晚期NSCLC经典试验课件.ppt

晚期非小细胞肺癌重要临床研究,晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式(1990s),GoodPS,PoorPS,单药化疗,含铂双药化疗,一线化疗结束后,Clinical(PS),疾病进展,观察和等待,二线化疗或BSC,1L,1LM,2L,观察和等待,非小细胞肺癌治疗领域重要的临床研究,2009,2010,SATURN1线维持：厄洛替尼vs安慰剂,2005,BR.21厄洛替尼vs安慰剂,2006,2008,JMDB1线：CPemvsCG,IPASS1线EGFR突变型：吉非替尼vsCP,2000,化疗1,E45991线：贝伐+CP,2011,2012,JMEN1线维持：培美曲塞vs安慰剂,OPTIMAL1线EGFR突变型：厄洛替尼vsCG,一线ALK突变型：克唑替尼,Paramount1线维持：培美曲塞,JMEI2-3线：培美曲塞vs多西,AVEPEAL1线维持培美曲塞+贝伐,一线治疗,维持治疗,2-3线治疗,NSCLC一线治疗,非小细胞肺癌发展的迅猛趋势个体化治疗,Ding,Nature,2008,EGFRTKI,ALKTKI,肺腺癌中，体细胞突变对信号转导通路的影响，已证实为肿瘤发生重要驱动途径和治疗靶点针对基因靶点的靶向药物已取得惊人疗效并迅速成为相应类型肺癌的标准治疗,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体:EGF,TGF-a,等,细胞核,基因转录细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸永生化,TKI抑制EGFR的信号通路,mTOR,ERK,EGFRTKI,IPASS研究设计,*不吸烟：吸烟数目1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验p0.0001,HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)C/P事件数,111(86.0%),吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129),ITT人群,HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)C/P事件数,70(82.4%),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,吉非替尼,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityofprogression-freesurvival,患者数:,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityofprogression-freesurvival,吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85),月,月,MokNEJM2009,OPTIMAL:研究设计,厄洛替尼150mg/day,未用过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR突变+(19外显子缺失或21外显子L858R突变)ECOGPS02(n=165),吉西他滨(1000mg/m2d1,8)卡铂(AUC5d1)q3wks,upto4cycles,R,ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;HRQoL=health-relatedqualityoflife;FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale,1:1,主要终点无进展生存期(PFS)分层因素突变类型组织学吸烟状态,次要终点总生存(OS),客观缓解率,至疾病进展时间,缓解期,安全性,HRQoL(FACT-L,LCSS),探索性生物标记物分析,OPTIMAL:肿瘤最佳缓解率,OPTIMAL:生存期(Aug.16th),PFSprobability,1.00.20,Erlotinib(n=82)Gem/carbo(n=72),HR=0.16(0.100.26)Log-rankp0.0001,Time(months),0510152025,PatientsatriskErlotinib8270512020GC72264000,13.1,4.6,1-ys56.9%,1-ys1.7%,OPTIMAL:PFS亚组分析,总体既往未治疗IV期IIIB期女性男性65岁1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.,随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学),主要终点：OS非劣效,OSandPFS,整体人群培美曲塞/顺铂的OS和PFS与吉西他滨/顺铂相近培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳,Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.,培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳,贝伐单抗的作用机制,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM20066.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes200511.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol200215.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs201019.