（分析化学专业论文）梳妆打扮型c二糖苷的合成、结构分析及生物活性研究.pdf

r _ r c、 j 口j h ， 1 =墨 ； “o警龟箩 ，警抒-镪知苓，矗”等，每毫t：， ， ；，、 河北大学 学位论文独创性声明 删1 11i lli iii i i iii ii rlll y 1817 6 9 5 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致访 的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教 育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了致谢。 作者签名：盗芏! j日期：丝年互月旦同 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存 论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在丛翌年笪月墨皇日解密后适用本授权声明。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方格内打“ ) 1 一 保护知识产权声明 棚懒黻湫糯川辚搿黼崦) 的学位论文，是我个人在导师( 螽市) 指导并与导昴合祚下取得的研究成果，研 究工作及取得的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资 助下完成的。本人完全了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的 各项法律、行政法规以及河北大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大 学的书面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内 容。如果违反本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人：盗壬! 互日期：塑! 星年厶月z 至日 作者签名：盗圣! j 导师签名：乞蠡：兰： 日期：叁丝篓年互月二l 日 jdf舀，! 摘要 摘要 c 糖苷是0 糖苷键上的氧原子被碳原子取代的糖苷模拟物，由于c 糖苷衍生物在自 由状态和酶结合状态下均具有与相应d 糖苷相似的构型特征，而且，具有对酸及酶催化 水解作用高的稳定性，因此，c - 糖苷衍生物是一类稳定性好且活性高的糖苷酶或糖基转 移酶抑制剂。作为最简单的c 糖苷衍生物之一及最常见低聚糖一双糖的类似物，c 二糖 苷衍生物由于其结构相对较简单、活性较高，常用作开发新型糖苷酶抑制剂类药物的先 导结构，因此，近年来，设计合成新型c 二糖苷衍生物、开发c 糖苷衍生物的合成新方 法、研究其生物活性及构效关系、发现基于糖类衍生物的新型糖苷酶抑制剂类药物先导 结构倍受关注。 本文在总结近年来c 二糖苷衍生物的合成和生物活性研究的基础上，综合考虑杂环 化合物的普遍具有较高生理活性的特点，设计合成了系列新的含螺异嗯唑啉的c 二糖苷 衍生物、异嗯哗啉连接的c 二糖苷衍生物，进一步合成了五员环氮杂糖及氮杂c 二糖苷 衍生物，并对化合物的糖苷酶抑制活性及抗肿瘤和抗病毒活性进行了初步评价；同时， 系统研究了糖类衍生物的1 ，3 偶极环加成反应及反应的立体选择性和影响因素，提出了 一种立体选择性合成含功能基c 二糖苷衍生物的简便有效方法。 1 利用亚甲基糖与糖腈基氧化物的1 ，3 偶极环加成反应及选择性脱保护，合成了系 列新的异嗯唑啉螺环c 二糖苷衍生物，反应高产率，立体专一性地得n a 异构体产物。 2 通过a 烯丙基c 糖苷与糖腈基氧化物的1 ，3 偶极环加成反应，立体选择性地合成 了系列新的异嗯唑啉连接的c 二糖苷衍生物，进一步经异构体分离，p d ( o h ) 2 催化氢化 脱保护，得到了相应的新型c - 二糖苷衍生物。 3 进一步以异嗯唑啉连接的c 二糖苷衍生物为原料，通过还原开环、缩合环化等反 应，合成了系列新的氮杂c 二糖苷衍生物，探索了一条合成氮杂c 二糖苷衍生物的有效 简捷新方法。 4 以d 葡萄糖为原料，经具有降冰片烷结构的双环缩醛中间体，合成了部分羟基 保护的1 - 脱氧- d 氮杂阿拉伯糖衍生物，提供了一种合成五元氮杂糖衍生物的简便有效方 法。 5 分别测定了所合成新化合物对糖苷酶( 包括a 淀粉酶、a 葡萄糖苷酶、b 葡萄糖 i 摘要 苷酶) 的抑制活性、抗病毒( 如h 、b v d v ) 及抗肿瘤活性，初步探讨了其构效关系。 部分化合物表现出一定的选择性糖苷酶抑制活性及抗病毒活性。 关键词：c 二糖苷；氮杂c 二糖苷；异嗯哗啉；1 , 3 偶极环加成；糖苷酶抑制剂。 