（林产化学加工工程专业论文）月桂烯合成蒽二酚类化合物的研究.pdf

摘要 5 ，5 二甲基5 , 6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢葸1 ，4 一二酚及其乙酰化衍生物属于蒽醌类化合 物，显示出独特的抗肿瘤作用。本论文以月桂烯和对苯醌为原料，合成了5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，10 六氢葸1 ，4 二酚及其乙酰化衍生物，并对其合成工艺进行了 初步探讨。 本论文针对这两种不同的产品筛选出了催化活性较好的催化剂，并且通过单 因素实验和正交实验系统考察了催化剂用量，反应时间，原料配比，反应温度等 因素对这两种产品合成的影响，确定了较优的合成工艺条件。最终得出5 ，5 二甲 基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢蒽1 ，4 二酚合成工艺的最佳条件为：催化剂( 三氟化硼乙醚) 用量占对苯醌质量的9 8 ( 按三氟化硼含量4 7 计) ，反应温度4 0 ，反应时 间1 2 h ，原料配比( 月桂烯与对苯醌的摩尔比) 1 2 ：1 ，在此条件下，产物得率6 8 o ， 纯度达到9 8 9 7 ：以乙酸酐为酰化剂得到了5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 - 六氢蒽1 ，4 二酚二乙酸酯，最佳工艺条件为：催化剂( 吡啶) 用量为5 ，5 二甲基- 5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，10 六氢葸。l ，4 二酚质量的1 0 ，反应温度4 0 ，反应时间6 h ，原料配比( 乙酸酐 与5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢葸1 ，4 二酚的摩尔比) 8 ：l ，在此条件下，产物得 率达到9 3 4 ，纯度9 9 1 5 。 本文采用高效液相色谱、熔点测定、元素分析、红外光谱和核磁共振分析等 手段确证实验产物为目标物质。 本论文的研究对于综合利用月桂烯，开发其在医药领域的应用，提高其附加 值提供了新的思路，具有一定的科学意义和实用价值。 关键词：月桂烯：葸二酚；蒽二酚二乙酸酯：合成工艺 t h es y n t h e s i so fa n t h r a h y d r o q u i n o n e s f r o mm y r c e n e a bs t r a c t t h e 5 , 5 - d i m e t h y l 一5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，10 - h e x a h y d r o a n t h r a c e n e - l ，4 一d i o l a n di t s 1 , 4 d i a c e t y l d e r i v a t i v eb e l o n gt ot h ea n t h r a h y d r o q u i n o n e s t h e yh a v eb e e ns y n t h e s i z e df r o mm y r c e n ea n d p - b e n z o q u i n o n ei nt h i sp a p e r ，a n dt h e i rs y n t h e t i ct e c h n i c sa l s oh a v e b e e ns t u d i e d f o r t w od i f f e r e n tp r o d u c t s ，t h ea p p r o p r i a t ec a t a l y s t sh a v eb e e ns t u d i e di nt h i sp a p e r t h e o p t i m u me x p e r i m e n t a lp a r a m e t e r ss u c h 嚣c a t a l y s ta m o u n t s ，r e a c t i o nt i m e s ，t h er a wm a t e r i a l c o n s u m p t i o nm o l a rr a t i o sa n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e sh a v eb e e ns