（材料物理与化学专业论文）反应性共混合成芳香脂肪共聚酯及其生物降解性能研究.pdf

摘要 摘要 本文主要采用芳香族聚酯与脂肪族聚酯固体熔融反应性共混合成可降解芳 香j l , ，肪共聚酯。通过聚( 对苯二甲酸丁二醇酯) ( p b d 与d ，l 一低聚乳酸( o l a ) 在 2 8 0 反应0 5h 以上时，进行熔融酯交换合成得到了聚( 对苯二甲酸丁二醇酯c o 低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯。b l a 共聚酯的1 hn m r 谱图分析表明对苯二甲酸丁 二醇酯( b d 链段与乳酸( l a ) 链段之间存在酯交换反应。通过b l a 共聚酯链段的 序列结构计算，热学性能分析，表明b l a 共聚酯具有一定的无规结构。b l a 共 聚酯具有唯一的熔融温度 氨基甲酸酯 脂肪族醚键 亚甲基。当同种材料 固态结构不同时，不同聚集态的降解速度有如下顺序：橡胶态 玻璃态 结 晶态。一般极性大的高分子材料才能与酶相粘附并很好地亲和，微生物粘附表 面的方式受塑料表面张力表面结构、多孔性、环境的搅动程度以及可侵占表面 的影响。生物可降解高分子材料的降解除与材料本身性能有关外，还与材料温 度、酶、p h 值、微生物等外部环境有关。 图1 1 为四种可能的生物降解机制。第一种，活性链是在聚合物主链上，它 降解成低分子量的水溶性产物。第二种，聚合物通过其憎水的侧链电离和水解 来达到溶解的效果。第三种，聚合物是交连网状的，其活性链释放出可溶的聚 合物片段。最后，第四种则是上述降解机制的结合。 5 第1 章引言 第一种； x x x b x 代表可降解化学键 第二种： _ t 厂一 aa a 代表憎水基团 第三种 y 代表了产生交联的化学键 - t 厂 bb b 代表亲水基团 图1 1 可能的生物降解机制 聚合物的物理降解机制可分为均匀( 体积) 和不均匀( 表面) 。在同类降解 中，水解反应贯穿整个聚合物，比如说聚酯。不均匀的降解只发生在聚合物表 面，比如说聚酐。当水解速度比水渗入聚合物的速度还快时会发生表面降解。 1 4 国内外研究现状 1 4 1 天然型高分子材料 天然高分子型生物降解材料是利用淀粉、纤维素、木质素等可再生的天然 资源制备而成。但大多数天然高分子材料不具有热塑性、成型加工困难、耐水 性差、往往不能单独使用，一般将其和化学合成生物降解高分子材料掺混制成 高分子合金，或对其进行改性，使其可加工。国内外对这类材料的应用研究较 多。日本以纤维素衍生物和脱乙烯基多糖复合，采用延法制得薄膜，强度与聚 乙烯相近，两个月即可完全降解。我国对以淀粉为原料，添加极少量增塑剂等 6 第1 章引言 助剂制成的热塑型塑料进行了研究，其降解性能非常好，通过控制配方，可达 到三个月、半年及一年的不同降解速度。 淀粉基降解材料指的是其组成中含有淀粉或其衍生物为共混体系的一类材 料，是可降解材料中的一大类。此类材料分为不完全生物降解的崩溃型和完全 生物降解两种材料【1 5 】。前者依据英国l 嘶f f i n 和e h o t c y 等人的专利技术，以 颗粒状淀粉为原料，添加量在1 5 以下。此类材料的缺点是：淀粉与聚合物粘 附不良，相容性差，影响产品力学性能；淀粉的分散不均匀；淀粉的亲水性对 制品稳定性差：淀粉的热稳定性差，加工温度不能过高，难以加工成薄膜。基 于此，后来的研究侧重于对淀粉改性，将淀粉与高分子共混做成母料，淀粉含 量可提高到4 0 6 0 。从文献报道来看，世界上从事这两类淀粉填充型塑料的研 究单位很多，代表产品有加拿大s t l a w r a n c e 公司的e c ：0 s t a r 和美国a d m 公司的 p o l y c l e a n 。e c o s t a r 是将淀粉经硅烷偶联剂疏水处理并加入不饱和聚酯起自动氧 化作用，它以母料形式出售。含1 2 或6 淀粉的聚烯烃薄膜分别在六个月或三 年内分解。在国内，从事此类研究的单位有2 0 多家，包括北京市降解塑料研究 中心、中国科学院长春应用化学研究所、华南理工大学、天津大学、广西大学、 青岛化工学院等，他们的研究大多集中在p e 中添加淀粉或改性淀粉的方向上。 聚乙烯醇( p v a ) 为研究得最多的可生物降解的高聚物【1 6 1 ，淀粉基p v a 为完全可 降解的材料。它的研究始于2 0 世纪8 0 年代，目前，在发达国家已得到深入开 发和认可。最成功的是意大利m o n t e d i s o n 集团生产的m a t e r - b i 品牌这是一种 互穿网络结构，具有良好的加工性、力学性能和优良的生物降解性。在熔融状 态下，具有良好的流动性、延展性、可真空成型；它具有亲水性但不溶于水，薄 膜在水中膨润而不溶解，能保持产品形状：具有海水中微生物分解性：焚烧时 无有害气体产生，可堆肥化和再生利用。该公司目前生产量已达十多万吨。美 国a i r p r o d u c t c h e m i c a l 公司开发了v m e x 品牌，它以低聚合度p v a 为基础，同 时具有水溶性、热塑加工性和生物降解性。通过挤塑、共挤塑、纺丝成型、可 制得食品包装薄膜、农用水溶性薄膜、容器及一次性消费品等。其废弃物在潮 湿的土壤中即可被微生物分解为二氧化碳和水。