e x h i b i t e dh i g h l yg l y c o s i d a s e si n h i b i t o r ya c t i v i t ya n dc o u l db eu s e da st h el e a d sf o rr&do f n e wc a r b o h y d r a t e b a s e dg l y c o s i d a s ei n h i b i t o r sa n dr e l a t e dn e wd r u gd u et ot h e i rg o o d r e s i s t a n c et ot h ea c i d i ca n de n z y m a t i ch y d r o l y s i s e s p e c i a l l y ，c d i s a c c h a r i d e s ，o n eo ft h e s i m p l e s tc - o l i g o s a c c h a r i d e s ，h a v e b e e nr e a d i l yu s e di nt h ed e s i g no fd e v e l o p i n gn e w g l y c o s i d a s ei n h i b i t o r so w n i n gt ot h e i rr e l a t i v e l ys i m p l es t r u c t u r ea n dh i g hb i o l o g i c a la c t i v i t y i nr e c e n ty e a r s ，g r e a ta t t e n t i o nh a sb e e na t t r a c t e do nt h ed e s i g na n ds y n t h e s i so fn o v e l c d i s a c c h a r i d e sf o ri n v e s t i g a t i n gt h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t y ，t h er e l a t i o n s h i po fs t r u c t u r e - a c t i v i t y ， a n df o rd e v e l o p i n gn e w c a r b o h y d r a t e - b a s e dg l y c o s i d a s ei n h i b i t o r sa n dr e l a t e dn e wd r u g s o nt h eb a s i so ft h er e c e n tp r o g r e s so ft h es y n t h e s i sa n db i o l o g i c a l a c t i v i t y o f c d i s a c c h a r i d e s ，a n dc o n s i d e r i n gt h eg e n e r a lb i o l o g i c a la c t i v i t yo fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，i n t h i sd i s s e r t a t i o n ，s e r i e so fn o v e lc d i s a c c h a r i d e sl i n k e db yas p i r o - i s o x a z o l i n eo rb ya n i s o x a z o l i n eh a v eb e e nd e s i g n e da n ds t e r e o s e l e c t i v e l ys y n t h e s i z e d ，a n das e r i e so fn e w c - a z a d i s a c c h a r i d e sa n df i v e - m e m b e r e da z a s u g a r sw e r ec o n v e n i e n t l y p r e p a r e du s i n gt h e i s o x a z o l i n el i n k e dc - d i s a c c h a r i d e sa n dd g l u c o s ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l s ，r e s p e c t i v e l y t h e b i o l o g i c a la c t i v i t i e so fs o m eo ft h es y n t h e s i z e dn e wc o