（化学工艺专业论文）gcle关键中间体3环外亚甲基头孢亚砜酯的合成研究.pdf

摘要 头孢菌素是一类抗菌谱广、抗茵活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深得 医生和患者的欢迎，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。其发展非常迅速， 产品种类和产量居各类抗生素之首。由于其市场广阔，故其合成原料以成为国际 市场的热门产品。3 一环外亚甲基头孢亚砜酯( 3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a ms u l f o x i d e e s t e r ) 是合成多种头孢菌素的重要中间体。本文以青霉素g 钾盐为原料合成3 一环外亚甲基头孢亚砜酯，经过氧化、酯化、开环、闭环等步骤完成。 本文对现有的方法进行的一系列的探索和改进，建立了一条条件温和、操作 简易、接近工业化生产的合成路线。即以青霉素g 钾盐为起始原料选用过氧乙酸 作氧化剂反应，获得青霉素亚砜。然后在室温下以d m f 为溶剂，用对一硝基苄基 对羧基进行保护，合成了青霉素亚砜酯。以n 一氯代邻苯二甲酰亚胺( n c p ) 为 开环试剂，并用4 a 型分子筛为酸清除剂，成功打开青霉素的噻唑啉环；开环产 t = ：物不经分离直接用s n c l 。2 e t 2 0 催化闭环，得到产物。反应比较了几种酸清除剂 啪效果，并在反应过程中加入乙醚、硝基甲烷等物质来改善反应条件使产率得到 铌击自昌j 静f 炒产物通过红外光谱、核磁共振、物理分析等分析方法证实与目标 产品一致。 关键词：3 一环外亚甲基头孢亚砜酯，青霉素亚砜，氧化，酯化，开环，闭环 h b s t r a c t w i t hf e a t u r e so fb r o a d s p e c t r u m ，a c t i r e l y r e s i s tb a c t e r i a ，h i g h e f f i c a c y ，c e p h a l o s p r i ng e tt h ef a v o ro fd o c t o ra n dp a t i e n t ，a n dm a k ea h u g ec o n t r i b u t i o nf o rh u m a nt oo v e r c o m ev a r i o u sb a c t e r i a li n f e c t i o n i t g r o w i n gf a s t l l y ，i t sc a t e g o r ya n do u t p u to c c u p yt h ef i r s tp l a c ei na l l k i n d so fa n t i b i o t i c b e c a u s ei t sm a r k e ti sb r o a d ，s oi t sr a wm a t e r i a l s b e c o m eah o tp r o d u c t so ft h ei n t e r n a t i o n a lm a r k e t 3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a m s u l f o x i d ee s t e ri sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e u s i n gp e n i c i l l i na s s t a r t i n gm a t e r i a l ，w eh a v eo f f e r e d3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a ms u l f o x i d ee s t e r b yf o u rs t e p sr e a c t i o nt h r o u g ho x i d a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ，r i n go p e n i n g a n dr i n gc l o s i n g d i f f e r e n t p a t h w a y s r e p o r t e d i nl i t e r a t u r e sw e r ed i s c u s s e da n d c r i t i c i z e d ap a t h w a yw i t hm o d e r a t ec o n d i t i o n s ，e a s i e rh a n d l i n g ，a n d i n d u s t r i a la c c e p t a b l ew a ss u g g e s t e d p e n i c i l l i ngw a so x i d i z e d w i t h p e r a c e t i ea c i dt og e tp e n i c i l l i ngs u l f o x i d ee s t e r ，a n dt h e n 禹鸭姻d w i t hp n i t r o b e n