该公司已建成8 4 万吨的装置， 产品售价在2 5 美元，磅左右。 日本合成化学工业公司也开发出商品名为e - c o m a t e a x 的具有热塑性、水溶 性、生物降解性的p v a 树脂。该树脂引入具有热塑效果分子结构的乙烯醇树脂 共聚物，它可熔融成型，其熔点为1 9 9 ，可在2 1 4 2 3 0 下采用挤塑、吹塑、 7 第1 章引言 注塑等工艺成型。产品的透明性、水溶性、耐药性均十分优越，可用于涂布复合 成型容器和包装材料。 最近有报道开发出热塑性淀粉作为塑料填充物用作可降解材料【1 7 1 。其基本 原理是：首先将淀粉与氢氧化钠、异丙醇、环氧氯丙烷反应，得到具有热塑性 的淀粉，然后将其与高分子材料共混，即可得到降解性高聚物。 甲壳素是虾、蟹等甲壳类动物或昆虫外壳和菌类细胞壁的主要成分，目前， 美国、日本己在碱性条件下，从甲壳质脱乙酞得到壳聚糖，由壳聚糖开发了一 系列可生物降解制品，如絮凝剂、外科缝线、人造皮肤、缓释药膜材料、固定酶 载体、分离膜材料等。 1 4 2 合成脂肪族高分子材科 目前研究最多，文献报道最多的是可生物降解的脂肪族聚酯。 l 、内酯的开环聚合 内醋的开环聚合得到的产物聚内醋具有生物降解性，其中研究最多的是环 已内酯( c l ) 的开环聚合。聚已内酯( p c l ) 可通过阳离子聚合、阴离子聚合和配 位聚合来制备。近年来，随着新的催化剂的应用，原来苛刻的反应条件逐渐变 得温和，产物的分子量逐步提高。 谢凯等人【埔1 采用钛酸丁a sf n ( o b u ) 4 】乙二醇( e g ) 复合引发体系在1 5 0 ( 2 下 聚合8 小时，得到了瓦- - 3 0 0 0 0g t o o l 的聚已内酯。沈之荃等人【1 9 l 采用 n d ( a e a e ) 3 3 h 2 0 a i e t 3 体系在6 0 反应5h ，得到了m 。= 7 2 0 0 0g m o l 的p c l 。 而薛明强等人【2 0 】在茂基稀土胺化物( m e c p ) y n ( i p 0 2 盯h f ) 的催化下，于2 0 ， 聚合得至l j = 1 1 8 0 0 0g m o l 的p c l 还有人以c p n a 作催化剂，在2 0 聚合得到了 一m = 1 3 4 0 0 0g m o l 的p c l 2 ”。 2 、e 己内酯共聚 p c l 由于其优异的特性而成为一种非常有吸引力的生物材料。但是，它的 相当高的结晶度降低了其与软组织的相容性以及它的生物降解性。这一问题可 通过环己内酯( e c l ) 与其它物质的共聚来解决。 z h u 等人【捌最近报道了使用聚乙二醇( p e g ) 的碱金属醇盐，作为大分子引发 剂合成得到了p o l y ( e c l ) p o l y ( e g ) p o l y ( 一c l ) 三嵌段共聚物( p e c l ) 。而丙交酯与 环已内酯的共聚物由于具有良好的生物降解性，制成的薄膜被用于医疗l z 3 j e 8 第1 章引言 另外，环已内酯常用的共聚单体还有环氧乙烷，环氧丙烷，各种丙酯等。 3 、乳酸的聚合 聚乳酸( p l a ) 在各种生物降解性材料中，由于其优异的与生物体的相容性而 受到医疗界的重视。聚乳酸可由乳酸直接缩聚得到。也可先将乳酸制成丙交酯， 然后开环聚合得到，还有将乳酸酯脱去醇缩聚形成低聚物，而后在螺杆挤出机 中脱去醇进一步缩聚形成生物降解性好、分子量高的聚乳酸 2 4 1 。但由于乳酸单 体价格昂贵，使其应用受到限制。 1 4 3 合成芳香脂肪共聚酯型高分子材料 根据对现有专利及文献的分析，大部分可生物降解高分子结构中都含有易 在自然界被微生物所接受的酯基等化学结构。所以，近年来，可生物降解高分 子的技术开发中聚酯的专利占较大多数。这类聚酯的主链大都由脂肪族结构单 元通过易水解的酯键连接而成，主链柔顺，因而易被自然界中的多种微生物或 动植物体内的酶分解、代谢，最终形成二氧化碳和水【2 】。 1 9 5 4 年，c o l e m a n 为了降低p e t 的结晶程度，以提高亲水性染料对其染色 能力，首次合成出了聚环氧乙烷，聚对苯二甲酸乙二醇酯的共聚物p e o p e t l 2 5 j 。 1 9 7 2 年，a n n i $ 等人【2 6 i 将p e o p e t 共聚物( 图1 2 ) 作为植入材料做动物实验 时发现，随着p e o 组分的增加，胶元包囊与植入体结合得更加紧密，然而此时 植入材料的稳定性却大大下降，在植入皮下组织八周后便降解成为碎片，丧失 了力学性能。正是这一偶然发现，预示了p e o p e t 在生物医用材料领域的应用 前景。 o oo o + o + c 2 h j - o 七g p 岂一o + c h i c h j o - - c ”弋p 岂- 击 图1 2p e o p e t 共聚物 1 9 8 0 年左右，g i l d i n g 和r e e d 2 np e t 和p e g 为原料，s b 2 0 3 和硫酸为催 化剂，采用酯交换法合成了一系列的p e o p e t 共聚物，并对其在体内和体外的 降解性能、生物相容性进行了深入研究，探讨了p e o p e t 类材料作为生物医用 材料的可能性。1 9 8 8 年组织工程概念正式提出之后，p e o p e t 类脂肪芳香共聚 酯又迎来了新的发展契机。 