（应用化学专业论文）抗病毒药物更昔洛韦的合成与研究.pdf

囊汪太学疆圭学位论文 摘要 f ，一f 更酱洛韦是新一代抗病毒药物，具有广谱 。t 3 毒的作用。本文在综述文献合成方法的基础用 善先，磅交了良1 , 3 - 2 二氯- 2 瓣辩先罪辩，缎絮c 孚基纯、簸辱| 二、缝合、零解 反应合成鞭昔洛韦的路线，重点考察了缩合反应巾各因素对缩含反应异构体嫩成 比例的影响，发现仅通过改变反应祭件很难实现异构体的完全转化。 在舅一方法孛，零论文采薅苯攀蔑基蓥馋裂链彀钱薹，遴j 窭经隧效疲壤麓 1 4 - 9 异构体的生成比例。首先以1 ，3 一二氯一2 一丙醇为原料，缀甲氧基甲籀化、 酯化、乙酰化反应合成l ，3 二苯甲酰氧基- 2 丙载基甲醇醋酸黼，并优化了备部 反应条昝，总浚率鸯6 4 3 。憝爱嚣毒双z 魏骞潆岭迸霞绩合爱应，隶瓣魏爨护 得到了鼹背洛韦纯品。讨论了催化剂种类及用量、反应时间、腮应温度、物料配 比等因索对缩合反应异构体生成的影响。该路线以l ，3 一二絮c 一2 一丙醇计爨收 率3 2 ，戳d a g 诗篱牧率主 争5 0 。该路线墨艺蔗萃、舔辩易褥、牧攀离、 成本低，适合工业化生产。 关键词：更营洛韦；合成；位阻效威；l ，3 - - - - - 苯甲酰氧基- 2 - 冈氧基甲醇醋酸醑； 双己酰鸟嘌呤 浙茳大学硬掌穰论文 a 辩s ，r r a c t g a n c i c t o v i ri sar l o v e lc l a s so fn u e l e o s i d ea n a l o g u e sw h i c hi sap o t e n ta n d b r o a d - a c t i n g ( h e r p e ss i m p l e xv i r u st y p e si a n d 2 ，c y t o m e g a l o v i m s , a n de p s t e i n - b a r r v i r u s ) a n t i h e r p e t i ca g e n t 。 b a s e do nt h er e v i e wo ft h el i t e r a t u r e s ，t w os y n t h e s i sr o u t e so f g a n c i c l o v i ra r e d e s c r i b e d t h ef i r s tr o u t e ：t h eg a n c i c l o v i ri s s y n t h e s i z e dt 妇o u g hc h l o r o m e t h y l a t i o n , e s t e r i f i e a t o n , c o n d e n s a t i o na n dh y d r o l y z a t i o nf r o m1 , 3 q i i c k l o r o - 2 - p m p a n o l ，a n dt h ec o n d e n s a t i o nr e a c t i n gc o n d i t i o ni s o p t i m i z e d , b u tt h er e s u l t i sn o ti d e a l t h os e c o n dr o u t ei san o v e la n di n d u s t r i a l l ya d v a n t a g e o u sp r o c e s sf o rs y n t h e s i z i n gg a n c i c l o v i r , w h i c ho b t a i n st h ep u r eg a n c i c l o v i rb ya d d i n gt h es p a c es t e r i ce f f e c tt ot h eb y - s i d ec h a i n 曩撵s y n t h e t i cr o u t oc o m p r i s e sf i v er e a c t i o ns t e p s ：m e t h o x y m e t h y l a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n , a c e t o x y l a t i o n , c o n d e n s a t i o n ，t r a n s p 矗n a t i o na n dh y d r o l y z a t i o n t h et o t a l y i e l di s3 2 i na d d i t i o n ，w eh a v et r i e dal l e ws y n t h e t i cm e t h o do f3 a ct h r o u g hm e t h o x y m e t h y l a t i o n e s t y l a t i o n , a c e t y l a t i o n 。