t u d i e ds y s t e m a t i c a l l yb y s i n g l e - f a c t o rs y n t h e s e sa n dt h eo r t h o g o n a lt e s t s t h ee x p e r i m e n t ss h o w e dt h a tw h e nt h ec o n t e n t o fc a t a l y s t ( b o r o nt r i f l u o r i d ee t h e r a t e ) r e a c h e d9 8 o fp b e n z o q u i n o n e ( m a s sr a t i o ) ，a n dt h e c o n t a c tt e m p e r a t u r er e a c h e d4 0 。c ，r a wm a t e r i a lc o n s u m p t i o nr a t i o ( m o l a rr a t i oo fm y r c e n ea n d p b e n z o q u i n o n e ) r e a c h e d1 2 ：1 ，1 2 hl a t e r , t h es y n t h e s i so f 5 ，5 - d i m e t h y l - - 5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 - h e x a h y d r o a n t h r a c e n e - 1 ，4 - d i o lh a dh i l g hy i e l d u n d e rt h e s ec o n d i t i o n st h ep r o d u c ty i e l da n d p u r i t yq u o t i e n tr e s p e c t i v e l yr e a c h e d6 8 0 ，9 8 9 7 t h ee x p e r i m e n t sa l s os h o w e dt h a tw h e n t h ec o n t e n to fc a t a l y s t ( p y r i d i n e ) r e a c h e d10 o f 5 ，5 - d i m e t h y l 一5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，10 - - h e x a h y d r o a n t h r a c e n e 一1 , 4 - d i o l ( m a s sr a t i o ) ，a n dt h ec o n t a c tt e m p e r a t u r er e a c h e d4 0 ，r a w m a t e r i a lc o n s u m p t i o nr a t i o ( m o l a rr a t i oo fa c e t i ca n h y d r i d ea n d5 , 5 - d i m e t h y l 一5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，10 - - h e x a h y d r o a n t h r a c e n e 一1 ，4 - d i 0 1 ) r e a c h e d8 ：1 ，6 hl a t e r , t h es y n t h e s i so f1 , 4 - d i a c e t y ld e r i v a t i v eo f 5 ，5 - d i m e t h y l - 5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 - h e x a h y d r o a n t h r a c e n e - 1 ，4 - d i o lh a dh i g hy i e l d ，u n d e rt h e s ec o n d i t i o n s t h ep r o d u c ty i e l da n dp u r i t yq u o t i e n tr e s p e c t i v e l yr e a c h e d9 3 4 9 9 15 t h ea n a l y s i sm e t h o d so fo r g a n i cc o m p o u