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009,肿瘤血管退化,抑制新生血管形成,Consistentlyincreasedresponserates47Continuouscontroloftumourgrowth810Reductionofascitesandeffusions2,3,11,1420,现存血管通透性正常化,贝伐珠单抗的III期临床研究E4599,主要研究终点:OS其他研究终点:PFS,ORR,耐受性等,Sandleretal.NEJM2006,*CP:卡铂AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3w,ECOG4599:开放性/多中心/随机对照/III期临床研究(美国，2001-2005),Sandler,etal.NEJM2006,1.00.20,06121824303642,生存期(月),总生存率,HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件),E4599：总体人群OS首次延长至超过一年,Sandler,etal.NEJM2006,E4599：总体人群ORR显著提高,缓解率提高一倍以上,P0.001,反应率,生存期(月),OS概率,1.00.20,0612182430364248,Avastin+CP(n=300)CP(n=302),10.3,14.2,OS长达14.2个月死亡风险下降达31%,Sandler,etal.JTO2008,腺癌亚组的OS为目前最长,贝伐珠单抗化疗或培美曲塞联合顺铂成为EGFR突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择,总结,个体化治疗大势所趋，NCCN指南强烈推荐厄洛替尼是EGFR突变阳性患者的一线标准治疗，克唑替尼是ALK突变阳性患者的标准治疗对EGFR突变阴性或未知患者的一线治疗，化疗仍是首选培美曲塞具有高效低毒的特点，成为新一代的化疗药物。抗血管生成药物，贝伐单抗联合化疗，也是新的标准一线疗法。为基因突变状态未知/阴性的患者带来新的生存获益,NSCLC维持治疗,既往NSCLC治疗的模式,由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等待”的策略1,1PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:33053,2019/12/13,31,可编辑,IIIb/IVNSCLCn=562,OffStudyn=245,Fidias：多西他赛维持治疗,Randomised,Treated,ORR29%,Fidiasetal,JClinOncol2008,Fidias：多西他赛维持治疗,Fidias,etal.JCO2009,立即多西他赛(n=153),延迟多西他赛(n=156),如何进行维持治疗?,Stinchcombe,etal.JTO2007;NCCNguidelinesv2,2010,有效或疾病稳定的患者,继续,停止铂类,继续治疗,Switch,换药治疗,维持治疗,46周期含铂双药一线化疗,2:1,Non-PDn=539,培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2,d1q3w,x4个周期,安慰剂(n=180),PD,培美曲塞500mg/m2d1q3w(n=359),PD,未经过化疗IIIB/IVNSCLC非鳞癌ECOGPS01(n=939),PARAMOUNT;S124;NCT00789373,进展性NSCLC一线维持治疗随机、双盲、安慰剂对照III期研究主要终点PFS,次要终点OSORREQ-5DResourceutilisationSafety,2012年ASCO报道PARAMOUNT研究,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,同药维持,PARAMOUNT:FinalOSfromInduction,SurvivalProbability,TimefromInduction(Months),PemetrexedMedianOS=16.9mos(95%CI:15.819.0)PlaceboMedianOS=14.0mos(95%CI:12.915.5)Log-rankP=0.0191HR=0.78(95%CI:0.640.96),Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,AVAPERL,“AVAPERL(MO22089):Finalefficacyoutcomesforpatientswithadvancednonsquamousnonsmallcelllungcancerrandomizedtocontinuationmaintenancewithbevacizumaborbevacizumab+pemetrexedafterfirst-linebevacizumab-cisplatin+pemetrexedtreatment”Barlesi,etal.EMCC2011,同药维持,研究设计,主要终点PFS次要终点OSORR缓解持续时间生活质量安全性,主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血(1/2汤匙鲜血)肿瘤侵犯或靠近大血管抗凝治疗明确心血管疾病未控制的高血压,一线治疗IIIB或IV期非鳞癌(n=376),贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲塞q3w,贝伐珠单抗7.5mg/kgq3w,贝伐珠单抗7.5mg/kgq3w+顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2x4,PD,2009开始,R,1,1,Barlesi,etal.EMCC2011Ahn,etal.EMCC2011,OS结果（自诱导治疗开始）,OSestimate,1.0,036912151821,Time(months),