9 第1 章引言 2 0 世纪9 0 年代初，为了深入研究脂肪芳香共聚酯结构与性能之间的关系， 保加利亚索非亚大学的f a k i r o v 等 2 8 - 3 0 l 以p e g 、b d o 及d m t 为起始原料，钛酸 四丁酯作催化剂，采用酯交换法，合成出一系列具有不同软、硬段含量的p e g t p b t 多嵌段共聚物( 图l - 3 ) ，并用n m r 、i r 、d s c 和s a x s 等多种手段对其结 构与性能进行了表征。与此同时，荷兰学者b l i t t e r s w i j k 等人【3 i j 对p e g t p b t 共 聚物在骨、软骨、皮肤组织工程和药物控释体系中的应用进行了较为广泛的研 究。此后几年，荷兰h e 和i s o t i s 两大公司就推出了p e g t p b t 共聚物的商业化 产品p o l y a c t i v e 。 * 垦- ) 邑一。+ 呲啮。岢岂o 心叽，一瞎 图1 3p e g t p b t 共聚物 自1 9 9 4 年开始，m o i l e r 掣3 2 1 对聚对苯二甲酸丁二醇酯( p b d 与己二酸、癸 二酸等共聚得到的c p e s 讲行了详细的研究，在对该类共聚物序列结构进行详细 表征的基础上，按照德国环境友好材料的标准对其降解产物进行了生态毒理学评 价，证明了降解产物的安全性。b a s f 公司将该聚酯冠名为e c o f l e x 并使其商品化， 并于2 0 0 1 年成功的利用己内酯( p c l ) 与聚对苯二甲酸丁二醇酯( p b t ) 酯交换得到 了p c l p b t 共聚酯【3 3 1 ，如图1 4 。 o 一0 0 廿岂泸( c h 疗o 廿岂- ( c h 2 ) 2 c - o 诗 图1 4 p c u p b t 共聚酯 s a n g 等人j 利用已有的聚p , - - 酸丁二醇酯- c o 聚丁二酸丁二醇酯( p b a s ) 与 聚对苯二甲酸7 , - - 醇酯( p e t ) 通过酯交换进行改性，因为脂肪族聚酯p b a s 的力学 性能差，而芳香族聚酯p b t 具有很好的力学性能，但它的生物降解性能差，所得 的共聚酯即具有生物降解性能又拥有一定的力学性能，开劈了一条合成芳香脂 肪共聚酯的新路线，如图1 5 。同样，在这个基础上x q s h i 等人口5 】通过聚己二 酸丁二醇酯- c o 聚丁二酸t - 醇酯( p b a s ) - 与聚对苯二甲酸丁二醇酯( p b t ) 进行酯 交换得到p b 聊b a s 共聚酯。 1 0 第1 章引言 * 毋伊娜私矗州口呲 h 2 一a 】础一伊( a 七k 3 坩凸一耐伊( q 址o 舶一冲一口( a 七) i o 图1 5p b t p b a s 共聚酯 在2 0 0 3 年，d a r w i n 等人唧】使用聚对苯二甲酸乙二醇酯( p e t ) 与聚丁二酸 丁二醇酯( p b s ) 在2 9 0 下进行酯交换得到了p e l 仰b s 共聚酯( 如图1 6 ) ，所 得共聚酯在力学性能上和脂肪族聚酯相比，得到了很大的改善，而通过3 7 下 水解实验表明共聚酯具有很好的降解性能，调节p e t 和p b s 的含量可以调节共 聚酯的力学性能以及它的生物降解性能。同样，w o j c i e c h 等人【3 7 1 用聚对苯二甲 酸丁二醇酯( p b t ) 与聚丁二酸丁二醇酯( p b s ) 直接进行酯交换得到p b t p b s 共聚酯，反应是在催化剂醋酸锌存在，温度为2 6 0 条件下进行的。 oo o ，= 、o 卡o _ ( c h 舻凸_ ( c h 疗凸甘o ( c 啦。一苎8 图1 6p e t p b s 共聚酯 s l i m 等人【3 s 】利用聚对苯二甲酸乙二醇酯( p b t ) 与环丁二酸乙二醇酯 ( c y e l o d i e s b e ) 进行酯交换反应，在催化剂( b u o ：h s n ( b u ) 2 存在下，并加热到2 4 0 下保持一定时间，再升温到2 7 0 1 2 半个小时，保持真空得到共聚酯，如图1 7 。 所得到的共聚酯的分子量比较高，拥有很好的力学性能，反应的条件并不苛刻， 原料来源比较方便，价格低廉。 书垦( 卜垦一圹。枷- ( c 嗡- 垦- - o - - ( c h ：) 7 - - o 峙 图i 7p b t c b e j 哄聚酯 a c a ri 等人【3 9 1 使用聚乙交酯( p g a ) 和聚乳酸( p l a ) 与聚对苯二甲酸乙二醇 ( p e r ) 进行酯交换反应，得到嵌段的可降解芳香，脂肪共聚酯。可以用于对废弃 p e t 回收利用，以防止对环境的污染。 第1 章引言 廿墓虬删f 。甘o c 刊r 。廿_ 。诗 此后，各国科研工作者和知名化学公司都加紧了对该类环境友好材料的开 发，并不断有新产品推出，相关专利也不断出现。在国内，清华大学郭宝华等f m 曾研究了丁二酸丁二醇酯、对苯二甲酸二甲酯无规共聚物p b s t ，并对该共聚物 的序列结构、热力学性能和结晶性进行了研究。北京理工大学张勇等曾合成 了聚对苯二甲酸丁二酯- g o 聚丁二酸丁二醇酯b 聚7 , - - 醇的嵌段共聚物。