m p o u n d sa g a i n s tt h eg l y c o s i d a s e s ， a n t i v i r a la n da n t i t u m o rh a v eb e e np r e l i m i n a r i l ye v a l u a t e d 1 as e r i e so fn o v e ls p i r o i s o x a z o l i n ec - d i s a c c h a r i d e sw e r ee f f i c i e n t l ys y n t h e s i z e db yt h e s t e r e o s p e c i f i c1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no fb e n z y lp r o t e c t e de x o - g l y c a l st os u g a r n i t r i l eo x i d e s ，f o l l o w e db yc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nd e p r o t e c t i o n t h es y n t h e s i sp r o v i d e dt h e a - i s o m e ri nh i g hy i e l d se x c l u s i v e l y 2 as e r i e so fn o v e li s o x a z o l i n e - l i n k e dc - d i s a c c h a r i d e sw e r ec o n v e n i e n t l yp r e p a r e db yt h e s t e r e o s e l e c t i v e1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no fb e n z y lp r o t e c t e da l l y l c - g l y c o s i d e st o s u g a rn i t r i l eo x i d e s ，f o l l o w e db yc a t a l y t i cd e p r o t e c t i o nw i t hp d ( o h ) 2 c t h ec y c l o a d d i t i o n r e a c t i o nu n d e r w e n tr e g i o s p e c t i f i c a l l y i i i a b s t r a c t 3 f u r t h e r m o r e ，u s i n gt h ei s o x a z o l i n e l i n k e dc - d i s a c c h a r i d e sa st h ek e yi n t e r m e d i a t e s ，a s e r i e so fn e wa z a c d i s a c c h a r i d e sh a v eb e e nc o n v e n i e n t l ys y n t h e s i z e dv i at h er e d u c t i v e c l e a v a g eo ft h ei s o x a z o l i n er i n g ，f o l l o w e db yc o n d e n s a t i o n - r e c y c l i z a t i o no ft h ea l d e h y d e a n d t h ei n s i t ug e n e r a t e da m i n eg r o u p s ，a n dt h e nh y d r o g e n a t i o n ，p r o v i d i n gap r a c t i c a l l yn e w a c c e s st oa z a c d i s a c c h a r i d e s 4 ap r a c t i c a la n de f f i c i e n ts y n t h e s i so f1 , 4 - d i d e o x y - 1 ，4 一i m i n o d a r a b i n o la n di t sp a r t i a l l y p r o t e c t e dd e r i v a t i v e sh a sb e e nd e v e l o p e dv i at h ek e yi n t e r m e d i a t ew i t han o r