n d ss u c ha sh p l c ，m e l tp o i n tt e s t ， e l e m e n t a r ya n a l y s i s ，i ra n dn m r a r ea p p l i e di n t h i sp a p e r , a n dt h ee x p e r i m e n t a l p r o d u c t sh a v eb e e nc e r t i f i c a t e d t h i si sav a l u a b l et h e s i si nt e r m so fc o m p r e h e n s i v eu t i l i z a t i o no nm y r c e n e ，w h i c hh a sa c e r t a i nd e g r e eo fs c i e n t i f i cs i g n i f i c a n c ea n dp r a c t i c a lv a l u ei nd e v e l o p i n gi t sa p p l i c a t i o ni nt h e f i e l do f m e d i c i n ea n de n h a n c i n gi t sa d d e dv a l u e ，e t c k e yw o r d s ：m y r c e n e ；a n t h r a h y d r o q u i n o n e ；d i a c e t y la n t h r a h y d r o q u i n o n e ；s y n t h e s i st e c h n i c s 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是拳人在导师的指导下进行的研究工作 所取得的成果。尽我所知，除文中已经特别注明引用的内容和致谢的地方外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明并表示感谢本人完全意 识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文储( 本人签名) ：彪争 痧月 学位论文版权使用授权书 | 7 日 本学位论文作者完全了解南京林业大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版( 中国科学技术 信息研究所；国家图书馆等) ，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京林业大学 可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以汇编和综合 为学校的科技成果，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论 文全部或部分内容。 保密口，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密z ( 请在以上方框内打“ ”) 学位论文作者( 本人签名) ： 指导教师( 泰人签名) ： 嗨霪 日 日 仃1 月月 、o口 年年 7 了哆1 致谢 本论文是在导师罗金岳副教授的严格要求和悉心指导下完成的。在这三年的 研究生学习生活中，导师严谨的治学作风和平易近人的待人态度给我留下了深刻 的印象，使我受益匪浅，我所取得的每一点进步都是与导师的精心教诲和悉心指 导分不开的，值此论文完成之际，我向导师罗金岳副教授表示最诚挚的谢意! 在本论文的完成过程中，实验室倪传根工程师在样品的分析上给予我许多指 导和帮助，王飞教授、王石发教授等老师在实验上亦给我提供了不少建议，理化 中心的于佳讲师为实验结果的分析提供了宝贵的意见和帮助，在此，谨向各位老 师表示衷心的感谢! 还要感谢我的同窗好友冯涛、李开婧、易志勤、魏娟、刘飞、冯宇超等在学 习和生活上的帮助! 感谢我的家人，是他们对我的支持与鼓励给予我无穷的动力和斗志! 同时向百忙之中审阅本论文以及参加论文答辩的各位专家、学者表示衷心的 感谢! 前言 我国地域辽阔，资源丰富，尤其是林化资源极其丰富，应用面亦广。林产化 学工业是将可再生的林化资源经过化学加工，生产出国民经济和人民生活所需要 的各种产品【l 】。它是林化资源高效可持续利用的一个重要组成部分。林产化学工 业的发展要以营林为基础，才能保证原料供应，而林产化学工业的发展又可以提 高林业的经济收益，以短养长，以林养林，促进林业的发展。