其力学 性能测试及降解实验表明，将脂肪族p b s 引入聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚乙二 醇( p e g t p b n 共聚体系，可赋予其高分子链更好的柔韧性及亲水性，加快其降 解速率。 合成高分子材料在改善人们生活品质的同时，其废弃物也在与日俱增，给 人类赖以生存的自然环境带来严重危害。因此，开发环境友好材料具有十分重 要的意义，而脂肪芳香共聚酯在该领域具有广阔的应用前景。2 0 世纪8 0 年代， t o k i w a 和s u z u k i l 4 2 j 以p b t 、p e t 、p e i p 和p c l 为原料，无水醋酸锌为催化剂， 采用酯交换法合成了不同类型的共聚聚酯，并在r h i z o p u sd e l e m a r 脂酶催化条件 下研究了其降解性能，开创了脂肪芳香共聚酯在环境友好材料领域应用研究的 先河。此后，g o r d o n 等人用同样的方法合成出了p b t ( p e d 与草酸、丙交酯( l a ) 、 乙交酯( g a ) 、e - 己内酯( p c l ) 、己二酸( a d i p i ca c i d ) 等单体共聚得到的脂肪芳香 共聚酯1 3 0 l 。 环境友好材料是维护和改善生态环境的产物，它不仅要具有良好的生物降 解性，而且其降解的中间产物和最终产物要没有严重的生态毒性，不会对环境 造成危害。虽然脂肪芳香共聚酯良好的力学性能、热性能和降解性能得到了人 们的认可，并且也不断有商业化产品推出并被应用到不同领域，但毕竟脂肪芳 香共聚酯的分子链中含有苯环，人们对其降解产物的环境安全性仍存在疑虑。 1 9 9 9 年，w i n 和m t i l l e r 等人1 4 3 j 依照德国评价环境友好材料的标准( d 3 8 4 1 2 ) ， 采用水蚤( d 印1 1 i l i a ) 和含磷发光细菌( p h o t o b a e t e r i u mp h o s p h o r e r u m ) 对脂肪，芳香共 聚酯降解产物的环境安全性进行了详细研究。在实验过程中，他们没有观察到 芳环降解产物的积累，而且降解产物在释放过程中没有严重的生态毒性。w i t t 1 2 第l 章引言 等人的工作打消了人们对脂肪芳香共聚酯的降解产物存在毒性的疑虑。 国内在脂肪芳香共聚酯环境友好材料领域的研究刚刚开始，目前还未见有 商业化产品推出。脂肪芳香共聚酯的分子链中既有芳香族硬段，又有脂肪族软 段；有些脂肪芳香共聚酯( 聚醚酯) 中既有酯键，又有醚键，这种特殊的组成和结 构决定了脂肪芳香共聚酯的特殊性质。 1 5 组织工程支架及其制备方法 理想的组织工程支架应具备以下功能【4 4 ：( 1 ) 支架应为三维、多孔网络结构， 孔的尺寸应能允许细胞的生存，且孔间应相互贯通，以利于营养物质和细胞代 谢废物传递；( 2 ) 良好的生物相容性和可生物降解性，降解速率应能与新组织的生 长相匹配；( 3 ) 表面应适于细胞粘附及正常的分化和增殖( 4 ) 具有一定的生物力学 性能，与所修复组织相一致；( 5 ) 可以携带活性物质。 在组织工程重建修复组织的研究中，支架材料是先导。研究表明，支架中 孔的形状、大小和孔隙率直接影响着种植细胞的迁移、分化和增殖1 4 5 】，而这些 因索则随制备方法的不同而有很大变化，加工质量直接关系到新组织功能的优 劣。制各支架的方法多种多样，各有优点，但没有一种方法能同时满足所有组 织的要求，需要根据不同的病损部位进行选择。 1 5 1 无纺织物纤维粘结法 由直径为1 3 m m 的p g a 纤维构成的无纺织物，一般为直径l c m 、厚度0 5 c m 的圆片，孔隙率为9 7 ，经熔融挤出、取向、切梳、针刺、热压等工序加工而 成，在组织工程化软骨方面取得了令人满意的研究结果，目前仍广泛用于组织 工程研究中的各个方面，尤其是有关生物反应器、生物力学模型等方面的研究 m 删。然而，p g a 无纺织物的结构稳定性较低，在搅拌液中容易变形，孔的尺 寸和孔隙率不可调节。 将无纺织物中互不相连的p g a 纤维粘结起来，可得到结构稳定性较好的支 架，即纤维粘结法。粘结纤维的方法有两种1 4 7 1 ，一种方法将p g a 无纺织物浸入 p l l a 的氯仿溶液中，待溶剂挥发后分段加热至p l l a 和p g a 熔点之上，可使 p g a 纤维在其相交处粘结在一起，再加入溶剂溶解去除p l l a ，即得到纤维连 1 3 第1 章引言 结的p g a 网状支架。在这种方法中，p l l a 熔点较低，先于p g a 熔化，随即填 满纤维间的空隙，而p g a 与p l l a 在熔融状态下不相容。这种方法利用了p l l a 与p g a 之间溶解性的差异和熔点不同的特点。另一种方法是指在p g a 无纺纤 维上直接喷洒p l l a 或p l g a 的氯仿溶液，待溶剂挥发后，p g a 纤维在其相交 处由p l l a 或p l g a 粘结起来。纤维连接法仅限于对p g a 无纺织物的改进，并 无法调节支架中孔的尺寸和孔隙率。 1 5 2 溶液浇铸，粒子洗出法 这是继p g a 无纺织物之后出现的一种多孔支架制备方法，因为使用了一定 粒径分布的水溶性粒子如n a c i 盐粒、明胶微球等作致孔剂，可以制得一定孔径 分布和孔隙率的组织工程多孔支架1 4 3 1 。