n 圮t o t a ly i e l da m o u n t st o6 4 w ea l s o r e s e a r c ht h es y n t h e s i so fd i a e e t y l g a n u n i n ew i t hg n a n i n e , w i t h9 2 y i e l d 鞭e s y n t h e s i sp r o c e s s o fg a n c i l o v i rw a ss i m p l e rt h a nt h a to fd o c u m e n t s r e p o r t e d ，a n d t h er e a c tc o n d i t i o ni sm o d e r a t e 。t h ec h e m i c a ls t r u c t u mo f t h ep r o d u c tw a s c o n f i r m e d b yi r ) h - n m r a n dm s k e yw o r d s ：g a n c i c l o v i r ；s y n t h e s i s ；s p a c es t e r i ce f f e c t ；n 2 , n g d i a c e t y l g a n c i g u i n e ； 2 - ( a c e t o x y m e t h o x y ) - l , 3 - p r - o p a n e d i y ld i b e n z o a t e 噩 鞭莲天学疆士掌霞论文 第1 辈文麸综述 。 撬病毒药物的冒内羚发展动态 抗病毒炎药物是近年来发展起来的一大类药物，现已成为豳内外医药市场上令人 瞩霉匏活跃楚燕之一。挠癍毒药物敕阏毽鞋：捷生豢浚1 5 - 2 0 年，囊1 9 6 1 年p r u s o f f w 发现碘营( 瘾疹净) 后才使抗病毒药物的研究初觅曙光，但是其发展速度却远遁落后 于抗生素，出于碘苷的獭剐作用限制了临床应用范围。从1 9 7 5 颦发现阿糖腺蒋，特 襞是1 9 7 7 年嚣营洛韦( a c v ，无嚣鸯蘩) 润毽蜃，爨痍毒药秘雳囊芷起步，爨警懿 此，目前上市的该类药物只有2 0 余种，仅为抗感染药物的十四分之一左右。 二十世纪八十年代以后，我国相继研制投产的抗病毒类药物没有1 2 个晶种，但 产品结撵缀不舍瑾，1 9 9 7 年全强撬痣溱类莼蘩产蠢这1 1 8 7 蟪，象声矮搂较大豹燕耱 依次是：赦酸吗啉胍、焱刚烷胺、利巴韦林和阿昔洛韦；而更酱洛韦( g c v ) 、缬昔 洛韦( v c v ) 是进入九十年代后取得嫩产批准文号的新产品。新药研究与市场开发缓 慢，蘩使旗寐翔药煞菱耨换我受到较大嚣限。 阿昔洛书( a c i c l o v i r ) 是第二代广谱抗病毒药物，由英国葛黧素威康( g - 、聊公司 研发成功，是1 9 8 1 年世界上首次上市的第一个特辩性抗疱疹类瘸毒的歼环核麓类药 物，该药在病毒感染的纲胞孛链选择魏地辍断瘀毒炭裁，觅旗替瓣治疗俸雳强l o 倍， 且毒性较小。a c v 从1 9 9 2 年起进入最畅销的2 0 种药物，1 9 9 6 举g w 公司的产量为 1 4 5 吨，凌念球的商业销攥额已达1 3 9 5 伍美元，蛊全世募抗瘸獭药物市场载6 5 以 上，1 9 9 7 馨4 月2 2 日a c v 在美露专举j 翻麓，已批准傲为j # 专聱j 药。 阿昔洛书是我国“八赢”计划中重点开发的医药产品，目前，阿营洛韦口服剂、注 射荆、豢裁鞠演眼裁已广泛惩于牾床派疗，是国家基本医疗保险瑟暴嚣录孛静翠类癸 物。据国内统计资料报道，我国阿酱洛韦原料药的生产厂已达2 2 家，年生产规模为 5 0 吨，但其实际年产量约2 0 多吨。 经蕃痰乡 遴一步整臻验涯，舞营滔寒熬不筵之楚，是霹予蠢缀绘予复合疗法浚疗 h i v 病人可熊会导致顺从性问题，而凰在临床治疗时，阿昔洛韦抗臣细胞病毒效果差， 浙拉太掌颈学位论文 大剂爨时可引起肾小球阻塞，口服生物利用废较低( 1 0 - 2 0 ) ，在细胞内生物串衰期 铰为 o ，j 、瑟孪，每目簸焉次数超过了常烧l 受法粼怒箕豢大袄煮之一。避年束，毽终已 发展了几秘新的抗病毒药物，隧内带场也渴鬻露新产品上市。 改鼙嚣敖螽，我嚣铡定了辩技兴溪茂癌，撼动7 豢二霞广谖撬瘸毒药魏魏发震避 程，在瓣繁洛帛广泛愿予舔麟蜃，更繁洛韦、俊替洛枣( 缀繁洛韦) 、泛蕾洛专帮囔 昔洛书也相继上市，怒1 9 9 3 - - 2 0 0 0 率取得生产批文的四个品种。总体而言，阿昔洛 韦在市场黔蠢鸯率较舞，邋攀采更营洛专在藏基缀稳瘸毒、囊耪裁鼹袭及较羲终焉对 藏等方嚣戆爨势褥裂了迁翳，汪成为舞营海韦魏竞挚产燕。 曼游洛书和辚荦黢静撤凇上市瞧据供了减慢瑟缨藏瘸毒( e 酣v ) 疾病避震速率 的治纷方法，特别是器有晚期h i v 疾病病人鲍c m v 祝鼹膜炎。 熙黄洛带与其它核苷类执痫毒药物的对比情况如袭1 1 ，袭1 2 。 袭1 1 霉翦嚣翳上抗褰毒秘糖熬秘理瓣院 _ 泛营洛豢蘸营浯事万乃海事簧蓄港韦 垒糍剩耀度离， 对h s v - 1 、 对h s v - i 、 辩c m v 瘸毒孬 h s v - 2 、v z v 、搠强。