z y lc h l o r i n ei nt h ep r e s e n c eo fd m fa tr o o mt e m p e r a t u r e w eo p e n i n gt h er i n go fp e n i c i l l i ns u c c e s s f u l l yi nt h ep r e s e n c eo fn c pa n d s t a n n i cc h l o r i d e ，a n du s es n c l4 2 e t 2 0t og e tt h e3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a m s u l f o x i d ee s t e r w ei m p r o v et h ec o n d i t i o no fr e a c t i o nw i t ht h ep r e s e n c e o fa e t h e r ，n i t r o m e t h a n ea n dh e x e n e t h es t r u c t u r e so fa b o v e m e n t i o n e d p r o d u c tw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 h n m r ，p h y s i c sa n a l y s i se t ct ob eb a s i c a l l y c o n s i s t e n tw it ht h o s eo ft a r g e tp r o d u c t s k e y w o r d s ：3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a ms u l f o x i d ee s t e r ，p e n i c i l l i ns u l f o x i d e o x i d a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ，r i n g o p e n i n g ，r i n gc l o s u r e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得直昌塞堂或其他教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：砌牟利签字吼护年月眵日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直量左堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向 ， 国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阔。本人授权益昌盍 堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论 学位论文作者签 签字日期：昭每z 囊一归 学位论文作者毕业后去向 工作单位 通讯地址： 权i s ) 导婚签名：珏呵勿 签字日期：彳用正日 电话： 邮编： 南昌大学硕_ 上学位论文 第一部分绪论 1 、b 一内酰胺类抗生素及其研究进展 1 i 、b 一内酰胺类抗生素 抗生素的发明和应用是2 0 世纪医药领域最伟大的成就之一。抗生素一般是 指某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀 灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。广义抗生素包括抗微生物的抗生 素( 抗细菌、抗真菌、抗立克次体、抗衣原体和抗病毒等) 和抗肿瘤抗生素，而 l 临床抗生素主要是指抗微生物感染的抗生素。其中头孢类和青霉素类抗生素含有 b 一内酰胺环结构，故统称为b 一内酰胺类抗生素。b 一内酰胺类抗生素是指分予 中含有四个原子组成的1 3 一内酰胺环的抗生素。b 一内酰胺类抗生素( b l a c t a m s ) 系指化学结构中具有b 一内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与 头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环b 一内酰胺类等其他非典型 0 一内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广、临床疗效突出、安全性好、品种多和选择 面较广而现己成为临床应用最为广泛的抗菌药物，且一内酰胺类抗生素的广泛应 用，有效地控制了细菌感染性疾病对人类生命的威胁。本类药化学结构，特别是 侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种l 临床药理学特性的抗生 素。 各种b 一内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即 青霉素结合蛋白( p e n i c i i i i nb i n d i n gp r o t e i i s ，p b p s ) ，从而阻碍细胞壁 粘肽合成，使细菌胞壁缺损，致使细菌细胞破裂死亡。