自考食品毒理学.doc

_食品毒理学研究与食品有关的毒理学问题，研究食品中外源化学物的性质、来源与形成、不良作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性。研究对象主要是与食品关系密切，可以随同食品进入人体并具有一定毒性的一些外来化学物质。（食品添加剂、农用化学物质、工业三废、容器包装材料中 及天然存在的有害物质）目的在于研究存在于食品中的或在食品贮放和加烹调过程中产生的外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应（反应）关系，为制订卫生标准及防治措施提供依据。研究内容：研究外源化学物质的接触相。 动力学相 毒效相外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在休内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。毒物：是指以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反应、严重功能破坏甚至危及生命的任何物质毒素：是指由生物体（植物、动物、真菌或细菌）产生的有毒物质。食品中毒物的主要来源：1、天然来源的毒物（素）；2、污染食品的有毒有害物质；3、食品加工、储存中产生的有害物质；4、食品添加剂；其他。速发毒性作用：有些外源化学物在一次接触后，短时间内可迅速引起毒作用。 迟发毒性作用：有些化学物在给药后需经过一定时间间隔才出现毒作用。可逆毒作用：指接触化学物质造成的毒性作用在停止接触后可逐渐居处。 不可逆毒作用：指在停止接触外源化学物后其毒作用不能恢复，甚至可能进一步发展或加重。过敏反应：是机体对外源化学物产生的一种免疫介导的有害反应。 特异体质反应：系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。毒性：指某种化学物对机体产生有害作用的能力。中毒：有毒物质在一定条件下引起生物体发生功能性或器质性改变而出现的毒性反应。危害性：定性表示外源化学物对机体产生有害作用的可能性。安全性：是一个相对的概念，通过安全性评价而认为安全的食品只是确定在合理程度上的接触对机体无害。危险性：是指一定时期内从事某种活动，如通过食物接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率，日容许摄入量（ADI）：是指人类每日摄入某物质直至终生，不产生可检测到的对健康危害的量。安全系数：是考虑到动物试验结果外推到人群时的不确定性及人群毒性资料本身所包含的不确定因素，确定的安全性界限范围。毒作用靶器官：外源化学物进入机体后，直接发挥毒性作用的器官。有阈毒性作用：外源化学物的一般毒性和致畸作用达到一定的剂量水平才对机体产生毒性作用。无阈毒性作用：，只要接触就能产有害作用，即遗传毒性致癌作用和致突变作用则无阈值。急性毒性：指24小时内一次或多次染毒引起的毒性。慢性毒性：连续染毒6个月至2年，甚至终生染毒引起的 。一般毒性：急性、亚慢性和慢性毒性、蓄积及局部毒性特殊毒性：致癌、致突变作用、生殖和发育毒性。效应：指接触外源化学物所引起的生物学改变。反应：指接触外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比例。剂量：指机体摄入化学物的量（接触剂量）、化学物被吸收入血的量（吸收剂量）或化学物在组织、器官在的量（靶剂量）等。毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量。剂量-效应关系：表示化学物质的剂量与个体或群体中发生的量-效应强度之间的关系。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中某种反应发生率之间的关系，反映反应在群体中的分布特征。剂量反应关系类型：以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标得到的曲线。1、直线型 2、抛物线型 3、S形曲线 4、U形曲线急性毒作用带：Zac=LD50/Limac，值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒死亡的危险性小；反之引起死亡危险大。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。值大表示受试化学物引起慢性中毒的危险性小。绝对致死剂量：指能引起一组观察生物体全部死亡的最低剂量。