b o r n a n e - l i k e s t r u c t u r eu s i n gd - g l u c o s ea sas t a r t i n gm a t e r i a l 5 t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t i e so ft h es y n t h e s i z e dn o v e lc d i s a c c h a r i d e sa g a i n s tt h e g l y c o s i d a s e s ( a - a m y l a s e ，a g l u c o s i d a s ea n d8 - g l u c o s i d a s e ) a n dh i v a n db v d vh a v eb e e n p r e l i m i n a r i l ye v a l u a t e d s o m eo ft h ec o m p o u n d ss h o w e dac e r t a i nb i o l o g i c a la c t i v i t y , w h i c h w o u l db eh e l p f u lf o r t h ef u r t h e rd e s i g no fs u c hc o m p o u n d s k e yw o r d s ：c d i s a c c h a r i d e ；a z a c - d i s a c c h a r i d e ；i s o x a z o l i n e ；1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ； g l y c o s i d a s ei n h i b i t o r i v 1录 目录 第1 章前言1 1 1c 二糖苷的研究进展1 1 1 1c 二糖苷的类型2 1 1 2c 二糖苷的合成3 1 1 3 氮杂c 二糖苷的合成1 2 1 2 论文设计思想1 6 第2 章新型异嗯唑啉螺环c - - - 糖苷化合物的合成、结构分析及活性研究1 8 2 1 引言1 8 2 2 结果与讨论1 8 2 2 1 异嗯哗啉螺环c 二糖苷的合成1 8 2 2 1 1 中间体的合成1 8 2 2 1 21 , 3 偶极坏加成反应2 1 2 2 1 3 苄基保护基团的脱除2 3 2 2 2 结构分析一2 5 2 2 3 生物活性研究2 8 2 3 实验部分2 9 2 3 1 仪器与试剂2 9 2 3 2 中问体的合成2 9 2 3 31 ，3 偶极环加成反应3 3 2 3 4 苄基保护基团的脱除3 9 2 3 5 生物活性测试4 3 2 4 本章小结4 5 第3 章新型异嗯唑啉连接的c _ 二糖苷化合物的合成、结构分析及活性研究4 6 3 1 引言4 6 3 2 结果与讨论4 6 3 2 1 异嗯唑啉连接的c 二糖苷的合成4 6 3 2 1 1 中间体的合成4 7 v 目录 3 2 1 21 , 3 偶极环加成反应4 8 3 2 1 3 苄基保护基团的脱除5 2 3 2 2 结构分析5 4 3 2 3 生物活性研究5 9 3 3 实验部分5 9 3 3 1 仪器与试剂5 9 3 3 2 中间体的合成6 0 3 3 31 ，3 偶极环加成反应6 1 3 3 4 苄基保护基团的脱除6 9 3 4 本章小结7 5 第4 章氮杂c - - - 糖苷化合物7 7 4 1 引言7 7 4 2 结果与讨论7 7 4 2 1 氮杂c 二糖苷的合成7 8 4 2 2 结构分析7 9 4 3 实验部分8 1 4 4 本章小结8 4 第5 章五元氮杂糖衍生物的合成8 5 5 1 引言8 5 5 2 结果与讨论9 1 5 2 1 五元氮杂糖衍生物的合成9 1 5 2 2 结构分析9 2 5 3 实验部分9 4 5 4 本章小结9 6 结论9 7 附录部分化合物谱图9 8 参考文献1 1 1 博士研究生期间发表论文1 2 2 v i 河第1 章前言 第1 章前言 1 1c - 二糖苷的研究进展 糖类物质广泛存在于自然界，是生物体的重要组成部分，在生命过程中发挥着非常 重要的作用。近半个世纪以来，随着生命科学、化学及分析测试手段的发展，糖链在生 命过程的生物学功能逐渐被人们认识。已有证据表明，糖链参与几乎所有真核生物的每 一生命过程，其功能是复杂而多样的。糖链与蛋白质或脂类结合形成复杂的糖蛋白或糖 脂等糖缀合物( 9 1 y c o c o n j u g a t e ，包括糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖) 。糖链对于维持蛋白质 的特定空间结构、溶解性能、稳定性及生物活性等具有十分重要的作用，而且糖链一糖 链、糖链一蛋白质之间的相互作用可介导细胞的特异性识别和调节生命过程；同时糖链 本身亦是重要的信号传导分子参与识别和信息传递。