贝伐+培美未达到贝伐15.7个月HR=0.75(0.471.20);p=0.23,贝伐+培美双药维持(n=128)贝伐单药维持(n=125),Barlesi,etal.EMCC2011,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,15.7,PFS结果（自诱导治疗开始）,Barlesi,etal.EMCC2011,PFSestimate,1.0,0369121518,Time(months),0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,6.6,10.2,贝伐+培美10.2个月贝伐6.6个月HR=0.50(0.370.69);p2%),Ahn,etal.EMCC2011,AVAPERL结论,研究达到了主要终点贝伐+顺铂+培美诱导治疗后，贝伐+培美维持治疗，PFS达到10.2个月（对比单贝伐维持;p0.001）两种方案耐受性均良好不良反应多见于双药维持组，毒性的不同主要来自于化疗药物,1:1,未化疗过的进展性NSCLCn=1,949,非PDn=889,4个疗程含铂两联一线化疗*,安慰剂,PD,厄洛替尼150mg/day,PD,Mandatory肿瘤sampling,次级终点:所有患者与EGFRIHC+患者OS;EGFRIHC者OS与PFS;生物标记分析;安全性;症状进展时间;QoL,Cappuzzo,etal.ASCO2009,*顺铂/吉西他滨;顺铂/多西他赛;顺铂/长春瑞滨;卡铂/吉西他滨;卡铂/多西他赛;IHC=免疫组织化学,Co-初级终点:所有患者PFSEGFRIHC+患者PFS,SATURN研究设计,换药维持,特罗凯维持治疗PFS和OS,PFSprobability,Time(weeks),081624324048566472808896,Time(weeks),081624324048566472808896,HR=0.71(0.620.82)Log-rankp0.0001,HR=0.81(0.700.95)Log-rankp=0.0088,1.00.20,1.00.20,OS,PFS,厄洛替尼(n=437)安慰剂(n=447),厄洛替尼(n=438)安慰剂(n=451),OSprobability,CapuzzoetalLancetOncol2010,SD患者生存获益更多,OSprobability,1.00.20,0369121518212427303336,Time(months),9.6,11.9,1.00.20,0369121518212427303336,Time(months),12.0,12.5,Log-rankp=0.0019,HR=0.72(0.590.89),Log-rankp=0.6181,HR=0.94(0.741.20),SD,CR/PR,OSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephase,F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile,SD患者无论组织学类型总生存均有获益,鳞癌,1.00.20,0369121518212427303336,Time(months),10.6,13.7,HR=0.76(0.591.00)Log-rankp=0.0457,Tarceva(n=155)Placebo(n=142),非鳞癌,HR=0.67(0.480.92)Log-rankp=0.0116,厄洛替尼(n=97)安慰剂(n=93),OSprobability,1.00.20,0369121518212427303336,Time(months),8.3,11.3,F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile,SD患者无论突变状态总生存均有获益,Log-rankp=0.2285,22.1,1.00.20,0369121518212427303336,Time(months),HR=0.48(0.141.62),F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile,野生型OS,突变OS,OSprobability,Time(months),0369121518212427303336,1.00.20,8.7,12.4,HR=0.65(0.480.87)Log-rankp=0.0041,厄洛替尼(n=97)安慰剂(n=93),厄洛替尼(n=97)安慰剂(n=93),JMEN：培美曲塞维持治疗,StageIIIB/IVNSCLCPS0-14周期含铂化疗CR/PR/SD随机因素:性别PS评分分期反应率non-platinuminductiondrug脑转移,2:1R,培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)+BSC(n=441)*,主要终点：PFS,安慰剂(d1,q21d)+BSC(n=222)*,*B12,folate,anddexamethasonegiveninbotharms,CiuleanuetalLancet2009,换药维持,CiuleanuetalLancet2009,JMEN：培美曲塞维持治疗,两类维持药物治疗的本身差别,NCCN指南的推荐治疗,NSCLC2-3线治疗,Survivalprobability(%),Time(months),1007550250,051015202530,HR=0.73(0.600.87),p=0.001,特罗凯,(n=488),安慰剂,(n=243),MedianOS(months),6.7,4.7,BR.21研究：OS,Shepherd,etal.NEJM2005;TarcevaSPC,BR-21:厄洛替尼vs安慰剂,SheppherdNEJM2005,ZhuJCO2008,100806040200,0612182430,months,Patients(%),No.atRiskPlacebo24310750900Erlotibib4882551452340,