最小致死剂量：是指在一个观察群体中，仅引起个别生物体发生死亡的最低剂量。最大耐受剂量：指在一个观察群体中，不引起生物体死亡的最高剂量。半数致死剂量：指在一个观察群体中能引起50%生物体死亡的最高剂量。NOAEL即最大未观察到有害作用剂量：指通过实验和观察，以现有的技术手段和检测指标，未观察到与受试物有关的毒性作用的最大剂量。LOAEL即观察到有害作用的最低剂量：指通过实验和观察，引起机体某种有害改变的最低剂量。阈剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变的最低剂量。生物学标志：是指可反映外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液以及引起的生物学后果的指标。 利用生物学标志可在生物体内直接测定毒物的效应，可准确判断机体接触化学物质的水平，对于深入探讨毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学资料的物种间外推等具有重要意义。 1、接触生物学标志2、效应生物学标志3、易感性生物学标志1、被动转动：转运过程中不需要消耗能量，依靠浓度差来实现，由高向低。单纯扩散、易化扩散、滤过。2、主动转动3、膜动转动吸收：是指化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。外源化学物进入机体的途径：消化道、呼吸道、皮肤及注射途径。经胃肠道吸收是食品中外 化 物进入机体的主要途径。弱有机酸类在胃中易被吸收弱有机碱类在小肠内易通过单纯扩散而被吸收脂水分配系数：指一种物质在脂相和水相的分布达到平衡状态时，其在脂相和水相中浓度的比值。影响体内分布的因素：血流量和流速、与血浆蛋白的结合、机体内的储存库和机体的屏障系统分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，化学物或其生物转化产物在体内循环和分配的过程。储存库：将化学物在机体蓄积的部位称为贮存库。屏障是阻止和减少外源化学物由血液进入某一组织和器官的生理性保护结构。血脑屏障血胎盘屏障排泄：是将外源化学物和代谢物从身体移出的过程。排泄的途径：1、经肾排泄：肾小球滤过：化学物及其代谢产物与血浆蛋白结合的量越多，结合的越紧密，滤过就越少。 肾小管重吸收： 肾小管分泌2、肝胆排泄：小分子化学物质经过尿液，大分子经胆汁排泄。肠肝循环：是指外源化学物及其代谢物由胆汁进入到肠道，一部分可以随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性或者分解而被肠道重新吸收，再次返回肝。这就使外源化学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续的时间延长，同时经历更多的代谢变化。3、呼吸道排泄4、其他途径排泄（乳汁、汗液和毛发）生物转化：外源化学物吸收进入机体后，发生一系列结构变化，并且形成一些分解产物或衍生物的过程。主要代谢器官是肝。转化反应的类型：相反应（氧化、还原、水解和水化反应）相反应（结合反应）生物转化在化学物与机体的交互作用中，发挥增毒和解毒的双重作用，大多数情况下，可减少外源化学物的毒性。主要是经两阶段转化，化学物一般会增加极性，水溶性增大，有利于化学物及其代谢产物通过体液排出体外，是机体的保护措施之一。但也少部分代谢后增加毒性。吸收速度和毒性大小：静脉注射腹腔注射皮下注射肌内注射经口经皮，吸入染毒相近似于静脉注射毒理学主要为经口染毒。胃肠道的状况对化学物毒性的影响：1、胃肠蠕动情况可影响停留时间，而影响吸收2、胃肠道充盈程度：内容物多时吸收减少或减慢；反之易吸收胃肠道内同时存在的食物和同时摄入的外源化学物也影响外源化学物的吸收过程。如钙离子可降低隔和铅的吸收，脂肪可使胃排空速度降低，因而延长停留时间，促进吸收。相加作用：各化学物对机体所产生的毒性总效应等于各个化学物单独效应的总和。协同作用：综合效应大于各单独化学物毒性效应的总和。拮抗作用：总效应低于单独效应的总和。独立作用：两种或以上化学物所致的生物学效应为各化学物本身的毒性效应实验动物：是指经人工培育、对其携带微生物实行控制、遗传背景明确、来源清楚、可用于科学研究的动物。选择原则：选择对外源化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近的物种；选择易于饲养和实验操作的物种；选择经济并易于获得的物种。按微生物控制分类：1、无菌动物，2、悉生动物，3、无特定病原体动物，4、清洁动物。