森林资源可以分成 两大类：一类是非木质资源，即利用树木分泌物和提取物，如萜类、黄酮类、生 物碱、多酚、脂肪酸、多糖等各种天然化合物；另一类是木质资源，即利用木材 的纤维素、半纤维素和木质素【2 j 。 林产化学工业具有悠久的历史，它曾是天然有机化学的基础，对松香、单宁 酸、纤维素等分子结构的研究曾推动天然有机化学的发展。2 0 世纪以来，随着 有机合成工业和石油化工的发展，林产化学工业受到严重挑战，一些林化产品市 场份额减少，甚至消失，而另一些产品却在激烈竞争中得到发展、壮大。林产化 学工业的发展不仅提供社会所需要的原料和深加工产品，而且促进林业可持续发 展和生物多样性保护。对于提高林农收入，增加就业机会，也有显著的社会效益【3 】。 我国是个文明古国，在四大发明中，造纸技术和火药技术都离不开林产化工 技术。造纸需要纤维，火药需要木炭。至于松香、松节油、单宁、生漆、桐油、 白蜡、色素等林化产品的应用也具有悠久的历史。但是，在解放前，我国的林化 资源只局限于原料的利用和简单的加工。没有发展科学，也没有建立工业。我国 林产化工产业近5 0 年来得到全面发展。5 0 年代，以非木质资源( 树木提取物) 和木材水解、热解为林产化工产业的主要内容。8 0 年代，提出“林纸结合”，木 材制浆造纸逐步代替污染严重的草浆造纸，木材制浆造纸也成为林产化工产业的 一个组成部分【4 】 5 1 。 目前我国林产化学工业生产总值达数千亿元，年产木浆6 0 1 0 6 t ，松香6 0 x1 0 5 7 0 1 0 5 t ，松节油1 2 1 0 5 t ，木质活性炭3 0 x1 0 5 t 。许多林化产品还大 量出e l ，如松香、活性炭、生漆、桐油、糠醛、糠醇等都是重要的出口商品 6 1 。 其中，松香和松节油作为我国林产化学工业最重要的产品，也是支柱产业。松香 和松节油按其来源不同，可以分成脂松香和脂松节油、浸提松香和浸提松节油、 浮油松香和硫酸盐松节油等三类。其中以脂松香和脂松节油质量最好。我国基本 上只生产脂松香和脂松节油【7 】。 通常，松节油系指松科松属植物分泌的松脂经过蒸馏得到的挥发油。由于松 节油挥发性很强，自然状态下很难收集得到，一般是在活体松树上进行采割，让 松树分泌松脂从受伤的割口处流出，然后将松脂收集起来进行蒸馏，在生产松香 的同时获得松节油【8 】。除此之外还可以由松木制浆、松木明子浸提及松根干馏等 途径获得松节油。松节油具有独特的气味。好的松节油为无色透明液体，长时间 放置后会被空气氧化使颜色逐渐加深变为淡黄色。由于松节油组分分子可以提供 c 1 0 或c 15 分子骨架，并同时提供多元环及桥环、环外或环内双键等，具有活泼 的化学反应性能，是难得的天然化工原材料。松节油很早就用于油漆涂料、鞋油 及油墨溶剂。从5 0 年代起用于生产浮选油和合成樟脑，逐步扩大到氧化萜烯树 脂、聚合萜烯、冰片、伞花烃和合成檀香等。最后发展到芳樟醇、电子元件清洁 剂和维生素e 的中间体等产品。这是因为松节油无毒、价廉易得，且深加工的合 成途径简单易行。 过去我国低价出口松香松节油原料，高价进口深加工产品。自2 0 世纪6 0 年 代起开始研制各种深加工产品。7 0 年代在高温( 2 7 0 ) 高压( 2 0 m p a ) 下加氢， 研制成功氢化松香，成为世界上第二个掌握该项技术的国家，并相继制成聚合松 香、歧化松香、马来松香等产品。8 0 年代由松节油合成v - e 中间体一一芳樟醇， 代替进口的石油制品。9 0 年代研制成功无色松香及浅色化产品。1 9 8 0 年以后深 加工产品开始出口，在1 9 9 8 年至今一直出口深加工技术一j 。 但是，总体来说，就我国丰富的林化资源，大多数仅粗加工就低价值应用， 或者原料出口，换取低额外汇，有的资源甚至还没有开发利用。所以在今后市场 竞争中林产化学工业能否进一步发展壮大，取决于能否将这一资源优势尽快转化 成经济优势，产生显著的经济效益。近年来我国出口银杏叶一吨仅1 0 0 0 美元， 粗加工得到的提取物，也仅5 0 0 0 美元t ，如果能进一步深加工成药用制剂出口， 则价值高达1 0 x1 0 5 美元t ，比原料价格提高了1 0 0 倍，单银杏叶一项每年就可 以增加经济价值2 0x1 0 9 4 0x10 9 元【1 0 】。同样，我国松脂也具有资源优势，但 是目前松脂资源利用率还不高。创新开发深加工产品，扩大松脂资源利用，才能 保证松脂产业持续发展。活性炭进一步深加工，在超导、微电子器件、高能量密 度物质的存贮，抗癌药物缓释剂等高新技术领域应用，将会给活性炭产业带来全 新的面貌。