哺乳动物无细胞壁，不受 d 一内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒 性小。根据b 一内酰胺环是否连接有其他杂环以及所连接杂环的化学结构而分类， 主要包括青霉素类及头孢菌素类，不同的是青霉素类的母核是6 一氨基青霉素烷 酸( 6 一a p a ) ，而头孢菌素类的母核是7 一氨基头孢烷酸( 7 - a c a ) ，这一结构上的 差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。 青霉素类抗生素是破坏细菌细胞壁繁殖期的杀菌性抗生素。由于它们对细菌 的选择作用强，而对人几乎没有毒性，所以是一类高效低毒的抗生素，它们的共 同特点是排泄快，易过敏，肌肉注射有局部刺激作用。典型的青霉素有青霉素g 和青霉素v 两种。其中青霉素g 是第一个应用于临床的抗生素，至今已有4 0 余 南昌大学硕士学位论文 年历史。它是一种主要用于革兰阳性菌的窄谱的、不耐酶及不宜口服的抗生素。 青霉素v 通常由半合成获得，它的抗菌谱与青霉素g 相似但过敏反应较青霉素g 少，并可口服吸收。 k 删什v 一n 0 0 70 c o o h 6 一a p a ：r = h 青霉素g ：r = p h c h 2 青霉素v ：r = p h 0 c t l 2 1 2 头孢菌素简介 7 a c a 自1 9 2 9 年英国医生f l e m i n g 发现第一个抗生素青霉素以来，人类对抗 生素的研究在本世纪有了很大的发展，尤其是青霉素工业生产的成功，开创了药 物发展史上的抗生素时代，抗生素发展到6 0 年代后，开始进入半合成抗生素时 代，由于青霉素等抗生素在使用过程中，逐渐暴露了一些缺点，如不稳定性、耐 药性等，以及用药要求的提高，对新型半合成抗生素的研制弓 起了人们极大的关 注。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，通过结构改造，旨 在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱，减少耐药性，改善生物利用度和提 高治疗效力。真正将半合成抗生索推向黄金时期的是半合成夹孢菌索。 头孢菌素( c e p h a l o s p o r i n s ) 系由冠头饱菌的培养液中分离出的头孢菌素c ( c e p h a l o s p o r i n sc ) ，经半合成制得的一类具有头孢烯( c e p h e m ) 母核的1 3 一内酞 胺类抗生素。1 9 4 5 年b r o t z u 自地中海岸边发现一株头孢菌，其培养液具有独特的 抗菌活性，对金黄色葡萄球菌的b 内酞胺酶稳定。1 9 5 5 年分离出头孢菌素c ， 1 9 6 1 年弄清其结构，并开始半合成改造结构，1 9 6 2 年制得第一个可供应用的头孢 类抗生素头孢噻吩“1 ，后来从头孢菌素c 获得7 一a c a 的成功，半合成头孢菌素的工 作由此活跃起来，先后合成了头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶等许多抗均活性较 强的头孢菌素。并实现了从青霉素g 经化学扩环等一系列反应后合成7 一a d c a ，再 由此母核合成了可供口服的头孢氨苄、头孢克洛等头孢类药物。2 0 世纪9 0 年代以 前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对b 一内酰胺酶的稳 定性明显增强，各国使用的主要品种已有4 0 余种。1 。9 0 年代上的新头孢菌素共1 3 2 南昌大学硕士学位论文 种之多，到1 9 9 7 年为止己开发了四代。5 8 个品种( 不含酯衍生物及其制剂) ，其 品种、数量居各种抗生素之首”1 。 表1国# b 9 0 年代上市的新头孢菌素共1 3 种 商品名 首次上市 开发单位 国家 中文 英文 年份 头孢地秦c e f o d i z i m e n e u c e fh o e s c h s t 日本 1 9 9 0 头孢匹罗 c e f o p i r o m e c e f o l i nh o e c h s t 瑞典1 9 9 2 头孢吡肟 c e f e p i m em a x i p i m eb m s 瑞典 1 9 9 3 头孢唑兰 c e f o z o p r a n f i r s t c i n 武田日本1 9 9 5 头孢地尼 c e f d i n i r c e f z o n 藤泽日本 1 9 9 1 头孢布烯 c e f t i b u t i n c e f l e m 盐野羲日本 1 9 9 3 头孢帕肟酯 c e f p o d o x i mp r o x e t i lb a n a n 三共 日本 1 9 9 0 头孢他美酯 c e f e l a m e tp i v o x i l g l o b o c e f 武田墨西哥1 9 9 2 头孢托仑酯 c e f d i t o r e np i v o x i l m e i a c t 明治制果日本 1 9 9 4 头孢卡品酯 c e f c a p e n ep i v o x i lf l o m o x 盐野羲 日本 1 9 9 7 头孢替安酯 c e f o t i a mh e x e t i l p a n s p o r i n 武田 日本 1 9 9 1 头孢丙烯 c e f p r o z i l c e f z i lb m s 美国 1 9 9 2 氯碳头孢 l o r a c a r b e f l o r a b i d 协和发酵美国 1 9 9 2 随着对头孢菌素研究的不断开展，新概念的第五代头孢菌素也相继问世，保 持了第三代头孢菌素的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药性菌株的作用能力， 各代头孢菌素的体外抑菌活性见表1 “1 。