SPF即无特定病原体动物：指体内无特定的微生物和寄生虫存在的动物。染毒方法：灌胃、喂饲受试溶剂和助溶剂选择：本身就不产生毒性作用，与受试物各成分间不发生化学反应增毒或减素作用，不影响受试物的吸收，受试物在其中稳定，不易分解。特殊受试食品的处理方法：1、食用量较大的受试物，可去除既无功效作用又无安全问题的辅料部分后进行试验。2、袋泡茶类的处理可用该受试物的水提取物进行试验。3、液体受试物需要进行浓缩处理的，应采用不破坏其中有效成分的方法。4、含有毒性较大的人体必需营养素等物质的受试物，则应考虑增加去除该物质或降低该物质剂量的受试物剂量组。5、益生菌类或其他微生物类受试物在进行Ames试验或体外细胞试验时，就将微生物灭活后进行。6、食品容器和包装材料可根据产品的类型和用途，选用适当溶剂在能浸泡出最大浸出物的时间条件下浸泡，用浸泡液进行试验。试验必须符合随机、对照、重复三个基本原则S9mix：是指在S9（即经多氯联苯诱导的大鼠肝匀浆，经9000g离心得到的上清液）中再加入一些辅助因子，如辅酶等组成S9混合液。 急性毒性：是指机体一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒效应。经典急性致死性毒性试验1、 实验动物2、 染毒剂量设计3、 观察：动物死亡情况、动物体重、中毒反应、病理学检查4、 LD50计算亚慢性毒性：是指机体连续多日接触外源化学物所引起的毒性效应。一般是连续染毒1-3个月慢性毒性：是指机体长期接触外源化学物所引起的毒交应，一般是连续染毒6个月至2年。食物利用率：实验动物每食入100克饲料所增长的体重克数。脏器系数：指单位体重对应的某个脏器的重量。蓄积作用：当外源化学物连续、反复地进入机体，并且吸收速度或总量超过代谢转化和排泄速度或总量时，化学物质在体内的量会逐渐增加的现象。功能蓄积、物质蓄积外源化学物的蓄积作用是发生慢性毒性的基础，评价外源化学物蓄积作用的强弱是为了说明该化学物引起慢性毒性的可能性。蓄积作用的评价方法有多种，但还不很很完善。蓄积系数法是一种以生物效应为指标评价蓄积作用的方法。K=LD50（N）/LD50（1）突变：遗传物质发生的可改变生殖细胞或体细胞中的遗传信息，并产生新的表型效应的改变。化学诱变剂：凡能引起致突变作用的化学物直接诱变剂：指具有很高的化学活性，其原型或其化学水解产物就可以引起生物体的突变的化学物质间接诱变剂：其本身不能引起突变，必须在生物体内经过代谢活化才呈现致突变作用的化学物质致突变作用：遗传毒理学：研究外源化学物及其他环境因素对生物体遗传机构的损害作用及其规律遗传损伤：一、 基因突变：指基因中DNA序列的改变碱基置换：指DNA序列上的某个碱基被其他碱基所取代。移码突变：指改变从mRNA到蛋白质翻译过程中遗传密码子读码顺序的突变，通常涉及在基因中增加或缺失一个或几个碱基对。整码突变片段突变二、 染色体突变三、 基因组突变非整倍体：指细胞丢失或增加一条或几条染色体。整倍体：指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减。Ames试验（鼠伤寒沙门菌回复突变试验）-该试验以鼠伤寒沙门菌的组氨酸营养缺陷型菌株为指示生物，这些菌株的组氨酸操纵子发生了基因点突变，丧失了全盛组氨酸的能力化学致癌：1、引发阶段-2、保长阶段-指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程3、进展阶段-指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程引发剂：是指化学致癌过程中，具有引发作用的化学物促长剂：是指化学致癌过程中，具有促长作用的化学物进展剂：使细胞由保长阶段进入进展阶段的化学物。一、遗传毒性致癌物：1、直接致癌物：是指进入机体后，不需代谢活化，其原型就可与遗传物质作用而诱导细胞癌变的化学物。2、间接致癌物：大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子亲核中心发生共价结合的能力，进入机体手需经过代谢活代生成亲电子的活性代谢物，而作用于细胞大分子发挥作用。前致癌物：间接致癌物的原型终致癌物：前 代谢活化后形成的高活性的亲电子物质。近致癌物：某些化学物在体内经过代谢先转变为化学性质活泼但寿命短暂的中间形式，称为近 。3、无机致癌物二、非遗传助癌物：指其单独接触无致癌性，但在接触致癌物这前或同时接触可增加肿瘤发生的一类化合物。