目前临床应用的紫杉醇、喜树碱、美登素、苦杏仁苷等抗癌药物，杜 仲、槐米芦丁、龙脑等治疗心脑血管病药物，单宁酸及衍生物的抗艾滋病毒药物 都来自于树木提取物，至2 0 0 8 年，我国出口到美国的天然植物提取物价值仅5 3 1 0 8 美元。如果进一步深加工制成药物制剂再出口，则经济价值将增加百倍， 千倍，甚至万倍。所以坚持创新，不断开发具有自主知识产权的深加工产品，并 降低成本，开拓国内外市场，进一步提高经济效益和出口创汇能力，保持在激烈 竞争中不断壮大，持久不衰，是发展林产化学工业的关键。 创新研究，必须通过多种渠道，包括国际合作，增加科研投入，组织多学科 协作，从政策上、经济上支持水平高、难度大的新产品研制工作。同时，要加强 应用基础研究，尤其是催化机理和反应机理的研究，以提高反应得率，改进产品 质量，增加经济效益。 2 第一章文献综述 松节油是由萜烯类化合物组成的液体混合物，主要成分是q 蒎烯和1 3 蒎 烯。松节油还是世界上产量最大、价格最便宜的精油。 松节油的实际应用大致可以分为三个部分：一是作为活性物质直接应用。松 节油有独特香气，味微苦而辛，无毒，对皮肤有轻微的刺激性和有较强的穿透作 用，可以直接应用于医药方面。例如可作为皮肤刺激药用于肌肉痛、关节痛、神 经痛和软组织损伤；作为药物助剂用于溶剂、杀菌消毒剂和透皮促进剂【l l 】等。 松节油作为天然精油，对油溶性物质、天然及合成树脂等具有很强的溶解能力， 也可以直接用作溶剂。二是利用松节油的主要组分一一q 蒎烯和1 3 蒎烯合成日 化香料。如从q 蒎烯合成别罗勒烯及萜烯醇类【1 2 】、芳樟醇及其酯类、二氢月桂 烯醇【1 3 】、香叶基丙酮【1 4 】、橙花叔醇、金合欢醇、香芹醇、檀香2 1 0 及檀香2 0 8 等香料化合物。从口蒎烯合成月桂烯、诺卜醇及酯类【l5 1 、高紫苏醇及酯类、紫 苏醇【l6 】与紫苏醛、诺蒎酮等化合物。三是利用松节油合成药理活性物质，如龙 脑【1 7 】、薄荷脑、维生素e 和k 类、药用樟脑等的合成。四是利用松节油合成农用 及家用生物活性物质及功能材料，如松节油合成单萜烯基酰亚胺等农药增效剂 【1 8 】、单萜烯基酯类等除草活性物质、萜烯基季胺盐等杀菌活性物质d 9 、紫苏糖 等甜味剂、赛璐珞等增塑剂、对孟烷氢过氧化物【2 0 】等合成橡胶用助剂、萜烯树 脂等增粘剂 2 u 。 由于具有独特的性能，松节油用于合成化学品的原料后，用途不断增加，到 今天松节油利用已得到了长足发展。在国外，尤其是发达国家，松节油全作为化 工原料使用，作为最终产品应用已基本成为历史。 但是，国内的松节油深加工产品并不多，深加工能力低于世界平均水平【2 2 1 。 发展民族香料，加快提高我国香料工业合成技术的科技水平，提高资源的综合、 深度利用率，是国民经济发展的必然趋势。我国松节油资源丰富，在国际市场上 占有举足轻重的地位【2 3 1 ，但目前我国松节油深加工产品无论数量与质量皆平平。 而松节油为主的各种萜烯化合物是半合成多种香料、药物、工业用高分子化合物 的重要原料【2 4 1 ，其中蒎烯的裂解、异构产物罗勒烯、月桂烯、松油烯、水芹烯 等，本身既是香料，又是半合成其它香料的重要母体。所涉及的传统技术主要是 裂解、异构、d a 反应、封环等。 近年来，由于合成技术的发展( 如光化学反应) 和新型催化剂的使用，出现 了新的合成技术，改变了旧有工艺，简化了生产过程，提高了产品的得率和质量。 随着亲二烯化合物种类的不断增加，新的产品不断涌现，且逐渐往新的更高档的 香料发展。 1 1 月桂烯研究现状 月桂烯，又名香叶烯、7 甲基3 亚甲基1 ，6 辛二烯。无色或淡黄色油状液 体，有香味。分子量1 3 6 2 3 ，密度( 2 0 ) o 7 9 4 9 c m 3 ，沸点1 6 7 。几乎不溶 于水，溶于乙醇、氯仿、乙醚、冰醋酸。能与大多数其它香料混合，具有令人愉 快的甜香脂气味。存在于伞形科植物水芹 o e n a n t h e j a v a n i c a ( b i ) d c 】的全草挥 发油中，柏科植物杜松( j u n i p e r u sr i g i d as i e b e tz u c c ) 的球果挥发油中，蔷薇 科植物杏( p r u n u sa r m e n i a c dl ) 或山杏( pa r m e n i a c al v a r a n s um a x i m ) 的 果实挥发油等植物中。月桂烯在天然精油中含量很少，远不能满足合成香料工业 的要求。目前，国内外工业上主要来自于松节油主要成分之一一一多蒎烯的裂 解反应【2 5 卜 2 6 1 。 1 1 1 月桂烯在香料合成方面的应用 月桂烯本身具有明显的祛痰和一定的镇咳作用。