用药餍在 作用特点h s v - 2 、v z v 瘸同阿昔洛韦 h b v 病毒有作 壤富作用 眼、视网膜处浓 用度糍，卷用予鼹 料黠药 隧藿洛韦瓣警海韦受营洛韦 盘液审形瓷嚷营海事( p c v ) 矗e v )( a v ( g e v ) 生钫利爝度 7 7 i 。2 0 5 4 多为静辣甭蓊 举畿期1 0 2 0 小时l 小时l 小时 1 8 小时 缨腿肉懿俸翔形 托v - t pa c v - t pa c v - t pe 瓣v 霹 式 带状疱疹、擞愁 器癌疹、乏麓嚣凝擦c m v 璃毒 逶嶷癜裁泛营灌韦c m v 感染纛 炎带靛瘗臻、生感染 麓嚣疱摩 耱瓣：2 s m k g ， 1 2 5 m g - 2 5 0 m g s o o m g 每r ，键 同阿昔洛书 镣8 小时一次 用法岛用熏痖 每次，每日3 次f i5 次口服# 5 - l o m g k g ，b i d 皮疹、血腿辩势嶷瘘、血瓤疑势瘦疹、血飘群舞致趣渡学交诧， 戮终溺 塞等裹等蹇等懿鑫赣穗减少薄 2 鞲蘧大学硬士学褒谚文 表1 2 燹环鸟蛰类抗病毒药物开发上市情况 名豫上市年徐蒺文名弹发单位畿建上帝鼹家 阿营洛书 1 9 8 la c i c l o v i rw e l i c o m e英匿 更蓄洛赘 1 9 8 8 g a n c i c l o v i rs y n t e x 荚鏊 泛酱洛赘 1 9 9 3f a m c i c l o v i rs m i t h k t i n eb e e c h a m荚藩 喷昔洛书 1 9 9 6 p e n t i c l o v i r s m i t h k l i n eb e e c h a m英国 颡繁涛韦豹开发和澎惩的确隽震稳萃缝灌疹瘸毒或繁凌瘸疹瘸毒惑絷癣久繁 来福音。t 醴在脏器移植、艾滋瘸等免疫缺陷患者中辨发c m v 感染的瘸人更茜洛韦是 难一剪供滚耩熬药勃。 。2 蔓黄港末豹莼壤疑瞧凑痘鬻 受锗洛书是美国s y n t e x 公司开发鹪脱戴鸟瞥擞似物，其结构等阿莆洛韦相似，但 比a c v 其肖更强更广谱的抗瘸毒作用，是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂， 对人体6 辩癔疹病毒感染均簿缀强蕊摊裁活拣。1 9 8 6 年美星s y n t e x 公雷l 获褥猿家垒 产、缎蘩蔽。1 9 8 8 年6 嚣蔫次在英黧懿准主帮，麓嚣，法鏊、美嚣、妥零、疆德、 意大利和加皋大等国也相继批准使用，1 9 8 9 年受嗣f d a 正式批准崽作为爱滋瘸并发 致骞瞧熬熬魏病毒( c 氧) 麟漆瓣一绞骛秘。截至1 9 9 9 年6 秀庭悉农粥雾令嚣骞窝建 区用予预防免疫缺陷患赣，器窘移拣鬻巨细胞瘸獭撩染。 受警滚睾( g a n c i c l o v i r ) ，豫学名9 - ( 1 ，3 - 二羧蕊谚嚣襞羞) 擎嘉餐鹞嚷蹲，蹇菇寒： c y m e v e n e ，c y t o v e n e 、赛焚缝、磊瓣曩，霞号；d 掇峪、o c v ，络褥裁失： 3 蒋强丈学硬士学整论交 表1 2 无环鸟慧樊摭病毒药物舞发上市情璇 名豫上市年徐荚文名 嚣发擎霞最宠上市蘧家 阿昔洛韦 1 9 8 la c i c l o v i r w e l i c o m e英国 更营洛韦 1 9 8 8 g a n c i c t o v i rs y n t e x 英露 泛酱洛韦i 筠3 f a r a c i c l o v i rs m i t 隧l i n eb e e c h a m荚鏊 喷昔洛韦 1 9 9 6 p e n c i c l o v i r s m i t h k l i n eb e e c h a m英国 阿昔洛书的开发和虑用的确为严蕊的单纯疱疹病毒或带状瘸疹病毒感染瘸人带 来福音。谯谯脏器移植、艾滋病等免痰缺陷患者中并发a 脬感染的病人，更凿涤书是 唯一再供选择熬药凌。 1 。2 更昔涤韦的药理凝临床应用 更瞽洛带是美国s y n t c x 公司开发臼勺脱氧鸟苷类似物，其结构精阿营洛韦鞠似，但 比a c v 具宵趸强更广谱的抗病毒作用，是高效、憾凑、选择性强的抗病毒化疗剂r 鼹天簿6 静瘸疹瘾毒感染鹅毒覆强鹃捧制溪眭。1 9 8 6 苹美嚣s y n t e x 公霹获褥独家生 产、经营枚。1 9 8 8 年6 月首次在英豳批准上市，随后，法国、荧国、日本、髑德、 意大利和加零大等国也相继批准使用。1 9 8 9 年美国f d a 正式批凇它作为爱滋瘸并发 致套毪基缎簸瘫毒羚测) 黪染夔一统药懿。蘩至l 拿势攀6 冕底基在7 0 多个婆家释遥 区用于预防免疫缺陷患糟，器官移植糟巨细胞病撵撩染 更营洛书( g a n c i c l o v i r ) ，化学名9 【( 1 ，3 二羟豢堪覆氧基) 甲蒸媳嘌呤，糍黯名： c y m e v e n e ，c y t o v e n e 、赛美缝、嚣辩强，襞号；d 羽险、c , - - c v ，缝褥式建： 斯篷太学壤土攀袋诧交 麓凿潞韦在体内可榔制瘕疹病骜的复制，媳攒单纯疱疹瘸潦、水痘一带状疱疹 痪毒、鹣瘸曝耪藿鬃鹈瘸释簿，茏潋辩缺乏籍漤激瓣煞嘉| 菱毒猿及隧缎憨纛露瓣痒 用显著：越钤，本品瓣己脬瘸毒，艨瘸毒夯有较溅撵煺。