已经证实，糖链在细胞的增殖、成 熟、凋亡、恶化、转移、病原体感染、神经系统及免疫系统恒态的维持、炎症及免疫疾 病的发生等生理及病理过程中发挥着特异性的识别和介导作用。因此，保持正常的糖链 结构对于维持肌体的正常生理代谢具有非常重要的作用。 糖苷酶是糖链生物合成与降解的关键酶之一，其活性变化会导致糖链的结构异常， 进而影响到糖蛋白的生物合成与水解。研究表明，很多疾病的发生、发展过程伴随着糖 苷酶的异常表达。利用糖苷酶抑制剂调控糖链的生物合成，有望发现与糖代谢紊乱有关 疾病的治疗药物及方法【，如：抗糖尿病、抗病毒感染( 包括艾滋病) 、抗菌及抗肿瘤等 药物。糖类衍生物及模拟物具有与糖类化合物相似的结构，表现出非常强的糖苷酶抑制 活性【2 1 ，在这些基于糖类衍生物的糖苷酶抑制剂中，有些已被用于治疗糖尿病( 例如米 格列醇( 1 1 ) ( 降血糖药【3 j ) 和阿卡波糖( 1 2 ) 【4 1 ) ，多脂症及溶酶体病【5 】( 例如g a u c h e r ，s 疾病) ，或流行性感冒【6 】( 例如扎那米韦( 1 3 ) ，磷酸奥塞米韦( 1 4 ) ) 等等。 h 尝m e ￥oh 瓣： h = p 0 4 。“0h 1 - 1 ：m i g l i t o l1 - 2 ：a c a r b o 跎 1 - 3 ：z a n a m i v i r l - 4 ：t a m i f l u 图j j 糖模拟物类药物示例 f i g 1 - 1 e x a m p l e so fd r u g st h a ta r eg l y c o m i m e t i c s 河：i 匕人学理学博+ 学位论文 c - 糖苷是糖苷键上的氧原子被亚甲基取代的d 糖苷模拟物1 7 1 ，由于糖苷氧原子被亚 甲基取代，使得c 糖苷分子具良好的对酸及酶催化水解的稳定性，而且，c - 糖苷衍生物 在自由状态和酶结合状态下均具有与相应0 糖苷底物相似的构型特征，c 糖苷衍生物是 一类稳定性好活性高的糖苷酶或糖基转移酶抑制剂【剐，常用作开发新型糖苷酶抑制剂类 药物的先导结构。作为最简单的c - 糖苷衍生物及最常见低聚糖一双糖的类似物，c 二糖 苷衍生物的合成及生物活性研究近年来倍受关注，并取得一定进展1 7 i 。 1 1 1c - 二糖苷的类型 根据两个糖环的结构、连接位置及碳链长度等，c 二糖苷衍生物分为不同的类型。 如图1 2 ，两个糖以碳链相连，连接位置1 _ n ，n = 1 ，2 ，3 ，4 ，f o 碳链的长度( c h ) 2 ) m ，m = 0 ， 1 ，2 ，3 ，c 二糖苷，例：1 5 、1 - 6 19 1 、1 - 7 1 0 1 、1 - 8 1 1 l ；连接两个糖的碳链上含有取代基 团的c 二糖苷，例：1 - 9 1 2 1 、1 1 0 【1 3 1 、1 1 1 1 13 1 、1 1 2 【1 3 】、1 1 3 1 4 1 ) ；以芳环或杂环连接的 c 二糖苷，例：1 1 4 【1 列、1 1 5 1 1 6 1 、1 16 1 1 7 1 ) ；至少一个糖环为氮杂糖的氮杂c 二糖苷( 1 1 7 i 1 刚、 1 1 8 【1 9 l 、1 1 9 2 0 h 。 h o h 0 2 c 1 5 l - 1 3 1 6 1 1 4 h 0 ：“0 , 稔俐舭 1 7 l - 1 5 o h o h 。 吣 刚m 蔷承瓣零一釜 河第1 章前言 l - 1 6 r h o 吣。筠碴 1 1 8 o 、x 。o l - 1 9 励2 c 一二糖苷的结构 f i g 1 - 2 s t r u c t u r e so fc - d i s a c c h a r i d e s 1 1 2 c - - - 一糖苷的合成 c - 二糖苷的合成，视其结构，通常采用两个单糖通过化学方法连接到一起，或一个 单糖衍生物与一个开链化合物偶合环化，以及非糖化合物经一系列反应糖化。常用的 化学方法主要包括：协同反应，亲电取代，亲核取代，过渡金属催化反应，自由基反应， 环化法等( s c h e m e1 - 1 ) 。立体专一的c 二糖苷的合成，需要在异头碳具有高的立体选择 性，生成单一的a 或b 体，一般是通过控制决定c 二糖苷构型的起始原料的构型，或控制 新的中心形成的立体化学的方法来实现【酬。本文对近年来c - - - 糖苷的合成作简单介绍。 s h e m ej 。j s y n t h e t i cm e t h o d so fc - d i s a e c h a f i d e s 协同反应 用于c - 二糖苷的合成的协同反应包括重排反应和环加成反应等。重排反应包括【3 ，3 】 重排、c l a i s e n 重排等，环加成反应包括1 ，3 偶极环加成、狄邛可反应等。