并且月桂烯以其三个独特的 双键也成为合成香料和药物中间体的非常重要的原料。它与3 甲基3 一戊烯2 酮 经双烯加成后，进一步在酸性条件下环化反应，可得到具有强烈龙涎香和木香香 气的物质一一龙涎酮，i n t e r n a t i o n a lf l a v o r s & f r a g r a n c e s ( i f f ) 公司商品名i s oe s u p e r 。月桂烯除作为生产龙涎酮主要原料外，还可以作为制备香叶醇、橙花醇、 芳樟酯、芳樟醇、香叶基正丁醚、新铃兰醛、新铃兰醇、柑青醛、甲基柑青醛、 紫丁香醚和紫丁香醇等名贵香料【27 1 。 1 1 1 1 由月桂烯合成新铃兰醛i z s l 新铃兰醛，化学名称是对或间( 47 羟基异己基) 环己烯3 一醛，具有清淡而 甜润的兔耳草花香，有较好的铃兰香韵，香气稳定而持久。 仝_ h o a c ：3 c - 史h 图1 1 月桂烯合成新铃兰醛 f i g 1 - 1s y n t h e s i so fl y r a lw i t hm y r c e n e c h o 1 1 1 2 由月桂烯合成柑菁醛 柑菁醛是近3 0 年来国际上流行的青香型香料品种之一，具有浓郁的柑桔叶 和香草气味及强烈的扩散能力，并且化学稳定性好。它在很多品种的花香型与非 花香型以及青香果香香型的香精中具有非常珍贵的使用价值29 1 。j i a n f ul i u 3 0 】 等利用n a y 固载z n c l 2 催化剂在微波下由月桂烯和丙烯醛高选择性的合成了柑菁 醛的两个同分异构体( 对位和间位) 。 4 ，c h o n - - c h o 图1 - 2 月桂烯合成柑菁醛 f i g 1 - 2s y n t h e s i so fm y r a ca l d e h y d ew i t hm y r c e n e 1 1 1 3 由月桂烯合成香茅醇1 3 1 香茅醇，化学名称3 ，7 一二甲基一6 辛烯1 一醇，是一种非常重要的香料原料， 它具有新鲜的玫瑰香气，通常与香叶醇等花香香料调配成各种花香型香精，具有 广泛的用途。 图1 - 3 月桂烯合成香茅醇 f i g 1 - 3s y n t h e s i so fc i t r o n e l l o lw i t hm y r c e n e 1 1 1 4 由月桂烯合成其他香料 龙涎香( a m b e r g r i s ) 是最有价值的高档香料之一，来源于抹香鲸( s p e r m w h a l e s ) 体内的代谢产物，随着鲸鱼数量的减少和海岸的污染，天然龙涎香已经 很难获得，多以合成产品代替【3 2 卜【3 4 1 。 w i l l e ml e n s e l i n k 3 5 1 等以月桂烯为原料通过如下反应合成了具有龙涎香型的 香料一种环状缩醛，收率达到8 0 ，纯度8 7 。 酊釜孙篡一预p 1 1 2 月桂烯作为化工中间体的应用 n ，n 二乙基3 ，7 二甲基( e ) 2 ，6 辛二烯1 胺( g d e a ) ，是重要的有机化工中 间体，可用于合成单萜烯类香料如柠檬醛、二氢柠檬醛和香茅醛等；亦可作为手 性药物前体，均相不对称催化合成具有高光学纯度的药物，如维生素a 和e 、甲 氧普林( m e t h o p r e n e ) 等【3 6 卜【3 7 】。 王志军【3 ”等以月桂烯和二乙胺为原料，在有机锂的催化下合成了重要的有 机中间体g d e a ，产品摩尔收率8 5 ，纯度达到9 5 。 ( c h 3 c h 2 ) 2 n l i n ( c h 2 c 峨竺：竺! 坐 图1 5 月桂烯合成g d e a f i g 1 - 5s y n t h e s i se fg d e a w i t hm y r e e n e 1 2 醌类化合物研究现状 1 2 1 醌类化合物的生物活性 醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多种生物活 性。许多这类化合物显示出独特的抗肿瘤作用，如紫草素、胡桃醌、兰雪醌、维 生素k 3 、沙尔威辛( s a l v i c i n e ) 等。人们合成了大量的萘醌和葸醌衍生物，发现 了一些有开发前途的抗肿瘤药。根据母体结构的不同，该类化合物可分为萘茜类 ( 5 ，8 二羟基1 ，4 萘醌) 、1 ，4 萘醌类、1 ，2 萘醌类、1 ，4 葸醌类等。例如：a n t o n i n i 等【39 】合成了一系列单取代( 2 或6 ) 1 ，4 萘醌，无论是2 位取代还是6 位取代，都 能够抑制肿瘤细胞s 18 0 的生长。