探索具有双重作用的头孢菌素，连接头 孢菌素与作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱，增强抗菌活性和改 善药代动力学性能，报告的此类化合物有1 0 余种。头孢类药物具有对细菌的选择 作用强，耐青霉素酶，过敏反应较青霉素类少见等优点。 3 南昌大学硕士学位论文 表2头孢菌素类抗生素的体外抗菌活性 细菌敏感性 分类 革兰阳性菌 革兰阴性菌 第一代+ + + + + p 第二代+ + + + 第三代+ + + 第四代+ + + + + + 所以正是头孢菌素类抗生素高效、广谱、低毒、耐酶，而且其母核比青霉素 母核可供化学修饰的部位多，其发展比青霉素也更海迅速；，i i 每床应用也更为广泛。 提高7 一a c a ，7 - a i ) c a 的生产技术水平及其产业化，被列入国家经贸委“十五”科 技攻关项日之一。 2 、c 。一功能化的各种头孢菌素 目前在临床上广泛使用的b 一内酰胺类抗生素绝大多数是通过分离得到天 然的先导化合物，然后对其进行化学修饰、化学转化来制取的；还有一部分是通 过全合成的途径来生声韵，所以廉价获得其先导化舍物是十，分重要韵。由于青霉 素的生产水平高，生产能力大，因此将廉价的青霉索转化为更具有要用价值的头 孢菌素类药物以成为人们普遍关注的研究课题。1 9 9 6 年著名化学家w o o d w a r d 首 次在实验室全合成了头孢菌素c 和先锋霉素1 号。迄今为止，合成的少数几个头 孢菌素结构简单，产率较低，不适于大规模生产。 目前临床上应用的头孢类抗生素全部由半合成法制各，既对一些由微生物产 生的抗生素进行改造，采用酰氯或酸酐和头孢母核发生酰化反应制备出活性更高 的化合物。这种化合物虽然多种多样，但基本分为两大类：一类是7 - a d c a 系列 衍生物，另一类是7 - a c a 系列衍生物及其c 。一和c _ _ 功能化系列衍生物。前者系从 廉价青霉素化学转化扩环成7 - a d c a 母核，但由于c ，一位为甲基，改造困难，因而 只能用于制各g - 位为甲基而g - 位为各种侧链的头孢菌素。后者系发酵产生的头 孢菌素经裂解后得到7 - a c a 母核。头孢菌素的研究开发及更新换代主要是不改变 其母核结构7 一a c a 的前提下，对c 3 - 和c ，一位侧链进行各种结构修饰，从而达到 提高抗菌活性，改善药物动力学及药效学性质，提高对b 一内酰胺霉稳定性的目 的“1 ，具体有如下几点： 4 南昌大学硕士学位论文 ( 1 ) 7 位酰氯基的取代是抗菌谱的决定因素，可扩大抗菌谱，提高活性，主 要目的是提高对b 一内酰胺霉的稳定性。 ( 2 ) 7 位氢原子以甲氧基取代可强化胺基的酰化功能，从而阻断转肽酶参与 细胞壁合成，抑制细胞繁殖的功能，起到提高抗菌活性并b 一内酰胺酶的稳定性 的作用。 ( 3 ) 3 位取代基的作用主要是影响药物动力学性质，其次是增加头孢菌素的 溶解性而提高活性。头孢菌素c 3 - 位改造一直受到人们的重视。例如，人们发现 头孢菌素的c 3 - 位一c h 。o a c 集团中的一o a c 基团被含s 或n 的基团取代，可提高和 拓宽头孢菌素功效。因此，人们在近几十年来对头孢菌素的c ，一位进行了各种改 造，实现了c 3 - 位功能化，合成了许多具有生理活性和临床有效的药物。目前， 国外开发的c 3 - 位功能化头孢菌素主要可分为以下几类”3 ： 03 位为杂原子取代的甲基。例如第一代头孢菌素头孢唑啉、第二代头孢 菌素头孢呋辛、第三代头孢菌素头孢他定以及第四代头孢菌素头孢匹罗等都是这 一类c 。一位功能化的产物。目前，这类化合物中新开发出了具有双重活性的连有 喹诺酮类的头孢菌素，具有较好的抗菌活性。 3 位为卤素、羟基、甲基、甲氧基或氢。这一类典型的有第二代头孢菌 素头孢克洛、以及第四代头孢菌素头孢布烯。当3 位甲基取代时，则为此c 。一去 乙酰氧基头孢菌素，如第一代口服头孢菌素头孢氨苄和头孢拉定。 3 位为乙烯基、共轭乙烯基或炔基。代表性上市药为第三代头孢菌素头 孢克洛。目前，关于这种类型的c 3 - 位修饰研究报道较多，例如h a r a 等研制的 y m - - 3 2 8 2 5 ，具有较好的抗菌活性，d a v i d 等研制的带炔基的头孢菌素具有显著 的抗革兰氏阳性菌和阴性菌活性。日本明治制药研制的l j e l 2 0 7 具有取代乙烯基， 疗效好于头孢克洛，且毒性低。 3 位直接与杂原子相连的去甲基头孢菌素。例如c 。一位连上烷氧基酰氧甲 基的集团可提高血药浓度，c 3 一位杂原子为硫的化合物具有较好的抗菌活性，c 。一 位为取代的苯硫醚类化合物具有较好的体外活性。 3 、c 。