在依用枫溅上，本黯送入 密圭壤鹣嚣囊要鑫鼗薅褒毒诱瀑懿一辩蠛多静缎藏澈簿磷酸纯蠹燹酱涤韦三骥骏， 箕在病毒黪浆缀瞻蠹熬滚塞辩淡骞予# 感染壤戆1 0 0 壤，莠逶遗嚣释穷式捧裁瘸毒 复制。( 1 ) 激争性抑制瘸撵d n a 聚合酶；( 2 ) 感擞掺入病毒d n a ，终，止病毒d n a 链 邃长+ 嚣酱漆睾戆主簧特艨鼹瓣e 群瘸毒爱己好瘸瓣黪染鳇蹿效赛母嚣前应趱瓣一 袈骛秘。蜜簸涯硬5 ，鬟荣滋譬抗c m v 饕e b v 靖熬较瓣营洛褰袋1 0 - 2 0 壤。漆凑安验 发瑰，d n a 聚龠酶发黧教交辩h s v 交椽，黯矗秘釉撵擎酸镳( p f a ) 稳瓣蓊，燕辫零磊 仍敏黪，谶鹎还存在癸一释- qa c v 完全不嚣熬镲鼷辫袋。 本赫谢耀予多种艨毽发融的匿缨腺病毒感染，蕊主要遭陂烂包攒：l 、免疫功 爨隳下藏欧瞵喾( 龟瑟爱滋瘸悫蠢) 襞囊戆羹冁鹣痰毒感染，慈蠢矮蕊癀毒稷露貘 炎、篷镶鼹瘸毒耱炎、曩缝臆瘸毒器炎臻遗囊靛瓣酝灌燹、全赛霞或枣箍褥缀系统 的巨细胞瘸潞感染等。2 、预黼和治疗发生于接受器宵移植者藏自痂漓化疗后的巨细 艟瘸毒感染。本暴齐被耀子黼塞，b 及婺砖携舞晨矬艇缀腿病毒瘸。零鼹薄擎拣瘛疹 瘘毒嚣佟建慌予嚣营洚每，瓣经瓣誊海枣浚疗凳激懿癌疹犍簸爨、簇羧戆童骧嚣瘛 疹爱尖锐瀵拣，霄考纛捧辫替德弱药。筵魏，糕臻童弈露予乙黧酹旋煞治疗+ 1 3 交徽禽成方法 笑乎夔蛰洛韦嚣套藏，义靛孛攘遂黎秀蒗镦多2 燃辐葺醮4 瓣，4 茸臻姨琅撬，蘩萋本 台或漂骥怒一致豹，1 9 8 2 攀登今，先蘩畜多豢公鬻罐l 请更营港书囊簸繁笔专裂，毽 基本上郡怒以鸟嘌呤及其衍嫩物为主原料与备种苏嫩徽甲基醚戏随即熬醚进行缩合 鼹蠹，熬嚣麟僳护镬褥。毽谢逶过嚣台及瘟裁镶爨帮漆专酶报道l 敦热逶过环食路线 台袭燕豢醛枣漂搴 难褥，工艺条箨菱綮，毅攀糕嚣失袭工翌毒 ：意义。 褴攒擞籍料不弱，台敞爨营洛书糟赧下6 释熊黧路线，簿述辩节： h 趣墩太e n s b i o l 公霭( 敬灏专拳j ) 博 以舻。矗璐基鸟嘌岭为超贻原料，卑】，l ，l ，3 ，3 ，3 六攀蒸二张胺( h m d s ) 毒 錾莲太学壤土攀袋论文 更昔溜韦在体内可抑制疱疹病骜的复制，包错单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹 瘀毒、疆瘸海耱基缀煦瘸毒等，茏毅辩缺乏瓣营激簿懿藜骛毒猿及蓬镪庭褒霉瓣痒 用显著：此外，本品对乙肝病毒，腺瘸毒亦宥较强作用。在作用机理上，本晶进入 宿主绥脆惹囊器壶敏感病毒诱导懿一静或多释缨麓激酶磷酸纯为燹繁洛韦三磷酸， 其在滚毒感凝镪骢蠹熬浓褒泼褰予# 懑染鬃稳1 0 0 壤，著通遗稀释方式捧截痪毒 复制。( 1 ) 激争性抑制瘸霉d n a 聚含酶；( 2 ) 直按掺入病毒d n a ，终止病毒d n a 链 延长。更酱洛睾煞主骚特点是对c 群瘸毒爱乏酐疯潍薅染戆疗效舞予疆蘸应翅辩一 般药物。实骏证明8 ，更繁洛书抗c 瓣秘e b v 瓣往较阿营洛韦强1 0 - 2 0 髂。犒床实验 发现，d n a 聚合酶发象改变的h s v 交椿，黯a c v 和磷举酸铺( p 黻) 均辩药，氇对本晶 仍敏蘑，诞鹎还存在癸秘鸯a c v 完全不霹懿俸鼹方残。 本品w 用于多种艨嗣发生的巨细胞病毒感染，熟主要适威癜包括：1 、免疫功 能低下或靛黪喾( 包摇爱滋疯患者) 发生翡氍缨稳搿辫感染，魏蕊缁腿瘫毒视网膜 炎、蠢镪熬满毒辣炎、蓉鳜蕤病毒翳炎臻遗纛往髯瑟遵炎、全赛装或审抠耱缆系统 的巨细胞瘸獭感染等。2 、预防和治疗发生于接受器黼移植者藏囱觑瘸化疗后的巨细 腿癌毒感染。本暴夯被懋警薪查l 及娶儿携先天蛙艇缀腿瘾毒瘸。本菇对单缝癃疹 病毒豹俸雳傥节阿昔漆书，对经嚣营海韦治疗无效静癃疹性赫炎、顽瀚毪生殖瓣疱 疹及尖锐澎撼，霄考惑律必蛰代溺药。魏静，箍瘩纛齐焉予乙黧繇嶷的治疗， 1 3 文献裔戒方法 关予黉鬻洛韦酌会成，文献中缀邋鳃方法缀多鼬 辐t 醮溅剐置斌琏瓶撼，凭鋈零 台或巍理熬致静，1 9 8 2 年至今，先爨畜多家公霭审谤更营洛书会藏薹艺专翻，健 基本上都魑以鸟嘌呤及其衍生物为主原料与备种乙懿瓴甲基醚戏离甲藻醚进行缩合 反应，然爱戏保护制褥。也有遥过环会及痘裁褥蔓黎漆韦蘸摄遴l ? ，餐通过环食路线 合成曼营洛带原料难褥，工艺条件复杂，牧攀低两必森工韭诧意义。 搬据圭缀料不同，念戚更营洛韦糟鲡下6 种典憋路线，简遴如- f ： h 趣謇大e n s b i o l 公霹( 敬溅专零j ) 博 以n 2 。矗酰基鸟嘌岭为起贻原料，岛1 ，l ，l ，3 ，3 ，3 - 六攀蔟= 醚胺 h 0 “ # 9 “了鼍 一、， 上述梵稀合成方法犬都器翔疆烷诧试紫，尉港豹栽纯汞襻缩台爱瘦魏穰穗裁，撞 屡攒分凑异构体及焉爨金属解脱苇基，聪且蝮攀酆苓裹e 1 。毒市怒分耩疑瘟用黼豢 随麓入类社会快节樊的发熙濑国际湖的频繁交流，掰生瘸毒不断滋缴传撵。程我 凿带状溅疹、瘸毒性承瘴和瘸辩缝乙瓣离较雾发生，发瘸率避j 5 ，大约为1 8 0 0 万 入凌。焚终，我瓣医药枣场瓣改蓐开敦，又滔鑫然堰羲，入秘缨擒老年鼗翔毽康投爨 争 涟一 千 一 血 鞭迂太擘矮l ：学疰论文 的四个主要因素，使国民医药消费水平是不断上升态势。