h a t a 等【4 0 】在体外试验中证实6 开链卤代烷氨基 取代的萘醌可在酶的作用下发生环和反应，环和后的产物在体内可被氧化断裂成 亚硝基化合物，此类化合物的细胞毒作用可能就是通过这些亚硝基代谢物发挥作 用的。s i n g h 等【4 l j 对萘醌及萘茜类化合物用肉瘤w a l k e r 2 5 6 和白血病p 3 8 8 细胞系 进行抗肿瘤活性筛选后亦发现了有显著活性的萘醌化合物。 醌类化合物还具有抗利什曼原虫【4 2 1 、抗疟【4 3 1 、杀锥虫【4 4 1 、杀真菌【4 5 1 等等， 还有很多这类物质都是抗癌的药剂。其中有很多抗癌的药剂都得到了临床应用， 比如葸醌( 抗道诺红菌素) ，苯醌( 抗丝裂霉素c ) 和萘醌( 甲萘醌) 等【4 6 1 。 醌类物质都具有细胞毒性，目前认为这一特性主要由两种机制产生【4 7 】：一 是在重要生物分子( 比如核酸和蛋白质) 的醌环上直接亲核加成形成了其烷基化 物；二是醌类物质反复的生物还原和自发氧化导致了毒性的含氧物质的生成( 比 如o 厶，h 2 0 2 ，o h 等) ，这些物质直接引起了细胞内的氧化。 下图是一些具有生物学活性的醌类物质4 7 】： o r d o x o r u b i c i n d a u n o r u b i c i n r 1 r lr 2 m e n a d i o n e c h 3 h p l u m b a g i n c h 3 o h l a w s o n eo h h o m i t o m y c i nc o a t o v a q u o n e 图1 - 6 一些具有生物学活性的醌类 f i g 1 - 6t h es e v e r a lb i o l o g i c a la c t i v i t yq u i n o n e s 1 2 2 醌类化合物的合成 如前所述，正因为醌类化合物都具有很强的生物学活性，所以对其的研究愈 来愈广泛，开发新的醌类化合物，并对其生物学活性进行表征，越来越受到很多 的有机合成研究者的青睐。目前对醌类化合物的合成主要以1 ，4 苯醌类【4 8 卜【5 3 】 或者1 ，4 蒽醌类【“卜【5 6 】作为亲二烯体，与合适的二烯体进行d i c l s a l d e r 反应而得 到【5 7 卜【6 们，并对这一系列的d a 反应产物进行各种衍生化【6 1 卜 6 3 1 ，以筛选更多的 有生物学活性的醌类化合物。 m v i c t o r i ag o m e z 6 4 j 等研究了对苯醌和环戊二烯的d i e l s a l d e r 反应，利用不 同的多孔性催化剂和中孔性催化剂合成了一系列的醌类物质。合成路线如图1 7 ： o e n d o e n d o - a n t i - e n d o oh e n d o - a n t i e x o 帮奚锵 ho h 镪 e x o - a n t i e x o e x o - a n t - e n d o 图1 7 环戊二烯和对苯醌的d i e l s a l d e r 反应 f i g 1 - 7t h ep r o d u c t so fd i e l s - a l d e rr e a c t i o nb e t w e e nc y c l o p e n t a d i e n ea n d p - b e n z o q u i n o n e d a ys h i nh s u 6 5 1 等利用2 甲氧基4 ，6 二甲基苯酚为原料首次全合成了重要 的医药中间体青霉素醌，基本合成路线如图1 8 ： m e m e o m e 8s t e p s _ - _ _ l - o h 兰 p e n i c i l l o n eb ( 2 ) p e n i c i l l o n ea ( 1 ) 图1 - 8 青霉素醌衍生物的全合成 f i g 1 - 8t o t a ls y n t h e s e so f ( ) - p e n i c i l l o n e y u y uc h o u “ 猁d i e l s a l d e r 反应由邻苯醌衍生物和亲二烯体合成了一 系列醌类化合物，并研究了反应条件和产物的关系以及产物的立体选择性问题。 j a m e s 6 7 1 等由对苯醌和适当的二烯体出发，通过d i e l s a l d e r 反应首次全合成 了重要的医药中间体( 一) 伊菠胺。基本合成过程如图1 9 ： 汰 。 