一位功能化中间体 以青霉素为原料扩坏成头孢母核中间体，进行c 3 - 位结构改造，这种化学半 合成路线虽然产物很多，形式各异，但基本以下述3 种化合物作为中间体”1 ： 5 南昌大学硕士学位论文 l 、3 一环外亚甲基头孢烷酸。该中间体是合成c 。一位为氯、羟基等取代的头孢 菌素的重要中问体，基本作为头孢克洛的原料，也可通过它转化为c 3 - 卤代甲基 头孢中问体。 发丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮。具有该结构的化合物是合成c 3 - 位直接与杂 原子相连的头孢菌素的中间体，t a n a k a 等开展了大量的以此为中间体的合成工 作，以该中间体也可以合成c 。一位为h 的头孢菌素。 3 、3 一卤代甲基一3 一头孢烯酸。该中问体是大多数c 3 _ 位功能化产物的关键中 问体，二不但可直接与各种杂原子取代基缩合，生成c 。一为杂原子取代的甲基类头 孢菌素，而且可以通过w it r i g 反应获得3 位为烯烃、炔烃类取代基的衍生物。 o l i r c h n s 、 f l i 一n 、 o ? 易 c o o h o c o o h 3 一环外亚甲基头孢烷酸丙二烯羧酸酯类氨杂环丁酮3 一卤代甲基一3 一头孢烯酸 4 、g c l e 研究意义及进展 4 1 、g c l e 的研究意义 g c l e ，即7 一苯乙酰胺一3 一氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式为c 。h 。c 1 n 。0 5 ， 相对分子质量为4 8 6 5 ，一是继7 氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 铘7 - 氨基一3 一去乙酰氧 基头孢烷酸( 7 - a d c a ) 之后合成头孢菌素药物的又一主要中间体，为半合成头孢 菌素类医药中间体产品，是合成第三代、第四代头孢菌素的基础原料。主要用于 生产头孢菌素类原料药粉剂和粗品。 早期的头孢菌素c 。一位功能化主要以发酵产物头孢菌素c 为原料，以化学法 切去氨基侧链得到头孢菌素的母核7a c a ，以其中问体修饰c 3 一位及c ，一位侧链进 行各种头孢菌素的合成。 g c l e 6 眩 一 南昌大学硕士学位论文 由于头孢菌素c 发酵水平远低于青霉素的发酵生产水平，而且发酵产物复 杂，生产周期长，侧链较难切去，因而价格昂贵，限制了以7 - a c a 为中间体的头 孢菌素的生产。为得到新型广谱抗菌素，找到高水平低生产费低的新型中间体， 人们以廉价的青霉素为原料开展了向头孢菌素化学转化的研究。1 9 6 3 年m o r j n ” ”成功地实现了由青霉素v 甲酯硫氧化物在酸催化下扩环重排为去乙酰氧基头孢 菌素衍生物，并建立了从青霉素骨架结构向头孢菌素转化大理论。用这种方法合 成了去乙酰氧基头孢烷酸( 7 - a d c a ) 并投入了工业化生产。由于7 - a d c a 的c 。 位的甲基难再进行化学修饰，限制了功能团的引入，而g c l e 的c 3 - 位氯甲基团 ( c 3 _ c h 。c 1 ) 具有化学活泼性，活化了许多c 。一位的取代反应，从该关键中间体可 以再温和的反应条件下方便地制取各种类型的新半合成头孢菌素。g c l e 可以替 代头孢菌素c 和7 - a c a 来生产下游产品。例如：头孢唑啉、头孢孟多、头孢他定、 头孢替尼等。用g c l e 来生产的上述品种具有产率高，工艺简单等优点，如生产 头孢唑啉( 先锋v 号) 质量产率明显提高，达5 1 6 6 o 。值得一提的是，有些 头孢类抗生素，如头孢克罗( i i ) 、头孢布坦( 1 1 1 ) 等，以及近年来开发的一些 具有新型结构的头孢类抗生素如f k 0 4 l ( ) 等，是难以用第一条途径制取的。 目前临床上使用的有效头孢类抗生素( 除头孢噻吩、头孢匹啉、头孢氨噻肟，以 及我国首创使用的头孢硫脒外，它们的c 。一位是原7 - a c a 母核的c 。位醋酸酯) ， 均是以g c l e 为母核，c 3 - 位被各种基团取代的产物。从g c l e 衍生的产物主要是 由c 3 - 含硫、c 3 - 含氮、c 3 - 含双键三类1 。所以与7 一a c a 和7 - a d c a 相比，g c l e 不 仅实现了c 。一位的功能改造，而且是以廉价的青霉素为原料，通过化学转化得到 了抗菌谱更广，对1 3 一内酰胺酶更稳定的头孢菌素中间体。 近年来由于国际市场上7 - a c a 的售价连连下跌至1 0 0 0 元k g 以下，给新生 的g c l e 产业带来极大挑战，但是g c l e 的c 3 - 氯甲基活泼的化学反应性给合成新 型第四代头孢类抗生素以及某些第三代口服头孢类抗生素带来了优于7 - a c a 反 应的特性。目前已中国成为世界最大青霉素生产国，国内青霉素年发酵能力在 1 5 0 0 吨以上，而且生产成本较低，除了出口及国内临床使用外，尚有较多余量， 因而将廉价的青霉素g 经化学转化制取各类头孢菌素是符合国情的。我省尚无头 孢菌素中间体及原药生产厂，江西东风药业股份有限公司年产1 0 0 0 t a 青霉素g 钾盐，如果将部分青霉素转化为头孢菌素中间体及原药，不仅可满足国内市场的 南昌大学硕士学位论文 需要，而且会给企业带来更大的经济效益。从g c l e 制各各类新型头孢菌素抗生 索的工艺技术在国内尚属起步，虽与国外技术相比仍有较大差距，但正在逐步被 人们接受。