化学致癌物： 1类为人的致癌物（环境致癌因素）2类-2A类为对人很可能的致癌物 2B类为对人可以的致癌物 3类为对人的致癌性尚不能确定 4类为可能对人类不致癌哺乳动物致癌试验：实验动物：易感高寿命短费用低大鼠和小鼠剂量设置：35个受试物剂量组和阴性对照组染毒方式：经口染毒试验期限：正常寿命的大部分时间观察指标：一般情况、肿瘤发生情况、病理检查结果分析：肿瘤发生北、肿瘤潜伏期及肿瘤多发性生殖毒性：指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。发育毒性：是指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期，以及在出生后诱发或显示的影响。 表现为：生长迟缓、结构异常、功能缺陷、发育生物体死亡致畸物：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。胚胎毒性：指外源化学物引起胎仔生长发育迟缓和功能陷缺的损害作用，其中不包括致畸和胚胎致死作用。母体毒性：指有害环境因素在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用，具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状，甚至死亡。器官形成期：一般毒理学将胚胎着床到硬腭闭合的这段时期统称为 。人类一般是孕期的第38周。影响畸作用的因素：1、致畸敏感期：器官形成期是发生形态结构畸形的敏感时期2、遗传类型3、化学物的剂量4、其他因素三阶段一代试验： 一、 生育力与生殖功能试验：检测外源化学物对动物受孕能力和生殖功能的影响。二、 致畸作用和胚胎毒性的评定：评价母体器官形成期接触受试物对妊娠雌性和对胚体胎体发育的有害影响。三、围产期与出生后发育情况试验：评定受试物可能对胎仔发育后期、母体妊娠、分娩和授乳，及幼仔在新生期间存活和生长发育的影响。两代生殖毒性试验最为常用GLP：即优良实验室规范，为保证试验数据的准确、可靠，对于非临床的实验室研究在研究计划制订、实施、监督、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和指导。SOP：即标准操作规程，指为减少实验过程中各种因素的干扰，使研究所得结果准确、可靠，而对每项具体的实际操作项目制订的操作规程。QAU：即质量保证部门，指负责监督实验质量的部门或人员，其职责是对各项试验的全过程进行监督，以确保试验是按研究方案及SOP的要求进行。BMD：即基准剂量UF：食品安全性毒理学评价程序：第一阶段：急性毒性试验第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，30天喂养试验第三阶段（亚慢性毒性试验）：90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）危险性：即在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病、甚至死亡的预期概率。可接受的危险性：指公众和社会在健康、精神、心理等各方面均可能承受的危险性危险性评价：是在人类接触有害物质或因素后，对其所产生的潜在健康危害进行系统而科学的描述。食品中外源化学物的危险性评价：1危害认定2剂量反应评价：有阈值化学毒物的剂量反应关系评价 无阈值化学毒物的剂量反应关系评价3接触评价4危险性特征描述参考剂量（RfD）：是对某一物质每日接触的估计值，在此水平下对人群的健康将不会产生有害作用。基准剂量(BMD)：是依据动物试验剂量反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的，是产生一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信区间的下限值。标准：是行政管理部门制订的一类法规基准：是根据化学物毒作用及其剂量反应关系确定的安全限值。完全基于科学研究的结果，无法律效力，是标准制订的科学依据。汞来源于受污染的食物，鱼、贝类食品的甲基汞污染最大汞毒性作用：神经毒性、肝肾毒性、致畸效应、甲基汞中毒主要表现是神经系统损害的症状。镉毒性：急性毒性、 慢性中毒痛痛病、 致突变作用、 致癌作用、 致畸作用食品中砷的毒性：砷的氧化物和盐类毒性较大。As3+的毒性大于As2+，无机砷的毒性大于有机砷。铅N-亚硝基化合物：有机磷中毒：农药体内氧化作用使其毒性增强，水解作用使其毒性降低。毒蕈碱样作用烟碱样作用中毒症状：急性瞳孔缩小、肌束震颤、血压升高、肺水肿、多汗 慢性 迟发性神经病多氯联苯： 日本米糠油事件、 胎儿油症生物毒素：一