将盐粒分散于p l l a 的二氯甲烷溶液 中，使之在玻璃培养皿中成膜。待溶剂挥发后，将膜浸入水中，洗去n a c i 。即得到 多孔膜。通过热处理可以调节p l l a 膜的结晶度，调节盐粒大小和用量可控制 孔的尺寸及孔隙率1 4 9 】。这种方法的缺点是只能制备一定厚度的膜，不能形成三 维结构，而对于修复重建骨等组织来说，三维结构是十分必要的，这些组织功 能的恢复很大程度上依赖于其几何形状。m i k o s 将上述方法制备的多孔膜用溶剂 溶结在一起，形成三维立体结构，但这样做使孔间通透性变差1 4 8 】。而将膜在盐 粒洗出前重叠放入四氟模具模压，再除去盐粒，可以得到柱状样品。此外，与 挤出技术相结合，还可制备出p l l a 、p l g a 多孔聚合物导管1 5 2 1 ，这种导管可用 于修复神经、长骨、肠或血管等管状组织。溶液浇铸及粒子洗出法必须使用有 机溶剂和水，这严重阻碍了水溶性生物活性剂与支架材料的结合。又因为扩散 因素使水不易进入到材料深层洗出其内部的盐粒，所以溶液浇铸及粒子洗出法 只能制备多孔膜。另外，一部分盐粒在制备初期即被聚合物溶液完全包埋，使 得水不能浸入将之清除。l i a o c j 等人 5 3 1 采用了一种新的方法成功地解决了这些 不便，制备出圆柱状p l g a 多孔支架，孔隙率高于8 5 且具有良好的通透性， 并可雕刻成长骨和耳的形状，用于这些器官组织的修复。使用圆柱状聚四氟乙 烯模具，将粒子状的p l g a 与n a c i 一起同时加入其中，在负压作用下依次分别 注入溶剂、非溶剂和水。溶剂流经盐粒缝隙，使p l g a 溶解成一体，非溶剂又 使p l g a 析出，最后用水洗去盐粒并经干燥而形成多孔支架。利用这种方法制 得的三维多孔支架材料，盐粒残留量少，制备方法快速、简便，支架孔径、孔隙 1 4 第1 章引言 率可调，孔间通透性好，支架外形、厚度可控，预期会在组织工程中发挥重要 作用。 1 5 3 相分离，冻千法 冻干法【5 4 】是利用深度冷冻的溶剂真空升华的原理而制备多孔支架的一种方 法。冻干法常与相分离法结合起来。 热致相分离( t h e r m a l l yi n d u c e dp h a s es e p a r a t i o n ，t i p s ) 可用于制备微孔膜或 多孔支架【5 孓”。根据热力学原理诱导聚合物溶液发生液液相分离，使其中一相 富含聚合物，随后冷冻、冻干，除去溶剂，即获得多孔的聚合物网络结构。有 时在聚合物溶液中加入非溶剂( 如：水) ，构成多溶剂体系，用以改善孔问的通 透性【5 6 】。冷却过程和冷冻程度是制备支架的关键，决定着最终形成的孔的形态。 若冷却温度落在两相线与亚稳线间的亚稳区，相分离经历的是成核、生长机制， 支架中的孔呈珠粒状，通透性不好，若冷却温度很低，落在亚稳线以下的不稳 定区，经历的是亚稳态瓦解机制得到的是孔间高度互通的结构。液液相分离支 架的孔隙率高于9 0 ，孔径为1 3 0 l m 】。h u 等1 5 6 1 运用相分离多溶剂体系的方 法制备了孔径较大的支架，在其上培养原骨细胞，2 8 天后观察到细胞增殖、分 化并形成钙化结构。 除了液液相分离，还有液固相分离【5 8 l 。采用单溶剂体系，不再加入非溶剂， 直接使溶液体系冷冻产生液固分离，再经冻干制备多孔支架。支架内部形态为 各相异性的管状结构，管子中间则呈现梯状结构，这种形态与纯溶剂在热传导 方向上的优先结晶有关。支架的孔隙率高达9 5 ，孔的大小由几微米到几百微 米不等。这种相分离得到的孔的形态也受许多参数影响，这些参数包括聚合物 类型、聚合物溶液浓度及冷却速率。 1 5 4 气体成孔法 采用超临界气体技术制备多孔支架能够避免使用有机溶齐| j s 9 , 6 0 。将p l g a 颗粒加入模具，在压机上压制成圆片，圆片暴露于高压c 0 2 ( 5 5 m p a ) 中约4 8 h ，然 后迅速降低压力至常压。聚合物和c 0 2 发生相分离，在聚合物基质中出现气孔， 与此同时p l g a 颗粒扩展合并在一起形成连续结构。这样形成的多孔支架的孔 隙率约为9 5 。由于此方法没有使用有机溶剂，所以这种支架常常可以结合并 1 5 第1 章引言 释放生理活性物质。将血管内皮生长因子( v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r ， v e g f ) 结合到此法制备的p l g a 支架上，7 0 天内，观察到v e g f 持续释放，且 释放的生长因子9 0 以上的生物活性被保留下来【3 0 1 。尽管如此，此法制得的支 架仅有1 0 3 0 的孔是相互贯通的。将气泡法与盐粒洗出法相结合可以得到孔 问高度互通的网络结构，很好地弥补了气泡法的不足，控制盐粒尺寸及数量可 调节孔径和孔隙率。 1 6 论文选题意义及创新之处 在医治骨折伤员时，传统的方法一般是选用金属合金作为内固定物。金属 材料作为内固定物最大的优点是强度大，但存在以下缺点：( 1 ) 骨的刚性循= l 3 0g p a ) 和金属的刚性( e = 1 0 0 2 0 0g p a ) 之间不匹配。