可以预见，随着国内b 一内酰胺类抗生素产品结构的不断更新，以及 g c l e 本身自缸艺技术水平不断提高，这类新产品所需的重要原料g c l e 也将会有 广阔的市场。总之，g c l e 是非常具有生命力的中间体，它的出现给青霉素工业 盐开辟了飘的时代，又由于它的起始原料是廉价的青霉素，因此积极开发g c l e 是当前抗生素工业的热点之一，这对我国民族医药工业白跋展意义重大。 羚一 。，l c o o h c e f a z o l i n e c e f t e z o l e c e f o r a n i d e , c _ ：e f o c i c i d c e o l i a m c c f m e n o x i m e c # f l r i a z o n e c c f o d i z l m e c e f a z o n a m c e f o p e t a z o n e c e f p r a m i d e c e f a t f i z i n e c e f s u t o d i n q f p 珈a l z o l e c e f t a z i o i m e c e f t e r a m c e f e i i d j n c e f e p i l i l c c e f p l f o m e c e f o z o p r a n c e f o s c l i s c e f p r o z i l c c f i x i m e c e f d i n i r c e f d l t o r e n 头抱唑啉 头孢替唑 头孢雷特 头孢尼西 头孢替安 头孢噻肟 头孢三嗪 头孢地嗪 头孢唑喃 头孢赈酮 头孢噫啶 头孢曲嗪 头孢磺苄啶 头孢睬唑 头孢他啶 头孢特仑 头孢丽丁 头孢匹鹏 头孢匹罗 盟孢唑兰 头孢瑟利 头孢普昔 头孢克肟 头孢地尼 爻孢托仑 从g c l e 制备各类新头孢类抗生素 4 2 、国内外相关技术研究进展 g c l e 生命力如此之大，那么如何制各g c l e ，如何实现青霉素扩环的方法在 c 。一位甲基基础上引入功能团成为各国药物化学家研究的焦点，这其中又以c 3 - 卤 代甲基中间体的研究最多。 合成g c l e 的关键是青霉素扩环和卤化过程，卤化过程可在扩环过程中进 行，也可在闭环后完成，还可通过还原后的3 一环外双键化合物直接卤化得到。 ( 1 ) 闭环前卤化 ， 8 南昌大学硕士学位论文 这一方法主要通过m o r in 转换，将青霉素亚砜酯开环生成氮杂丁酮亚磺酸 中间体，然后用各种捕捉剂进行捕获，将捕获的3 一甲基一3 一丁烯酸的烯丙位进行 卤化，最后关环得到3 一卤代甲基头孢衍生物。 0 轧苒列凡h m 青霉素亚砜酯氮杂丁酮亚磺酸巾间体 r 一：n - r n 八s f s 亚磺酸中间体的捕捉 日本化学家对此进行了广泛的研究，据他们报道卤化基基本上采用电化学方 法进行以活性c 1 ：0 为卤化剂取得了较好的效果，但此工艺条件较难控制，对亚 磺酸捕捉剂和氯化试剂有较高的要求，如果条件不对，在卤化关环后将无法形成 头孢母核，而又返回到青霉素母核，或直接形成3 一去乙酰氧基头孢母核“”。 0 i i甲0 0 1 0 ? r l 亚磺肢捕获体 3 一卣代亚甲基衍生物 闭环前的卤化 日本大冢化学制药公司解决了这一问题，并实现了g c l e ( ( 6 r ，7 r ) 一7 - 苯乙 酰氨基一3 一氯甲基头孢一3 烯一4 一羧酸对苯甲氧基甲酯) 和g c l h ( ( 6 r ，7 r ) 一7 - 苯 乙酰氨基一3 一氯甲基头孢一3 一烯一4 一羧酸二苯甲酯) 的工业化生产”。该公司采用 硫代亚磺酸酯为亚磺酸酯捕捉剂，对位于亚磺酸捕捉体的侧链3 一甲基3 一丁烯酸 的烯丙位进行卤化，卤化试剂为电解含有硫酸的饱和n a c l 容易所产生的c 1 ：、 ，啡。 人一 u 南昌大学硕士学位论文 叩琏。一璁r 等h 遮： g c l e ：r i = 一n 筘卜o c 玛 岔f u 书 l 同本大冢g c l e 和g c l t t 的工业化生产路线 ( 2 ) 闭环后卤化j 由3 一去乙酰氧基头孢( 7 - a d c a ) 出发直接丙位溴化“，虽然易进行，但卤 后将生成2 一烯而失去药效，因此必须将2 - 烯进一步的氧化为l 烯，再还原 得到3 一卤代甲基头孢。 r 1 还原 码洲竹8 、 州鼍c 心x c o o r ， 头孢2 烯到头孢3 烯的转化过程 因此，比较常用的方法是先将3 一甲基头孢菌素氧化，再通过光溴化得到3 一 溴甲基亚砜体，然后经过还原得到目标化合物。一般以n 一溴代琥珀亚胺( n b s ) 为溴化试剂的光溴化反应产率较低，约在3 0 左右，因为溴化易生成2 一溴代副 产物。c o w l e y 等改进了光澳化条件，使产率提高到5 5 一6 1 “5 1 6 。但当r 。基 1 0 一 k r亭1 南昌大学硕士学位论文 州礤叫，旦k h 简吗旦 型咀旦 剖c h 。旦 c o o r ， c o o r 2 r 1 4 - c h ，b r c o o r ， r 1 c h a u v e t t e 。