预计今艨几年医药市场将以 11 1 2 禧覆持续增长，嚣发懿重点燕窝辩技含量、态辫翅篷翡灏特药磊帮瑟静释药 系统制剂。工艺改进优化厢的更昔洛书，生产成本降低，符合国情，有着较好的发展 前景。在满怒国内患者用翁的情况下阿出口仓q 汇，牢土会效益显著，将给国内制药企业 豹发展带来飘遇，匐造惑好豹经济效蘸。 更昔洛书是治疗免疫缺陷患者c m v 感染的有效药品，近两颦我国h 瘸恿处于 起步除段，受到了国家麓发重视，被羹塞部列为重点骆治缒s 静瞧瘸之一，芬物治疗 该类疾病仍是曩前主要警段，这将是一个不容忽秘鹃医药市场。糖目前雷内外资料分 析，国内陕药市场上，熙管洛韦自1 9 9 9 年已呈现出快速上升趋势。 另羚，预防治疗乙黪感考也有极大藤途，s y n t e x 公霉基串请慰乙墅翳炎浚疗熬受 营洛韦胶囊剂。乙型肝炎病毒( h b v ) 的感染在中啻发病率高，流行范盈广，爵前国内 仅干扰素( i f n ) 为其有效的治疗药物，但是干扰素治疗慢性乙肝患者，特别是肝功能 歪零者，疗效欠篷，显徐穆暴赛。核慧类药秘挠h b v 熬嚣发痘惩，在藿努已经进嚣 许多研究，特别是最近挝米呋定( 1 a m i v u d i n e ，3 t c ) 的临床应用，引起了广泛的淀意。 然而国外研究表明，应用3 t c 后，h b vd n a 可迅速转阴，但侉蓊后，h b v 迅速开 始耋耨菱铡，并显h b v 辩3 t c 戆浚疗投易警瑗交羚掾瑟无效。瓣诧，荚它孩装类撬 病毒药物的开发、应用势在必然。更替洛韦为人工会成的鸟嘌岭核苷类药物，嗣内已 有成药开发上市。国外研究表明：更营洛韦是在体内、体外具有抗疱疹病毒、臣细胞 瘸毒及嘻翳瘸毒匏有效蓊糖。 而目前阑内对外宣称已有更昔洛书生产的厂家有，丽珠集团湖北科益药业有限公 霹，湖北省暇药工业研究所科益卷4 药厂，武进常母化工厂等为数不多的厂家。假基本 上都是按照嚣外专翮合成路线生产受警洛韦，均采形成规模。戆著中重勰入w t o ， 企业在这方丽努力的可能性越来越小，为了缓解国内药品生产厂窳的这种压力，我们 科研单位一方面要在药携设计上提出塞畜薪意戆愚鼹，另一方瑟瓣现蠢药品避褥耘工 艺的开发，鸯珏快我药晶生产麸彷到剑的转交。目前凝冒的药理分析实力较弱，这就意 味着新药创新方面在短期内难以有较火的突破，因此襁现有条件耗大力气开发新工艺 + 分重要，这也是当羲辫家重点提傻的，霆瑟开发爨替洛韦躲合残叛工艺，瀵怒禽蠹 需要十分必腰。 1 0 浙江大学硕 学位论文 第2 章本论文的目的、意义及新含成方案的思路 2 1 本论文的目的和意义 1 9 9 0 年药物杂志首先发表了更昔洛韦的综述2 4 ，涟衙许多评价更昔洛韦 羼予人巨细胞病毒感染的重要临床试验结鬃相继发表，此蜃，本晶被广泛用予憔 床实践。更黹洛韦魑第一个治疗危及生命的严重c m v 感染的有效药物，多数病 人麓药惹7 8 天蠹霹瀵除体滚孛瓣c m v 。c m v 援弼貘炎痰入墨溅零鑫维持治 疗可改善视力。a i d s 病人嫩长口服治疗时间可减少尿中c m v 的排出，有效地 蒴睫c m v 感染。脊髓移穗骺发生c m v 肺炎盼瘸入合用本蕊和免痰球蛋宣肖治 疗作用，并可预防器官移植瘸人发生c m v 肺炎。本品的真疆作用可能是预防恧 不怒治疗已确诊为c m v 感染的疾瘸。安全两有效的口服制荆可提商预防和维持 治疗的效果。慧之，在搽索浚疗襄鞭茨c m v 感染孛，更营漆韦已成为一拿霪要 的开端。另外，更酱洛韦对己型肝炎及h i v 致盲性巨细胞瘸毒均有好的疗效， 其掰鹃藕霖逶应症鬣在研究歼菱之巾，瑰邑藏为量辩上公认静、广为瘦用、疗效 显著的抗巨细胞病毒感染的酋选用药。 国内对更昔洛书的研制起于上馓纪八十年代中期，但一意没能安现真芷的工 业促生产，考虑可黢为鼹磷究的合成方案均凑不同豹缺隆之处，默至于没能王业 化。抗病毒新药更酱洛韦的新合成方法研制成功，能填补嗣内空白，替代进口， 秀我国蘩凑治疗兔痰缺陪惑者秘嚣富移攘煮箍鬟一释活疗箨该籍鍪缨蔻瘸毒瘩 染的离效的新药，具而巨大的社会、经济效益。 2 2 本论文的研究思路 文献报道中1 - 1 6 更昔洛韦的合成均需屡析柱来分离异构体，缄用贵金属氢 解脱保护纂，或使用劂毒倦化剂及醚烷他试帮，而鼠反应总收率都不高。本论文 的隧的在于罨找出一条合适的工业化路线。也就是找出合适瓣方法采控制舅掩体 的擞成比例妓合适的方法来分离异构体。 囊莲天学疆士学位论文 其中缩合反应是含成更昔洛韦的关键步骤，文献报道的缩龠反应，基本上都 是透过驾嗓呤及其愆玺壤与乙酸拿e 熬琴基醚或蠹攀基醚类褥璧锯缀合露寒，懿结 果基本上都出现较高比铡的n 7 异构体产物，不仅需要分离，鼠收率不高。另外 缩合时述藤用到剧毒催化剂氰化汞，和脱苄基保护等不利于工她化的条件。文献 孛擐遂n 缭合反应牧零褰、选择瞧黟懿方法是囊氯之氨基鸯囔冷兔嚣l 辩先缎硅 烷化保护厢，再与1 , 3 二苄氧基2 * 氯甲氧基丙靛在氰化汞的催化下进行缩含反 应，收翠肖8 0 。但该鼹线设计到破烷化过程，大剂量氰化汞俄化剂，柱层析分 离及嚣续苄基驻傈护等，这在工受黧产孛彝是嚣黠翡，苓舍逶瓣，嚣置硅蕊纯试 剂六甲基= 硅胺s ) 国内无工业化生产，价格较高，再说氟化汞的剧毒及后 处理问题，以及脱保护疆用到贵金麟钯炭催化费l 镣，不仅增加嫩产的成本，对工 艺路线懿滚度也增魏7 不少。 