这种不匹配产生的应力 遮挡，导致位于内固定物下方的骨皮质吸收弱化，骨折愈合延迟，这就是w o l f f 定律。( 2 ) 金属内固定物埋入人体组织内，易产生电解腐蚀而释放出金属离子， 金属离子引发局部组织的炎性反应，炎性反应一旦发生则需重新进行手术。( 3 ) 多种金属螺栓和板的存在使骨头缺乏营养，通常诱发形成纤维性小囊，易使内 固定物和骨头分开，接触点的机械运动导致内固定物功能严重受损，这些金属 内固定物需二次手术取出。由于上述限制，激发了化学和医学研究人员对高分 子新材料的研究兴趣，人们不断寻找强度大，刚性与骨头相近，组织相容性好 且可免除二次手术摘除的材料，在这方面，选用可吸收高分子是较理想的。 由于聚羟基烷酸酯( p h a ) 和聚内( 交) 酯等脂肪族聚酯具有良好的生物降解 性和生物相容性，因而在最初的研究和开发聚酯的过程中受到了普遍重视，如 聚羟基丁酸酯( p h b ) 、聚丙交酯( p l a ) 、聚乙交酯( p g a ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚乙 丙交酯共聚物( p l g a ) 等。然而，随着研究的不断深入，脂肪族聚酯逐渐暴露 出了自身的弊端：熔点低，力学性能差，难以满足实际应用中对材料性能多方 面的要求；原料成本高，产品价格居高不下，这些都成了制约脂肪族聚酯进一 步发展的瓶颈。热塑性芳香族聚酯热性能稳定，力学性能优良，便于加工，价 格低廉，自从工业化以来，已经发展成为一类用途广泛的树脂。但芳香族聚酯 生物降解性很差，不能单独作为降解材料使用。因此，设计、合成脂肪芳香共 聚酯，使其完美结合脂肪族聚酯和芳香族聚酯各自的优点，是一件极具吸引力 同时也具有重要现实意义的工作。自2 0 世纪8 0 年代以来，有许多科研工作者 1 6 第1 章引言 致力于此领域的研究，并取得了丰硕的成果。 我们期望能够研究出的芳香脂肪共聚酯可以：( 1 ) 恰当地向其中引入第三组 分( 如乳酸) 用来拓展其降解性能的调控范围。( 2 ) 控制芳香组分的平均序列长 度，使其降解产物易于排出且不具有生态毒性。( 3 ) 开发新的合成方法，降低脂 肪芳香共聚酯的市场价格等。 创新之处： ( 1 ) 利用现有的芳香聚酯与脂肪族聚酯直接通过固体熔融进行酯交换反应性共 混生成芳香月旨肪共聚酯，反应原料容易得到； ( 2 ) 在实验中，不添加任何催化剂，所得共聚酯不需要分离催化剂，以免对生物 细胞造成毒害； ( 3 ) 反应操作简单，方便，有利于进一步实现工业化生产； ( 4 ) 所得共聚酯即具有芳香聚酯的力学性能，又具有脂肪聚酯的降解性能，同时 可以调节芳香聚酯和脂肪聚酯的比例，从而调节共聚酯的力学性能和降解性能， 达到符合医学材料的要求。 1 7 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯一c o - 低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯c o 乳 酸) ( b l a ) 共聚酯 2 1 实验部分 2 1 1 实验原料及处理 实验原料： 聚对苯二甲酸丁二醇酯( - 2 2 7 。c ，t g f f i 6 6 。c ，m 。= 3 8 0 0 0 ) a l d r i c h 公司 d ，l 哥l 酸( 9 0 外消旋)f l u k a 公司 苯酚( 分析纯)天津市大茂化学试剂厂 三氯甲烷( 分析纯)天津市大茂化学试剂厂 甲醇( 分析纯)天津市大茂化学试剂厂 处理方法： 1 、聚对苯二甲酸丁二醇酯( p b t ) 使用前采用低温破碎方法制成粉末，并 在8 0o c 抽真空干燥十- - d 时以上。 2 、在温度为3 0 。c 下，使用氯仿苯酚( 体积比为4 6 ) 混合溶液，摩尔质 量与粘度关系式为【i 】_ 1 1 6 6 1 0 。m “”，通过特性粘度测量测得p b t 粘均分子 量为瓦= 3 8 0 0 0g m o l 2 3 l 。 3 、将d ，l _ 乳酸水溶液，加热至i 0 0 反应2 h ，再升温至2 0 0 反应2 h ， 然后保持此温度减压( 1 0m b a r ) 反应4h 。这样就得到了a 羟基曲羧基d 。l 低聚 乳酸( o l j 瓦= 4 5 0 0 9 t o o l ，面= 1 7 0 0 9 m o l ，瓦面= 2 6 0 ) 。合成路线如图 2 1 所示。 1 8 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二酵酯- c o 一低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 导9 h 3 l l o h 0 一c c h o h 1 0 0 0 c 2h 。2 0 0 0 c 2 h ，骨甲心、 h o 七- 岂一2 ：h ：o b h 2 0 0 0 c4h ( i nv a c u u m ) 图2 1 低聚乳酸的合成 2 1 2 l l t ( 对苯二甲酸丁二醇l l i - e o 乳酸) ( b l a ) 共聚酯的合成 在经火焰干燥的1 0 0m l 氮气烧瓶中加入聚对苯二甲酸丁二醇酯( 7 3 9 ，3 3 r e t 0 0 1 ) 和低聚乳酸( 1 9g ，2 6 4r e t 0 0 1 ) ，在氮气氛围中机械搅拌，1 i o c 反应lh ， 然后升温至2 8 0 并保持此温度，抽真空反应1 5h 。