7 1 等发现用特殊的还原法可将一系列头孢菌素还原为3 - 环外亚 k 猕i i b - - k h n 艘s 呱+ 凡h 啦 c h a u v e t t e 等合成3 一环外亚甲基头孢的路线 k u k o l j a 等“”发现将青霉素亚砜酯以n b s 等n 一卤代试剂开环，l e w i s 酸催化 剂闭环得到环外亚甲基化合物简单而专一的方法，基本成为青霉素扩环制备3 环外亚甲基化合物的最主要方法。但早期的k u k o l j a 法条件苛刻，后人分别对此 方法进行了改进。t a s e nt h o u1 9 7 8 年曾报道在开环反应中加入环氧化物或( 和) 氧化钙做酸清除剂，1 9 8 1 年报道以4 一乙烯吡啶和二乙烯苯的聚合物能进一步提 高得率。以后还有人采用过分子筛”1 ，强碱性阴离子交换树脂“、肽酰亚胺钾“” 做酸清除剂。在闭环反应的过程中，也对闭环条件进行了改进，如加入烯烃”“、 亚硝基甲烷、乙醚“2 1 等能改善反应条件，提高得率等。 b 九细 了哏 、扩 r i 。蓑 南昌大学碗士学位论文 卜卤化剂r o k u k o t j a 法制各3 一环外亚甲基化合物反应过程 k o p p e l 等。3 1 发现以还原后的3 - 环外双键化合物为中间体，可直接卤化得到 3 一卤代甲基头孢菌素衍生物，这就开辟了一条较新的以3 一环外双键化合物为原 料合成3 一卤代甲基头孢菌素中间体的方法。 q h 瓠：一 3 一环外亚甲基化合物的卤化反应 国内已有单位开始了以青霉素为起始原料，经氧化、酯化、开环、氯化、闭 环等反应制g c l e 的研究，产率都不尽任意，其中改进了氯化和闭环反应“。上 海某大学通过以青霉素c - 钾盐为原料，经酯化、氧化、扩环、还原合成得至i 3 坏外皿甲基头孢烷酯。浙江省永宁制药厂与复旦大学也对此反应进行了较深入 的研究。 5 本课题的研究内容 本课题以江西东风药业有限公司生产的青霉素g 钾盐为起始原料经氧化、酯 化、扩环等步骤合成3 一环外亚甲基头孢亚砜酯，主要内容有： 1 、青霉素g 钟盐的氧化。 2 、青霉素哑砜酯的合成。 3 、3 一环外亚甲基头孢亚砜酯的合成。 刨新点有： 1 、采用低浓度( 1 0 左右) 过氧乙酸作氧化剂，既能保证青霉素亚砜的质量， 又有利于安全生产。 2 、本方法制备的青霉素亚砜酯是在室温下以d m f 为溶剂，以i ( h c o 。为缚酸 剂，同时采用易于脱除的对一硝基苄基进行羧基保护，具有产率较高、反应条件 温和、操作较简单等优点。 o 南昌人学硕l 。学位论文 凡h 瑗。# h 凌。竽h 璁。k r 一璁一 r l = p h c o c h 2 - - r 2 = - - c h 2 p h n 0 2 r 2 南吕大学顾士学位论文 1 2 3 3 4 5 6 7 参考文献 汤光现代药物学，中国医药科技出版社，1 9 9 7 1 8 张致平b 一内酰胺类抗生素研究的进展( i ) j 】中国抗生素杂志2 0 0 0 ，2 5 ( 2 ) ：8 1 白国义等青霉素扩环合成头孢菌素的研究进展 j 化学推进剂与高分子材料，2 0 0 1 ( 3 ) ：1 6 1 9 罗小川，第四代头孢菌素类化合物的半合成研究，中文学位论文 陈立功，王京华，宋传君等药物中间体合成工艺 m 北京：化学工业出版社 9 1 9 5 连小春青霉素g 合成头孢菌素中间体的研究中文学位论文库，y 3 6 9 7 0 2 刘姝晶，陈耀祖头孢菌素c 3 一位功能化及合成中问体的研究进展 j 国外医药抗生素 分册，1 9 9 9 ，2 0 ( 6 ) ：2 4 1 2 4 5 8 m o r i nr b ，j a c k s o nb g ，m u e l l e rr a ，e ta 1 c h e m i s b r yo fc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c s 9 1 0 l l 1 2 i i i c h e m i c a lc o r r e l a t i o no fp e n i c i l l i na n dc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c s j a i l i c h e m s o c ，8 5 ，1 8 9 6 ( 1 9 6 3 ) m o r i nrb ，j a c k s o nb gp e n i c i l l i nc o n v e r s i o nv i as u l f o x i d e p u s3 2 7 5 6 2 6 ( 1 9 6 6 ) 孙金霞新型的i | 三合成头孢菌素中间体一一g c l e j 天津化工，2 0 0 2 ，( 6 ) ：3 9 4 0 王文梅头孢菌素中闻体g c l e 的合成及应用 j j 精细与专用化学品2 0 0 3 ，( 1 0 ：1 1 9 2 0 k a m i y at ，t e r a j it ，s a i t oy ，e ta 1 s t u d i e so n1 3 一l a c t a ma n t i b i o r i c s 1 an o v e l c o n v e r s i o no fp e n i c i l l i n si n t oc e p h a l o s p o r i n s t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 7 3 ；3 2 ：3 0 0 1 1 3 谷口正俊，三泽武志，城井敬史他七77 口z 节j ，系生物合成。