 臂的多臂星型聚合物。这种聚台物中，除了含有酯基官能团以外，p c l 中 还含有5 个乙撑基重复基团。相对于这些脂肪链，h p e i 核具有较强的亲水性。这种合成 的星型多臂共聚物可能会显示除反胶束的性能：疏水的p c l 链有助于稳定亲水核与外部 非极性溶剂之间的界面，而亲水核刚由于相似相容性为亲水客体分子提供包覆微环境，从 而导致亲水性小分子可以溶解于在不易于溶解的溶剂中。为了确定这种多臂星型聚合物胶 束性质，使用水溶性染料( 甲基橙) 探针测试其包覆极性客体分子能力。他们发现同时增 加p c l 链的长度和季铵盐化h p e i 核，可以使这种核壳结构聚合物极性差变大，从而有 效的增强其包覆亲水性客体分子能力( f i g u r e1 0 ) 。 浙江理工大学硕士学位论文 f i g u r e1 0s y n t h e s i so ft h ec o r e s h e l l t y p em u l t i a r ms t a rc o p o l y m e rh p e i b p c l 【5 2 】 t z i v e l e k a 等人【5 3 ，5 4 1 报道了制备在聚乙二醇( p e g ) 链末端结合或不结合叶酸靶向配体 的超支化聚醚多元醇的研究工作。他们使用芘这种众所周知的疏水探针，确定合成的超支 化聚合物的负载及释放能力。研究发现在超支化聚合物上的p e g 链，具有提高聚合物负 载效率的功效。在此基础上，研究了这种聚醚多元醇衍生物包覆及释放抗癌药物三苯氧胺 ( t a m ) 的性能。他们发现当溶液中溶解聚醚多元醇衍生物时，三苯氧胺的溶解性有较大的 提高。三苯氧胺溶解性的提高表面t a m 不仅可以溶解在超支化内部，而且也可以溶解于 p e g 共价键内。另外，芘以及t a m 的释放也可以通过添加氯化钠来实现，在大多数情况 下，当氯化钠浓度高于生理细胞外浓度时，可以发现芘以及t a m 的释放。因此，这类聚 合物在药物传输方面有较大的应用前景。 1 3 5 盐触发响应的超支化聚合物 使用浓度递增的盐溶液( n a c i ) 研究药物包覆化合物，主要是由于下列因素：幻这种 盐( 0 1 4 2m f o rn a c l ) 在细胞外液中浓度相对较高；b ) 钠离子可正离子化药物载体p e g 部 分，从而形成药物复合物。这种方式下形成的可溶解药物可被金属离子取代，从而释放药 物。因此，药物传输必须研究钠离子复合是否会影响细胞外液中药物在初期释放速度。而 树枝状聚合物和超支化聚合物的外部功能化是开发新型药物传输材料的一种重要途径。值 得注意的是，已有大量工作研究关于表面改性树枝状聚合物丁基二胺聚丙烯亚胺( d a b ) 的初级氨基剧”j 。 树枝状聚合物丁基二胺聚丙烯亚胺( d a b ) 多功能团支化体系含有外部p e g 链以及胍 盐官能团【5 6 5 7 1 。这两种官能团分别具有基团保护及靶向传输性质。这种药物复合体系通过 浙江理工大学硕士学位论文 滴加氯化钠酸溶液刺激释放药物。而聚合物由于表面基团p e g 链与类似物的相互作用， 因此可使金属离子取代在水相中释放的溶解芘。例如，在向树枝状聚合物溶液中滴加氯化 钠溶液时，可以通过u v 和1 hn m r 分析芘的释放和扩散。另外，在此种树枝状支化物 中包覆的倍他米松戊酸盐复合物同样也可用滴加氯化钠盐溶液的方法释放。 【n a c i 】m斟a c ! j ，m f i g u r e1 2p l o to ft h ec