将反应物冷却到室温，然 后加入5 0 l l 氯仿，苯酚混合溶液( 体积比为4 6 ) 使其溶解，溶解后将溶液倒入 8 0 0n d 甲醇中沉淀，沉淀后过滤，将产物于4 0 下真空干燥2 4h ，得到聚( 对 苯二甲酸丁二醇酯- c o 乳酸) ( b l a ) 共聚酯，并计算产率。 实验路线如图2 2 所示。 枷口h z 咖 p h i 1 10。商c(in n z ) 删e l o 一卅 o 枯 2 1 3 共聚酯( b l a ) 表征 图2 2 b l a 共聚酯的合成 1 1 h - n m r 分析：将产物溶于c d c l 3 溶液，以t m s 为内标，采用b r u c k e r a r x 4 0 0m h z 核磁共振仪( 1 hn m r ) 来测定的。 2 凝胶渗透色谱分析( g p c ) ：凝胶渗透色谱( o p c ) 是用s t y r a g e lh t 3 和h t 4 串联柱子和一个w a t e r s2 4 1 4 示差检测器测量。其中，氯仿( c h c l 3 ) 作为流动相， 用单分散的聚苯乙烯( a l d r i c hc h e m i c a lc o ) 来制作标准曲线。 1 9 第2 章反应性共混制各聚( 对苯二甲酸丁二醇酯- c o - 低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 3 热重分析( t g ) ：在氮气气氛下用t g d t ap y r i sd i a m o n d ( 加热速率2 0 1 2 m i n , 样品重量8 1 0n a g ) 来测量的。样品原始重量损失i 5w t 时温度t d 被用 来表征样品的热稳定性。 4 差热分析( d s c ) ：共聚物的差示扫描量热法( d s c ) 是在氮气流速为4 0m l m i n ， 且配有液氮冷却系统的d s cp y r i sd i a m o n d 中测量的。将大约8 1 0m g 样品 装入d s c 铝盘中，然后对其进行热处理。样品在放入d s c 中之前要先将其热历 史除去，并将样品保持在周围环境温度中数天以使其结晶化并达到平衡状态。 d s c 图表是从5 0 以1 0 m i n 的加热速度加热到3 0 0 绘制成的，玻璃化 转变温度瓦，熔点，和熔融热勰。都是通过观察二次加热的吸热曲线得到的。 结晶温度t c 和结晶焓弛都是从冷却过程( 冷却速率2 0 c r a i n ) 得到的。 2 2 结果与讨论 2 2 1 共聚酯( b l a ) 的合成 本课题利用现有的商业聚合物，采用无催化剂本体熔融聚合的方法合成具 有芳香组分可生物降解的共聚酯。为了获得降解性能，在聚合物芳香链段上引 入了乳酸片断。共聚酯必须同时具有高含量的芳香单元和一定量的乳酸片断以 分别获得优良的物理性能和降解性能。 p b t 与o l a 反应温度选择在2 6 0 3 0 0 之间，熔融聚合一定时间后得到聚 ( 对苯二甲酸丁二醇酯c o 乳酸) ( b l a ) 共聚酯( 如图2 2 ) 。通过本体熔融聚合 反应，对苯二甲酸丁二醇酯( b d 链段与乳酸( l a ) 链段进行酯交换，并可能产生如 下结构( 如图2 3 ) 。由于低聚乳酸在甲醇中具有良好的溶解性，因此反应后产 物用甲醇进行沉淀，可以洗去未反应的低聚乳酸。 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯- c o - 低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 乏二卜o c 一。一c c h ：，f o 一+ 一0 c c ? h h 3 一。一 o j | 一c 0c h 0 c “+ o - c 1h ：苎士o ( c h 疗o 卜一c = - 一( c h ，) i 0 一 图2 3p b t 与o l a 酯交换反应中可能产生的化学结构 2 2 2 共聚酯( b l a ) 结构 p b t o l a ( 5 0 5 0m o l m 0 1 ) 物理共混得到的混合物以及通过熔融酯交换得到 的共聚酯的1 h n m r 谱图如图2 4 和2 5 所示。 由谱图可以得出：混合物核磁共振谱中的质子峰8 1 3 7 ( a ) ，4 5 5 6c b ) 和2 0 8 0 p p m ( c ) ，分别归属于聚对苯二甲酸丁二醇酯( p b d 的苯环质子，靠近苯环的o c h 2 和靠近o c f l 2 的c h 2 ；质子峰5 6 6 5 ( d ) 和1 9 1 9 ( e ) ，分别归属于低聚乳酸( o l a ) 上的c h 和c i - 1 3 。而共聚酯b l a 5 4 的1 h n m r 图谱除了归属于p b t 和o l a 的 特征峰还存在一些新峰，如4 4 2 4 ( f ) ，2 0 0 3 ( g ) 和1 8 2 1 ( 1 1 ) ，分别为靠近乳酸的 o c h 2 和c h 2 ，以及靠近苯环的乳酸上c h 3 。