j e r z y b o r y s k i 在1 9 9 7 年发表的文章2 5 中提到，n - - 9 产物的生成是经历了一 个转糖基反应后褥到的。核营的二分之一嘌呤从一个糖转换成爨一个糖，这个过 程最早怒l i c h t e n h a l l e r 和k i t a h a r a 发现的弱。最避，这种转耱蒸作用缀方便地运 用到了阿游洛韦和更酱洛韦等脱氧岛瞥类抗病毒药物的合成。转糖基作用在核苷 住学( n u c l e o s i d ec h e m i s t r y ) 里起整# 零重要戆弦耀。魏摇，农n 原子与耱蒸形 成键对，转糖基作用憝第二步过程。翔，从其它杂环或被保护的糖衍生物直接得 到的动力学产物，通过驻排得到热学上稳定的核背。其中异构化过程是在路易斯 酸毽化下戆分子霹反疲。莠裂用这静转糖蓑痒建磷究了妒一乙黢萋一建7 一【( 2 一 乙酰氧忍瓴基) 甲基】鸟嗓呤重排生成其9 位异构体。 从前人大量的研究报道中发现n - 9 n - 7 两个异构体之间悬一个动态平衡过 程，缀戆这裂宠全转纯，霉筢鳃撬瑗蔻： 1 2 滤强犬攀醭学健逢支 曰 ，”、一，儿、n h 聿7 “7 、n h c c 弘。一 从上述机理分析来嚣，完全得到n 9 异构体悬非常困难的。因此，本文擞要 敢曩懿是尽囊降低n - 7 舞梅体毂生成跑键。试图邋过改变反应条幢，魏反应激发、 催化裁、反应时间、葳陂介质等，戳及取代基的位缀效应、电子效应等反瘦条件 以达到改变反应产物中昴构体比例的目的。为此，本文设计如下两条路线，并对 该愚路遴露实验分拆。 方案一； 在该方案中，首先以l ，3 一二氯- - 2 - - 丙醇为原料，通过氯甲基化、酯化食成 萁孛熬一令孛润薅1 ，3 一二己囊鬟蒸2 一嚣氧蒸擎簿爨酸酝，然嚣再毒双乙蓑 鸟嘌呤缩龠，通过选择催化剂及优化反应条件，以尽可能提高n - - 9 异构体的生 成比例。选择重结晶溶剂对缩合产物进行重结晶 2 上_ 进一步提纯n 一9 异构体，然 君泰解褥弱耀产品。糕熬蒜进行蠢绫螽，爱终达戮分离异耱露约嚣秘。 反应合成路线如下： 焱l 灶 一酏黼 黼 o i 。 旷 。k 浙江人学顾t 学位论文 c h 3 c o o n a d m f 广o c o c h 3 岫c 。h 炉- c 。c 。 在这里，合成更昔洛韦的两个中间体，本文作者选用了双乙酰鸟嘌岭( d a g ) 和l ，3 - 二乙酰氧基2 丙氧基甲醇羧酸酯( 3 a c ) 。因为这两个中间体相对容易 合成，且初始原料易得。基于下一步脱保护的方便性而言，这里选择了乙酰基保 护，是因为所得到的缩合产物只要在氢氧化钠水溶液或甲胺水溶液中常温或回流 反应即可以完成脱保护，而且收率较高。采用苄基保护羟基虽是经典的方法，但 脱保护要用到贵金属催化剂进行氢化脱苄基，操作不便，成本上升。 方案- - ： 本方案中，希望透过增加侧链取代基的位阻效应，来控制异构体的生成比例， 尽量降低或消除n - 7 异构体的生成。为此，用苯甲酰基或对甲苯磺酰基及其它位 阻效应较大的取代基做保护基，增加位阻，以实现提高生成n 一9 异构体的比例。 首先以1 ，3 一二氯一2 一丙醇为原料，先后经甲氧基甲基化、酯化及乙酰化反应合 成l ，3 二苯甲酰基2 丙氧基甲醇醋酸酯( 3 a c ) 然后再与双乙酰鸟嘌呤缩合， 脱保护得到目标产物。 合成路线如下： 1 4 煎静 浙江太学硕上学位论文 rc j h o ， l l 毡麟! f 2 瓯 r t 2 0 h + c m o c h z o c h ，+ p 2 0 5 一 ，一o c o p h h 3 c o h 2 c o _ 、一o c o p h 0 斌h 竺 ，- 一c l h 3 c o h 2 c o 、一c l 。 = 对该方案，本文通过增加取代基的位阻效应和电子效应来提高n - 9 异构体的 生成比例，而后通过重缩爵来分离撬纯所需产物。这种想法源于文献报道中苄基 保护曩重或建靛傈护辩均能褥副较好熙椽体e b 椤的基标产物。巍然这鬃的苯甲装基 也可以是对甲苯磺酰基及笨环有取代基的苯甲酰基等大基团保护萋。 麴戳上缓设残变，嬲台舷更营滋枣簸黪绞虿援摸讫生产，滚是瓣蠹枣场熬簧 求。 1 ，整条路线来使用价格昂贵豹硅烷亿试藕及捌毒催纯翔氟纯象，避免了责 金属催化脱带基，操作简单，收率提离，成本下降，且易予工业化难产。 2 、缩念产物无徭再用鼷析柱进行分离。 3 、手茏臻鸟营类议携懿嚣营潦韦等，均毒使题辍镁匏会戏方浚。 囊泛天擘矮l - 学垃论文 第3 章方案一的合成褥 究 据文献报道1 - 1 6 ) 以l ，3 一= 己酰氧基- - 2 - - 阿氧基甲醇麟酸酯和双乙酰鸟 瞟呤为暇糕合成更黄滔书的路线鄂熄采用柱层梗分离来获褥擎一靛暴梅体。本牵 希望在文献的基础上对纛昔洛韦的会成条件和分离方法进行优化，殴期找到不需 要柱层析分离，就能得到单一异构体的方法。 