协同反应具有立 3 河北大学理学博十学位论文 体专一性好，产物的立体化学可预见等优点。 f a i r b a n k s 和g o d a g e l 2 l l 用部分保护的糖烯1 2 0 与糖酸1 2 l 进行酯化反应，生成的 化合物1 2 2 经t e b b e 试剂亚甲基化，得非环烯醇醚1 2 3 ，然后加热至1 8 0 ，发生【3 ，3 】一 重排，得到酮基c 二糖苷1 2 4 。该方法亦适应于a c - 二糖及c 低聚糖的合成( s c h e m e 1 2 ) 。 碍dcc,4-dmap：譬00 - ：u 毽0 掣伸u s c h e m e1 - 2 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d e1 - 2 4 1 9 8 8 年，p a t o n 2 2 】等通过腈基氧化物1 2 5 与2 ，3 二脱氧糖烯1 2 6 的1 ，3 偶极环加成 反应，得到1 ：1 的b 构型环加成产物1 2 7 和1 2 8 ，分别经还原及脱保护，得碳链上含羰 基的1 _ 2 连接的c 二糖苷1 2 9 和1 _ 3 连接的c 二糖苷1 3 0 ( s c h e m e1 - 3 ) 。 1 - 2 5 a e o a e o 1 2 7 + l - 2 8 a c o a c o 1 2 9 a c i i o a c 9 0 1 3 0 s c h e m e1 - 3 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c e h a r i d e1 - 3 0 用类似的方法，该课题组合成了碳链上含羟基的c 二糖苷1 3 41 2 3 1 ( s c h e m e1 4 ) 。 以及碳链上含有两个羟基的c - - - 糖苷1 3 5 1 2 4 2 5 l 。 1 2 5 + 气0 7 ，肇 b n 广飞 1 3 l1 3 2 4 1 - 。亡n m d ) h 2 p d c ，n i ，h 2 b ( o b ) 3 , m c o 。h p l - 3 1 3 礴叫 眦 毋 蜥 腼枷 河第1 章前吉 ! ：型苎璺坚兰- 2 t f a h d 1 - 3 4 1 - 3 5 s c h e m e1 - 4 t h es y n t h e s i so fc d i s a c c h a r i d el - 3 4 、1 - 3 5 c a r d o n a l l 8 1 等，采用硝酮1 3 6 和糖烯1 3 7 的1 ，3 偶极环加成反应，以6 1 的产率得到 三并环加成产物1 3 8 ，1 3 8 经还原丌环、水解脱除保护基团，生成氮杂糖c 二糖苷1 3 9 。 ( s c h e m e1 - 5 ) 卜鼬宵卜： + f ；i 6 1 1 3 7l - 3 8 、 o a c1 n a o m m c o h h 2 ：i 坠 3 a m t e r l ) s l a 2 6 h o 4 h 2 , f d ( o h 彤c 4 0 1 3 9 s c h e m e1 - 5 t h es y n t h e s i so fc d i s a c c h a r i d el - 3 9 1 9 8 4 年，j u r c z a k i 2 6 】等在高压条件下处理糖醛1 4 0 和二烯1 4 l ，经狄阿反应高立 体选择性得到化合物l - 4 2 ( s c h e m e1 6 ) 。 b f 3 0 e t 2 t h e n t f a 1 4 0 八o m e l 4 l 2 0k b a r , c h 2 c 1 2 s c h e m e1 - 6 t h es y n t h e s i so fc d i s a c c h a r i d e1 - 4 2 d a n i s h e f s k y l 2 7 】将糖醛1 4 5 经链增长，合成糖醛1 4 8 ， 1 4 8 与烯烃1 - 4 9 反应，然后 经重排反应得一碳相连的c 二糖苷1 5 0 。( s c h e m e1 7 ) 1 4 5 l 雌1 掣6m 卿。4 2 n 棚b n b t 5 2 ，( 2 ：1 ) l _ 4 7 l - 4 8 e o 喁龄 ! 兰! m g b r 2 4 7 s c h e m ej 7 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 5 0 5 1 - 5 0 河北大学理学博十学传论文 亲核取代反应 该反应包括异头碳正离子的生成及随之被糖亲核试剂的捕获两步。亲核试剂有：烯 糖( 包括环内烯糖和环外烯糖) 、甲硅烷基糖、烯丙基硅烷基糖等。 i s o b e i 冽利用甲硅烷基二炔化合物1 5 2 作为亲核试剂，与甲基糖苷1 5 1 的异头碳 正离子发生亲核取代反应，合成了c - 二糖苷化合物1 5 3 ( s c h e m e1 8 ) 。 