家族性高胆固醇血症PPT课件.ppt

,家族性高胆固醇血症,2019/12/12,1,目录,临床表现,疾病简介,治疗方法,诊断标准,2019/12/12,2,疾病简介,家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia，简称FH），是一种常染色体显性遗传病。杂合子和纯合子都发病。1973年美国Gololstein和Brown证实其分子病理基础系低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了1987年诺贝尔医学和生理学奖,2019/12/12,3,其中纯合子型FH(HoFH)是一种严重的罕见病。HoFH患者同时携带两个突变基因导致低密度脂蛋白胆固醇(lipopmteincholesterol，LDLC)升高，根据突变类型可分为真纯合、复合杂合及双杂合。据报道，在不采取任何治疗手段的情况下，患者通常于30岁之前死于冠心病,2019/12/12,4,HoFH主要致病基因包括低密度脂蛋自受体(LDLR)基因突变,最为常见，该基因发生突变直接导致LDLR功能受损或缺失；apoB基因发生突变:载脂蛋白B(BapoB)为LDLR的主要配体，apoB基因发生突变将导致LDLR不能与血清中低密度脂蛋白(LDL)正常结合；前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK-9)功能获得型突变可导致LDLR的过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成；低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDLRAPl)是LDLR衔接蛋白，该基因的纯合突变会导致肝摄取及运载LDL发生障碍，最终导致HoFH样表型，但遗传方式属于常染色体隐性遗传。以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。,2019/12/12,5,疾病简介,该病的发病机制体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。,2019/12/12,6,临床表现,LDL-C升高,黄色瘤,角膜弓,part1,part2,part3,冠心病,part4,2019/12/12,7,临床表现,多数人群中纯合子频率约为1/100万，杂合子频率一般不低于1/500。杂合子的LDL水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出3倍。纯合子FH患者的LDL水平可高达4001000mg/dL（10.4-26mmol/L）,part1,2019/12/12,8,2019/12/12,9,HoFH患者的冠心病发生率为正常人群100倍，且HoFH患者多数在儿童期和青春期即可发病。其主要临床表现为血浆LDLC水平极度增高(为正常人的68倍)、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及主动脉瓣疾病。主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口。由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDLC中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。,2019/12/12,10,临床表现,胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是FH的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。,part2,2019/12/12,11,临床表现,part3,血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。,2019/12/12,12,沉积又表现在皮肤上，形成黄色瘤，部分患者关节处开始变形、增大。这使心脏、肝脏等各个器官不得不承受较大负荷，因此，引起的动脉硬化可引发心绞痛、冠心病、脑梗塞等疾病。,2019/12/12,13,临床表现,纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。男性杂合子3040岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。,part4,2019/12/12,14,人体内的低密度脂蛋白胆固醇不能及时代谢，沉积在血管壁上，逐渐形成动脉硬化。,2019/12/12,15,诊断标准,我国早在1994年陈在嘉主编的临床冠心病学关于HoFH诊断标准：治疗前TC16mmolL伴有肌腱黄色瘤者诊断为HoFH。成人治疗前血清总胆固醇(TC)78mmol/L.16岁以下儿童TC67mmol/L或LDLC44mmolL，诊断为HeFH，,2019/12/12,16,一、2014年欧洲动脉粥样硬化协会：HoFH的诊断应基于基因诊断标准或符合临床诊断标准，1、基因诊断标准：LDLR、apoB、PCSIO和LDLRAPl基因可检测到明确的两个基因突变位点；2、临床诊断标准：治疗前LDL-C13mmolL或治疗后LDLC8mmolL，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤或者父母LDLC水平与杂合子型FH(HeFH)一致。二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准1、基因诊断标准与EASHoFH管理指南标准基本一致，2、临床诊断标准中将儿童和成人分开：儿童LDLC11mmoLL，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；成人LDLC13mmolL并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；3、或者LDLC水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。,2019/12/12,18,基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确诊HoFH同样可行。,2019/12/12,19,病史简介：35岁女性患者，否认高血压病、糖尿病、癫痫及卒中病史。,30余年前，患者双侧臀部出现黄色结节。结节逐渐增多增大，陆续出现于双侧肘部、右手中指近端指间关节伸侧、左踝内侧、双侧足跟、双侧膝关节伸侧、眼睑等多部位，质软、大小不等，最大达108cm，左侧桡动脉无脉症。17年前，患者出现发作性胸骨后疼痛，活动和情绪激动时加重，休息后缓解，活动耐力逐渐下降。6年前，患者胸痛症状加重，伴头晕、视物模糊及发作性黑，其兄亦有类似症状。