鬏据上拳殄耩，蓄走鼹穷寨一瓣合蔽爨线送行搽繁，箕孛对绩会爱应魏耋煮磺究， 路线如下： c h t c o o n a ，d m f 茄 三 3 1 实验仪器和药品 3 1 1 生委实验药品 厂c l c 凇弋 l c i l ，3 - - - 氯- 2 - 嚣酵( 王鼗鑫) ，多聚擎醛( 熊) ，无拳乙羧镳( 熊) ，瓣攀苯 磺酸c a r ) ，氯磺酸( a r ) ，磷酸( a r ) ，n ，n - ：甲蒸甲酰胺c a r ) ，鸟嘌岭( a r ) ， 氢氧化钠( a r ) ，浓硫酸( a r ) ，氯仿( a r ) 等。 1 6 藏滚犬掌碛学盟论文 3 1 2 主要实验仪器 元豢分析用e l e m e n t a n a l y z e r m o d - 1 1 0 6 型元索分析仪测邂；氢谱用b r u k e r a m 3 0 0 ( 3 0 0 m h z ) 噩! - j 核磁共振仪测定；质谱用l i p5 8 9 0 a ，v gq u a t t r o 型质谱 敌测定；邀予天_ 乎a b 2 0 4 - e 瑗圭m e t t l et o l e d o 公司：磁力瞧濂揽搀役8 5 2 黧舞 上海天逸仪器有限公司；电热鼓风干燥箱l o l 舢1 e 为上海实验仪器厂有限公司； 旋转蒸发仪为上海天达仪器有限公司：温度计束缀校正。 3 21 3 一二氯- - 2 - 氯甲氧基丙烷的合成探索 3 2 葳应过程揲絮 该反成为l ，3 = 袈c 2 丙醇和聚甲醛、氯化氯气体之间的筑甲基化反应，文 献o 硝中类毫羹反瘟稳在羝温下遴抒，嚣嚣霹戆爨由子生成豹蘸串菱醚话浚不稳 定所至。参考文献方法，操作如下：2 6 9l ，3 二氯_ 2 * 丙醇、1 2 9 多聚甲醛溶于1 4 0 m l 二氯甲烧巾，搅拌冷却到一5 ，遴入干燥的氯化氮气体6 小时，然后加入1 0 9 无承氯化锈，舞至室滠荐搅挣2 ，j 、糖，过滤，滤 葭雳魄和n a 2 c 0 3 溶液洗涤，有 机相干燥、浓缩得到l ，3 一二氯- - 2 - - 氯甲氧基丙烷4 0 1 1 9 ，气相分析含量为 6 8 。1 ，计冀收率为7 6 4 。 为进行下步酯纯反应，对上述得到的l ，3 一：氯一2 一氯甲敷基丙烷粗品进行 精馏，但结果发现，馏出液气相分析结果的含量仍在7 0 左右，而且精馏釜温度 过离靖，燕麦渡钵糖发罐燕，最嚣残鬼胶狡物。这霹戆是l ，3 一二蘸一2 一氯擎裁 基丙烷分子中氯甲氧熬的不稳定，产生分子间的缩合造成的。我们试着用油泵多 次减压蒸馏，收集5 4 - 5 6 c l m m h g 的馏份( 文献勰为；5 5 - 6 0 c 4 m m h g ) ，g i c 分 摄纯溲为9 5 5 强。毽每次蒸键嚣，簸蠹簸奏都分裁胶狭魏，撼缝牧率攫繇。为瑟 希望道谶优化反应条件来提高产物的纯度，下面对反应条件进彳亍一下优化。 1 7 滔汪天学矮士学整论交 3 2 2 条件实验 为了褥到较高的反暾产物纯度，试图从提高旋应的转化率及选择性入学来提 高产物纯度，因此从以下几个方面做了一些条件实验，结果如下： 1 、镶纯j ； 戆影桶 该反应是液、固、气三相之间的氯甲基化反威，参考芳烃的氯甲基化反应， 在反应时舰入5 的相转移催化剂四丁基溴化铵，最后得到黄色透明液体，傻气 褪色骜努辑，鑫耩产耪戆含蠢罄骚低( 5 5 。9 5 ) ，舞沸赢毖爱( 霉毵魏缭鏊) 含 量增加( 1 2 o ) 。因此，通过增加栩转移催化荆四丁基溴化锭的方式不能达到 提高产物纯度的目的。 2 、耪辩配凌豹影晌 调赘多聚甲醛对1 ，3 二氯- 厶丙醇的摩尔比，分别以1 5 、2 0 、2 5 ，其像条 件不变逃褥实验，气撼色谱分析粒懿的纯度，结聚鲡下表： 表3 一l 物辩配魄对反应产耪缝度豹影响 i 漆芝 1 52 02 5 i 纯度， 4 7 。06 8 2 8 t 6 s 1 7 i 从袭巾可以看出，增加多聚甲酸对l ，3 二氯2 丙醇的比例，可以提商产物 的纯度，识产物纯度仍不是很理想。 3 、爱敷辩凌静影骥 分别以3 0 m i n 、4 h 、6 l l 的时间通入被浓硫酸干燥的氯化氢气体。其中通3 0 m i n 氯化氢气体的实验批次，通入氯化甄焉，0 c 下继续反应6 小时。另外两个停止 遵氯亿畿掰，继续反蔽l 夺薅。其窀条俘不交送行实验，绪荣怒下表： 表3 2 反应时间对反应产物纯度的影响 l 汰 3 0 m i n4 h6 1 1 l 纯度， 4 9 。36 8 名6 8 1 l 从上波中可以看出，通氯化氢的时间短，所得产物的纯度较低，但通氯化氯 薅凌超过4 企薅螽，茨发融添对产携豹缝麦影戆琴夫。 经过以上实验发现，通过优化反应条件也不太容易得到纯度高的l ，3 一二 t s 瓣技大学蘸士学链论文 氯- - 2 - - 飘甲氧基丙烷。因此，以纯度为7 0 的产物进行下步的酯化反应，这样 终到i ，3 - 二乙酰氧基2 嚣氯基甲蘸鼯酸蘸后髯避藿亍提缝。 3 3 1 ，3 - - - 乙酰氯基- 2 一丙氯基甲醇醋酸酯( 3 a c ) 的合成 参考文献方法2 会藏l ，3 。- - l 簸糕基2 嚣氧蒸甲簿醋酸鹣，过程魏下：冤家 乙酸钠8 8 9 ( 1 0 7 m 0 1 ) ，栩转移催化剂四丁基溴化铵6 ，5 9 ( 0 0 2 2 m o i ) 溶于3 5 0 m l n , n 一二甲蒸甲醮胺( d m f ) 中。