由于苯环的共轭效应，对苯二甲酸 酯基团比乳酸酯基团具有更强的电负性，o c h 2 与苯羰基或乳酸连接形成不同的 化学环境，因此化学位移4 5 5 4 ( b ) 和4 3 7 4p p m ( f ) 分别归属连接于对苯二甲酰 和乳酸的丁二醇上o c h 2 p b t o l a 共混物和共聚酯的核磁共振特征化学位移分 别列于表2 1 ，化学位移5 3 5 4 p p m ( l a 链段中的c h ) 和4 5 5 4 p m m ( b t 链段中的 o c h 2 ) 的积分用来计算共聚酯b l a 中b t 和l a 链段的实际含量，计算的共聚酯 中b t l a 的摩尔比列于表2 2 。 2 l o i c一 _ 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯一c o 一低聚乳酸) ( b l ) 共聚酯 0 j i闩 c f 3 (：o o d c廿 o d l l h c c c h c e i 图2 4p b t o l a 物理共混的4 0 0m h z1 hn m r 谱图 表2 1p b t o l a 共聚酯反应性共混前后的化学位移 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯一c o 一低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 垦杏埘 童杏o 。品知剁i 。 o d c i i c h o 图2 5 共聚酯b l a 5 4 的4 0 0 m h z l h n m r 谱图 驴降彩 ”睡 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯一c o 一低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 其中，n a ，n b ，n 6n d ，和n h 分别代表n m 谱图中相应区域的积分。b l a 共聚酯中b t ( n 胛) 和l a ( 7 h ) 的序列长度列于表2 2 中。在b l a 共聚酯的合成 中，反应温度达到2 6 0 c 左右，反应物中的酯键将会断裂，这将导致酯交换反应 的发生。同时，较长的反应时间也会导致更多的酯交换反应发生。 表2 2 共聚酯的组成和产率 t e m p r e a c t i o nf e e dm o l a rr a t i oc o m p o s i t i o n a y i e l d s a m p l e n b t bn o ( 。c ) t u n e ( 1 1 ) p b t o l a b t l a ( ) 2 6 0i 55 0 5 0 9 4 4 5 65 9 41 3 62 1 7 b l a 0 7 b l a o s b l a l 4 b l a 5 4 b l a 8 5 5 0 5 0 5 0 巧o 6 6 7 ，3 3 3 2 0 ，8 0 1 1 1 ，8 8 9 5 9 9 4 1 1 1 1 8 8 9 9 3 5 ，6 5 9 s 1 谴3 9 4 6 ，5 4 8 6 2 ，1 3 8 4 5 3 5 4 7 1 4 4 8 5 6 5 1 o 4 9 0 1 1 1 8 8 94 7 2 ，5 2 8 1 1 1 ，8 8 9 4 6 3 5 3 73 8 31 6 51 9 6 2 8 02 51 1 1 8 8 96 4 1 3 5 92 5 6 6 8 65 3 l t 合成的共聚醣中对苯二甲酸丁二醇酯( b t ) 与乳酸( l a ) 链段( 或单元) 的摩尔比 1 h n m r 图潜位移峰得出对苯二甲酸丁二醇酯链段( b t ) - q 乳酸链段( l a ) 的数均序列长度 随着o l a 投入量的增加，共聚酯在氯仿和四氢呋喃( t i - i f ) q ，的溶解性列于 表2 3 。p b t o l a 起始摩尔比为5 9 9 4 1 合成的共聚酯溶于氯仿，而纯的p b t 只能溶于氯仿，苯酚( 体积比为4 6 ) 的混合溶液。由于共聚酯b l a 8 5 ( p b t o l a 摩尔比为5 9 9 4 1 ) 溶于氯仿，因此采用氯仿作为流动相的g p c 系统可测定共聚 酯的分子量。g p c 跟踪显示分子量分布呈单一峰( 如图2 6 ) 。b l a 8 5 共聚酯的 数均分子量和重均分子量分别为7 1 0 0g t o o l 和1 1 2 0 0g m o t 。 3 2 5 屯 屯 钆 & 仉 2 l l l 2 2 l 3 4 3 3 5 7 o 6 3 m 撮 n 妣 n 鲫 绝 强 7 2 6 9 3 8 2 3 斛 斟 昭 引 钉 勉 如 i iv l 2 5 5 5 5 5 5 5 o 0 舳 2 3 2 2 2 2 2 2 2 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯一c o 一低聚乳酸) ( b l a ) 共聚酯 注：十溶解；一不溶；士微溶 图2 6 共聚酯b l a 8 5 的凝胶渗透色谱测得分子量分布曲线 第2 章反应性共混制备聚( 对苯二甲酸丁二醇酯- c o - 低聚乳酸) ( b l