,2019/12/12,20,生化结果提示胆固醇18.59mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）16.08mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.86mmol/L。血管造影结果见左图。冠脉造影提示左主干开口90%狭窄，前降支全程弥漫性轻-中度狭窄，右冠脉近心段狭窄80%，中段闭塞。左侧锁骨下动脉及左侧椎动脉开口串联型次全闭塞，左侧颈总动脉胸腔段闭塞；右侧颈总动脉长段串珠样重度狭窄，右侧颈外动脉闭塞，右侧锁骨下动脉起始部重度狭窄，右侧肾动脉起始部重度狭窄。临床诊断：家族性高胆固醇血症（FH）、冠心病心绞痛、多动脉狭窄。,2019/12/12,21,治疗方法,根据美国国家脂质协会治疗推荐，治疗FH成年患者时，应使LDL-C至少降低50%。具有较高危心血管疾病的FH患者，包括临床上已明确的心血管或动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病阳性家族史、吸烟、脂蛋白Lp(a)50g/L，应使LDL-C降低到100g/L。,purpose,2019/12/12,22,治疗方法,a、FH患者首先应该采取健康的生活方式：鱼类、全谷类、蔬菜、植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低LDL，控制血压、运动、戒烟同样对降低LDL至关重要。b、药物降脂,2019/12/12,23,HoFH是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDLC达标。EASHoFH管理指南建议:HoFH患者以高强度可耐受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺贝特等其他类型降脂药物，进而联合PCSK9抑制药等，或者进行血浆脂蛋白置换术，部分患者可选择行肝移植手术,2019/12/12,24,中华心血管病杂志2014年6月（第42卷、第6期）“纯合子家族性高胆固醇血症合并心室颤动一例”患者女性，30岁，因活动后气短4个月，加重1d。患者夜间咳粉红色泡沫样痰，不能平卧，急诊送至我院途中出现突发意识丧失，心电监护示室性心动过速、心室颤动予以非同步直流电除颤3次，转复为交界性心律后恢复窦性心律，意识恢复。患者1岁前发现皮肤皱褶部位及关节部位脂肪颗粒，3岁时发现血脂异常，诊断为家族遗传性高胆固醇血症，间断服用中药及降脂药物治疗。1994年在美国诊断为“纯合子家族性高胆固醇血症”(HoFH)，行细胞介导的基因治疗，并行冠状动脉旁路术(右侧人乳内动脉至右冠状动脉远段)。其父母均为杂合子家族性高胆固醇血症。,2019/12/12,25,外周血管超声：双侧颈动脉弥漫性斑块形成，左侧颈内动脉，双侧颈外动脉起始段中度以上狭窄，双侧锁骨下动脉弥漫性斑块形成，右侧锁骨下动脉起始段狭窄，双侧锁骨下动脉远段瘤样扩张。心脏彩色超声：主动脉瓣、二尖瓣及瓣环钙化、主动脉内膜钙化(多处)，主动脉瓣重度狭窄并少中量反流，二尖瓣反流(中度)，左室壁运动异常，左心功能减低。TC1832mmolL，TG104mmolL，LDLC1536mmolL。降脂治疗(瑞舒伐他汀10mg，1次晚；依折麦布10mg，1次d；普罗布考2次d)，1个月后TC1524mmolL，TG076mmolL，LDLC1336mmolL。,2019/12/12,26,常规降脂药物他汀类药物是降脂治疗的首选。HoFH患者服用他汀可使LDLC下降1025。因此，HoFH患者应首先接受高强度他汀治疗，一般需联合依折麦布、普罗布考或烟酸等。一项大型调查对4688例确诊为FH的患者在1992年至2010年心血管死亡率进行了回顾性分析，发现即便服用常规降脂药物，FH患者的心血管疾病死亡率仍显著高于普通人群。,2019/12/12,27,血浆脂蛋白置换术血浆脂蛋白置换术可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白。单次治疗就可使LDLC降低5570，联合高强度他汀和依折麦布则可使HoFH患者LDLC水平进一步降低。对于HoFH患者，每周至少透析一次效果最佳。EASHoFH指南推荐进行血浆脂蛋白置换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁。Koziolek等对38例接受血浆脂蛋白置换术治疗长达20年的HeFH和HoFH患者进行回顾分析发现，血浆脂蛋白置换术长期治疗安全有效，并能显著减少冠状动脉事件的发生。,2019/12/12,28,肝移植由于超过90的LDLR位于肝，因此肝移植可能是个较好的治疗方法。在美国已有13的HoFH患者接受肝移植手术。肝移植对已存在的心血管病变无法逆转，因此建议手术应在心血管疾病进展之前进行。,2019/12/12,29,新药治疗新型靶标治疗药物最具代表性的有米泊美生(mipomersen)、洛美他派(10mitapide)以及两种PCSK9单克隆抗体抑制药(alirocumab和evolocumab)。米泊美生是一种寡核苷酸抑制药，2013年经美国FDA批准用于HoFH。米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低24洛美他派于2012年经美国FDA批准用于治疗HoFH。每日服用40mg洛美他派能使HoFH患者的LDLC降低50，并有35HoFH患者LDLC降至25mmolL以下。基于米泊美生和洛美他派较高的不良反应发生率，建议HoFH患者尤其是较大剂量应用时应严密监测肝功能。,2019/12/12,30,PCSK-9抑制剂:是通过抑制PCSK-9与LDLR结合，阻断LDLR的降解，从而发挥降LDLC作用。Evoloeumab于2015年被欧盟、美国批准，用于治疗原发性(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常成年患者；或联合其他降脂疗法，用于成人或年龄12岁及以上的HoFH患者。使HoFH的LDLC水平在常规用药基础上进一步降低309，且安全性较好。同时能减少不良心血管终点事件的发生。另一种PCSK9抑制药alimcumab，也已开展多项临床试验。,2019/12/12,31,国内FH研究概况国内有学者基于改良的荷兰标准进行中国人群FH诊断及筛查，全国大约有12804000例HoFH患者，然而已报道的中国HoFH患者仅百例左右。对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平71235(1386350)mmolL，结果显示，15例为真纯合，34例为复合杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是Trp462X(c1448GA)，占比17(1164)，未检测到apoB和PCSK9突变。,2019/12/12,32,展望HoFH是严重的遗传代谢性疾病，患儿从一出生