电曲。新中间体。 3 - 穸口口j 于儿一3 七71 厶。开发工业化 j 日本化学会志，1 9 9 5 ，( 8 ) ：5 7 7 1 4 g l a x ol a b o r a t o r i e sl t d i m p r o v e m e n t si no rr e l a t i n gt oc e p h a l o s p o r i nc o m p o u n d s p 6 8 1 3 2 6 5 3 1 ( 1 9 7 0 ) n 5 c o w l e yb r ，h u m b e rd c ，l a u n d o nb ， e ta 1 p h o t o i n i t i a t e db r o m i n a t i o n 3 - m e t h y l c e p h e m 一3 一e m1 s o x i d ee s t e r t r t r a h e d r o n ，1 9 8 3 ，3 9 ( 2 ) ：3 3 7 1 6 c o w l e yb r ，h u m b e rd c ，l a u n d o nb ，e ta ls y n t h e s i so f3 - f u n c t i o n a l i s e d c e p h a l o s p o r i n sb yp h o t o i n i t i a t e db r o m i n a t i o n t r t r a h e d r o n ，1 9 8 3 ，3 9 ( 3 ) ：4 6 1 1 7 c h a u v e t t er r ，p e n n i n g t o np ac h e m i s t r yo fc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c sx xv i i 3 一m e t h y l e n e c e p h a m s j o r g c h e m ，1 9 7 3 ，3 8 ( 1 7 ) ：2 9 9 4 1 4 南昌大学硕士学位论文 1 8 k u k o l j as ，l a m m e r ts r ，g l e is s n e rm r b ，e ta 1 ar e a r r a n g e m e n to fp e n i c i l l i n s u l f o x i d e st o3 一m e t h y l e n e c e p h a m sv i as u l f i n yi n t e r m e d i a t e s ， j a m e rc h e m s o c ，1 9 7 6 ，9 8 ( 1 6 ) ：5 0 4 0 1 9 k h a n n aj m g u m a rnr i n g - o p e n i n gp r e c e s sf o rp r e p a r a t i o no f2 - c h l o r o s u l f i n y l a z e t i d i n o n e s p u s 5 0 7 0 1 9 5 ( 1 9 9 1 ) 2 0 k i i a n n aj a gm ，k u m a ry a t e n d a rp r e c e s sf o rp r e p a r a t i o no f2c h l o r o s u l f i n y l a z e t i d i n o n e ， p j u s 5 3 4 7 0 0 0 ( 1 9 9 4 ) 2 1 c o p pj d ，t h a r pg ap r e c e s sf o r3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a ms u l f o x i d ee s t e r s p j o s 4 9 5 0 7 5 3 ( 1 9 9 0 ) 2 2 b r o w n f j ， g i n a hf op r e c e s sf o r3e x o m e t h y l e n e c e p h a ms u lf o xt d ee s t e r s p e p 4 9 4 1 1 8 ( 1 9 9 2 ) 2 3 k o p p e lg h ，k i n n i c km d ，n u m m yl jt h ec o n v e r s i o no f3 - e x o m e t h y l e n e c e p h a l o s p o r i n t o 3 - h a l o m e t h y l c e p h a m s ： ac o n v e n i e n t s y s t h e s i s o f3 一s u b s t i t u t e d c e p h a l o s p o r i n sf r o mp e n i c i l l i n s ( j a m c h e m s o c ，1 9 7 7 ，9 9 ( 8 ) ：2 8 2 2 2 4 李燕青霉素g 经化学转化为头孢菌素重要中间体g c l e 中国科技成果库0 2 0 1 0 6 1 4 6 2 1 5 南昌大学碗上学位论文 眦墨泌翌眦县谚伽：。 n