o a e6 8 1 5 4 八sme 一一3 s i s i m e 3 幻乃等ac o 。 me3si。-4=2。s-2imeome 1 5 l 1 5 3 5 4 s c h e m ej & t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 5 3 和l - 5 4 过渡金属催化 过渡金属催化争二糖苷的合成，该方法以糖烯、1 卤代糖炔，与糖烯或芳香化合 物在金属钯、铑等催化作用下的偶合反应为关键步骤，合成d 二糖苷。 例如：z e e r 【2 9 】等用1 一卤代糖炔1 5 5 ，与糖炔1 5 6 ，在金属钯作用下，合成了 c 二糖苷衍生物1 5 7 ( s c h e m e1 9 ) 。 s c h e m e1 - 9 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el 一5 7 烯丙基氮杂糖1 5 8 ，在钌催化剂1 5 9 作用下，自身发生偶合，生成氮杂d 二糖苷 1 羽 2 c c b s c h e m ej 一1 0 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 6 0 6 厂妯 。 帅军 o l l 一 o 岿 慨 喇 l 一 竺州b 学 f ? o 丫0 卜碍! i 呐 留 z r警 q l l l 吣 一 d 引 几鎏；i ，c一 河弟1 覃前言 亲电取代反应 亲电取代反应在c 二糖苷的合成中占据很重要的地位，特别是近些年各种稳定异头 碳碳负离子基团的研究，使得该方法在c 二糖苷的合成中得到广泛的应用。阴离子包括 c 1 乙烯基阴离子、烯醇式盐阴离子l 矧、乙炔化物阴离子【3 1 1 、不稳定的阴离子【3 2 】。阴 离子稳定基团包括亚砜、硫【3 3 l 、硝基【3 4 1 、磷稳定阴离子( w i t t i g 反应) 3 5 】等。 s c h m i d t 3 6 】首次用亚砜稳定的乙烯基c 1 阴离子1 6 l 与糖醛1 6 2 反应，经脱硫、硼氢 化反应、脱苄基得到( 1 _ 4 ) c - - 糖苷1 6 4 ( s c h e m e1 8 ) 。 p h b n o o h 、o m e 。o h s c h e m e 1 - 8 s y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 6 4 应用同样方法合成了c 乳糖1 3 7 1 。以及扩展该方法，合成了2 脱氧2 氨基c 二糖 1 - 6 9 1 3 8 3 9 】( s c h e m e1 9 ) 。 b n o o o t d s ：三z 勰lb n o - , y o n , o t d s h x ：q n s ；：紫耐、j z ：n 3 1 6 5 1 r a n i ( 4 2 ) b 2 a c 2 0 , p y l 3 n a o m e m e 0 h 1 6 6 1 6 8 b 罐杀p h ：繇p o y ，o t d s 卧0 1 0 鹫n a o h h ， 1 1 0 一 2 h p d c s c h e m e1 - 9 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 6 9 自由基反应 自由基反应在碳碳键的形成中有着极其广泛的应用，含活化基团的糖，光辐射或化 学方法产生糖的自由基，进行分子之内或分子之间自由基加成反应，合成c 二糖苷。活 化基团包括卤原子( 氯、溴、碘) 、硝基、硒苯基、甲基钴复合物、苯磺酰基等。 对于吡哺糖，由于异头碳效应，异头碳自由基加成几乎总是从a 面进行；而在2 - - 6 位的加成，则由空间效应控制自由基加成的立体化学。 g i e s e 和w i t z e l i 删首次利用分子间m i c h a e l 自由基加成反应，合成c 二糖苷。其方 7 河北人学理产博+ 学位论文 法为：糖的溴化物1 7 0 用锡的氢化物和偶氮二异丁腈( a i b n ) 处理，所生成的糖的自 由基与1 7 l 发生m i c h a e l 自由基加成反应，生成c 二糖苷1 7 2 ( a ：b = l o ：1 ) ，和其他 三个异构体( s c h e m e1 1 0 ) 。 1 7 0 1 b u 3 s n h ，a i b n h od h 2 唧删r o 1 7 l s c h e m ej 一1 0 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 7 2 在光解的条件下，钴的复合物1 7 3 与硝基糖1 7 4 反应得到c 二糖苷的混合物 4 1 , 4 2 】：肟取代1 7 5 和硝基l - 7 6 。