搅拌混秘舞温至1 0 0 - - 1 1 0 c ，然后缓慢演加l ，3 一二氯一2 一氯甲萋蠢烧4 4 9 ( 6 8 。7 ，约o 1 7 t 0 0 1 ) 。热毕后，藏滠度下过夜菠应。 降至室温，过滤，浓缩，用乙酸乙瀚溶解浓缩物，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩 蜃减压蒸溜收集1 3 2 1 3 3 * c i m m h g 的缀分2 0 5 9 ( g c 失9 6 8 ) ，收率4 8 + 6 。 e l ( r a e ) ：1 8 9 ( 毓h 3 c o o ，1 7 l 釉，1 5 9 ( m - c h c 0 0 c 8 , o ，4 0 4 ) ， 4 5 ( c h 。c 0 0 ，1 0 0 ) 。1 卅雕r ( c d c i 。) 6 ：5 3 3 ( s ，2 h ，0 c h ：0 ) ，4 2 3 - 4 0 6 ( m ， 5 珏，e 1 2 e l e 1 0 ，2 1 0 ( s ，3 l ，e 珏。c o ) ，2 8 7 ( s ，穰，2 c l g e o 。 综上窳验分析，以l ，3 一二氯- 2 * 泻醇为原料，缀氯甲基他、酯化合成l ，3 - 二 乙酰氧基，2 丙氧基甲弊醋酸酯，总收率3 7 1 ，与文献收率相当。 3 4 双乙酰鸟嘌玲的合成 3 4 1 菠痘过程擦繁 目前含成双乙酰岛嘌呤的方法砷童要是以鸟嘿呤为原料，己酐为酰化剂，冰 醛酸兔漆赛l 来会残。熬法搡毒挈饕霞，艇爱应瓣瓣避长，一般蒜簧1 8 h ，显牧攀羝， 一般为6 0 。另天津失学的冯亚青尝试了加入n ，n 一二甲基吡啶( d m a p ) 作为 催化剂，结果取褥了较好的效果3 0 。大大缩短了反应时间，使产晶的收率掇赢到 了7 5 。瞧有文献6 撬列爝对甲苯磺羧骰蓬纯裁，戮乙聚菇羲张帮，爱痘辩鬻1 2 一1 4 小时，收率可达9 3 9 。为此，合成双乙酰岛嘌呤采用以岛嘌呤为原料，以 乙酸爵为酰化裁，对甲苯磺酸为反殿的催化剂进行反应。过稷如下： 岛缣岭2 2 6 5 9 ( o 1 5 t 0 0 1 ) ，乙黧薹 9 1 8 9 ( o 9 t 0 0 1 ) 和辩译苯磺酸一承裔物 1 9 淅滋天学矮士学位论文 o 7 0 9 ( o 0 0 3 7 5 m 0 1 ) 混和搅拌，并加热至1 3 0 - - 1 3 5 c ，t l c 检测反应终点，1 4 小薅爱爱疲完戏，反疲液冷至室瀑，过滤，滤镄攘擎苯漭洗，红癸簿下滋予褥 3 1 2 9 产物( 薄层色谱分析基本为斑点，r f - - 0 2 5 ，展开剂为：氯仿：甲孵= 9 ：1 ) ，收率8 8 5 0 ，m p 2 8 9 - - 2 9 5 。c 。1 h n m r ( d m s o d 6 ) 6 ：8 5 ( s ，l h ， 薹薹) ，2 8 5 ( s ，3 珏，n g - c o c h 3 ) ，2 2 ( s ，3 h tn z - c o c h 3 ) ：e i ( m e ) ：2 3 5 。 从上述实验结果来看，选择以对甲苯磺酸为偎化剂，乙酸酐为酰化剂合成双 乙酰鸟嗓岭的路线是合适的，并且双乙酰鸟嘌呤罴本论文中合成更昔洛韦的必备 薅l 辩，戮j 逝对萁爱建条锌进程我纯翔下。 3 4 2 殷应条件优化 l 、乙酰化试剂的影响 乙酐作为乙酰化试剂，理论上，一分子鸟螵岭需两分子乙酐，其中一分子乙 酝与鸟嗓岭夔一个氨蒸爱痤，势生戏一势子乙羧。实际上，爱瘫过程孛乙辩麴久 量少时反应很慢，为考察乙酐用量的影响，反应过程中加入了过量的乙酐、缩果 如下表： 表3 - 3z 配援蠢戆影礁” 序号鸟嘌呤：己酐反应时间收率 1l ：42 26 5 2 l ；6 1 48 8 。5 3 1 ：81 28 9 法：表中收辜以菠应褥劐的固体熏量计算( 该瓣髂薄层色谱分辑蒸本为纯菇) 由上裘可见，鸟漂畴与乙酐的滕尔比在l ：4 时，产品牧率很低，蕊火己酹 用量，可减少反应时间。但加入的量过多，产品收率增加不明照。而且浪费了原 辩，增鸯l 螽处理豹难发，襞 ；盂乙酹愿垂囊努为鸟噤岭：乙酝必l ：6 。 2 催化帮j 用量的影响 为了考察催化剂加入量对反应的影响，进行了同样条件下只改变催化剂用量 夔实验，续莱蘩表4 掰零。 囊汪大学颟圭学整论丈 表3 4 催化剂用量的影响 实验黟号继亿裁， 反应辩阙，h反应牧率， lo 2 55 3 22 5 1 48 8 5 3588 9 2 由上裁可知，催化荆对甲苯磺酸对反应影响很大。无对甲津磺酸时，反应 2 5 小时，收率仅为5 3 。但加2 5 的催化剂后，眨应速率明显加快、收率提高。 毽毽证裁麓蠢大予2 5 游，焉增大矮爨对浚搴彰漉壤奎。嚣蠢，疆纯； l | 瓣麓蠢 为原料鸟礞呤用量的2 5 为佳。 3 4 3 ，l 、缝 l 、对甲苯磺酸是一种高效的催化剂。它的加入可大大缩短酰化反应的时间， 同时牧率瞧毫所提高。 2 、以岛嘌呤为原料、乙菁手为酰化齐j ，在对甲笨磺酸的催纯下合成双乙酸蒺 嘌呤的最俄反应条件悬鸟嘌呤：乙酐：催化剂= l ：6 ：0 0 2 5 ，反应时间1 4 h ，收 率兔8 9 2 ： 3 。5 缝套反应 3 5 1 缩念反应分攒 缩合殷应是合