1 7 6 经过脱硝基得c 二糖苷1 7 7 。( s c h e m e1 1 1 ) 。 ”c h 2 c o ( d m g h ) 2 p y + b n h v ，n a o h ，e t 0 h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t h e na c 2 0 ，p y r o m e l 7 3 1 7 41 - 7 5 ：y = x = = n o h ，2 5 rl 7 6 ：y = n 0 2 ，x = h ，3 0 b u 3 s n h l 。1 - 7 7 ：y = h s c h e m ej 1 1 t h es y n t h e s i so fc 。d i s a c c h a r i d e1 - 7 7 s i n a 5 7 4 3 j 采用异头碳为硒苯基的糖的自由基环化反应，合成了多种c 二糖苷。1 9 9 3 年首次利用该方法合成c 麦芽苷1 6 0 。异头碳为硒苯基的糖苷1 7 8 首先和丁基锂反应， 然后在咪唑存在下，利用二甲基硅基把两个羟基糖连在一起，得到化合物1 8 0 ，在锡氢 化物和偶氮二异丁腈( a i b n ) 条件下，光照，发生分子内自由基加成反应，在四氢呋 喃溶液中，移去甲硅烷基，脱苄基得到目标化合物c 麦芽苷1 6 0 。( s c h e m e1 1 2 ) 1 7 8 1 b u 3 q a h z h f t h f 1 n b u u n 球 2 ，m e 2 s i c h - - - - - - - - - - - - - - - 1 8 0 o b n s c h e m ej 一1 2 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d el - 8 2 8 p殇记 h = _ 吻刁旧公m 岛 屯旧 础、o诊一宅呐” 河第1 章前育 之后，他们将该方法不断改进、扩展，合成了多种c 二糖苷、多糖等1 4 4 1 。 另外，r i c h a r d 【4 5 】等利用r a m b e r g b a c k l u n d 反应合成了系列c 二糖苷。苄基保护的 葡萄糖碘甲基糖苷1 8 3 与苄基保护的巯基葡萄糖苷反应，生成以砜基相连的c 二糖苷衍 生物。砜基在碱的作用下发生r a m b e r g - b i i c k l u n d 反应，转化为烯烃c 二糖苷1 8 6 ，经 还原，酰化，得到化合物1 8 7 。并采用同样的方法，合成了c 二糖苷化合物1 8 8 、1 8 9 和1 9 0 。( s c h e m e1 1 3 ) b ：鞣n + b n o b 诫n oo b n 三。 一b ：疆= 0 氍2；b n b 1 8 7 o b n o b n n b n o b n o b n 穗= 落 f r o o m e s c h e m ej 1 3 t h es y n t h e s i so fc - d i s a c c h a r i d e1 - 8 7 环化反应 一个开链的糖片断和一个完整的单糖偶合，然后偶合产物环化得到目标产物c - 二糖 苷。k i s h i i 铂】等1 9 8 7 年首次用w i t t i g 环化反应合成c 二糖苷。羟基被保护的直链醛1 9 l 和 w i t t g i 式齐l j l - 9 2 反应，高产率( 8 2 ) 立体专一生成烯烃l - 9 3 ，经烯的氧化、选择性保护、 氧化、脱保护等反应，最后环化、脱保护得目标产物甲基c 二糖苷1 9 6 和1 9 8 ( s c h e m e 1 1 4 ) 。 啦o b n 。p + h s p ，飘6 b n ， _ - - - ，冈1 o s 0 4 , p y r 奴与o b n 卧表 冈 。苌，o 卧 1 s w c r m o 】 2 4 n h c l 3 p h c o c l ，p y r 河北大学理博十学位论文 一0 x 0 ：v 0 b no h 一事s 0 b n 6 b no p b h 2 m o b n 1 9 8 1 9 6 s c h e m ej 一1 4 t h es y n t h e s i so fc d i s a c c h a r i d el - 9 6 和1 - 9 8 l - 9 5 0 b n 2 0 0 3 生g ，s t e p f i n e k l 4 7 】利用w i t t i g 方法和狄阿反应，立体选择性合成了a c ( 1 _ 3 ) - 连 接的包含d 或l 厂构型的2 脱氧吡哺糖的c 二糖苷。w i t t g 试剂l - 1 0 0 与含醛基的糖化合物 1 9 9 ，发生烯化反应，然后经环化、酰化及还原反应，得到c 二糖苷1 1 0 4 和1 1 0 7 。 ( s c