、飞j l ，o r 一 0 r 图1 - 9 ( ) 伊菠胺的合成 f i g 1 - 9t o t a ls y n t h e s i so f ( 一) - i b o g a m i n e c a r r e n o 【6 8 】等研究了2 ( 芳亚硫酰基) 1 ，4 苯醌类物质和环戊二烯的 d i e l s a l d e r 反应过程，包括取代基对反应的影响，反应的立体选择性和反应条件 对产物的影响等。 s u s a n a 6 9 】等研究了乙烯基二氢萘和对苯醌类物质的d i e l s a l d e r 反应，在不同 条件下合成了一系列的醌类化合物，并重点讨论了二烯体的取代效应对反应的影 响。 m a r t i n 7 0 】等由对苯醌和环戊二烯合成了一系列的d i e l s a l d e r 力d 成产物，并重 点论述了酸对此类d a 产物引起的重排反应，指出在不同的催化剂和不同的反应 条件下，d a 产物会发生多种重排反应。 1 3 由月桂烯合成醌类化合物 月桂烯除了在香料合成方面有了更进一步的发展，并且月桂烯作为一种二烯 体，利用醌类物质作为亲二烯体与其进行d a 反应，合成了很多具有抗癌活性 的醌类化合物。这一新的思想使得对月桂烯的深加工利用，开发其在医药领域的 应用具有重要价值。 图1 6 中的醌类物质都可以通过月桂烯和l 。4 苯醌d i e l s a l d e r 反应后经进一 步的化学转变而得到【7 l j 【7 3 】。对苯醌具有回复成苯环结构的强烈趋势，具氧化作 用，能从碘化钾的酸性溶液中夺取碘，本身还原成对苯二酚。对苯醌可由氯酸钠 和硫酸氧化对苯二酚制备：工业上可由苯胺或苯酚氧化制得；苯直接电解氧化也 可制得对苯醌。对苯醌广泛存在于动物、植物和微生物机体中，并具有许多重要 的生物活性。如它可与d n a 形成加合物，但在细胞内存在着修饰或防护机制【_ 7 4 】。 1 ，4 苯醌还可作为葡萄糖氧化酶电子传递体，借助其氧化性可与聚乙烯等制成 葡萄糖生物传感器【_ ”】。l ，4 苯醌具较大的毒性，如经口给药，鼠l d 5 0 1 3 0 m g k g 。 1 ；腹腔内注射，鼠l d s 0 5 m g k g 一；静脉内注射，鼠l ds 0 2 5 m g k g 。l ，4 苯醌 还是一种广谱的抗菌剂。其抗菌机理可能是苯醌在细胞内与d n a 、蛋白质相互作 用，形成共价加合物以及产生活性氧，使基因突变和蛋白质变性，导致细胞死亡 h 6 1 。另外，对苯醌还是一个活性很强的亲二烯体，其与一些二烯体的d i e l s a l d e r 反应被广泛应用。 9 月桂烯和对苯醌的d a 反应产物一1 ，4 萘醌类及1 ，4 蒽醌类本身就是很重要 的类具有抗癌活性的化合物，这类物质对p 3 8 8 鼠类白血病，a 5 4 9 人类肺癌， h t 2 9 和h 4 6 0 人类结肠癌，m e l 2 8 人类恶性黑色素瘤，m c f 7 乳腺癌和s f 2 6 8 脑癌等赘生性细胞系都有抑制生长的活性( 其i c 5 0 或者g 1 5 0 催化剂用量 反应时间 原料 配比。 ( 2 ) 较优水平的选择 根据k 1 、k 2 和k 3 的值，可以确定反应时间、催化剂用量、反应温度和原料 配比四个影响因素各自的最优水平。原则是对产物得率而言，反应时间、催化剂 用量、反应温度和原料配比每项下k l 、k 2 、k 3 三组数据中，最大值对应的水平 即为最优水平。 由表2 2 分析可知：5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢蒽1 ，4 二酚合成反应的最佳 工艺条件为：催化剂( 三氟化硼乙醚溶液) 用量占对苯醌质量的9 8 ( 按三氟 化硼含量4 7 计算) ，反应温度4 0 。c ，反应时间1 2 h ，原料配比( 月桂烯与对苯 醌的摩尔比) 1 2 ：1 。 2 3 3 25 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢葸1 ，4 二酚合成工艺的稳定性实验 根据正交试验的优选结果，对5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 - 六氢葸一1 ，4 - 二酚的合 成的反应条件，进行反应工艺条件的稳定性实验，共进行三次实验，实验结果见 表2 3 。 l 2 3 ，- 如 硒 酗 r 表2 - 3 稳定性实验 t a b l e2 - 3s t a b i l i t ye x p e r i m e n to fs y n t h e s i sr e a c t i o n 由表2 3 可以看出，在适宜的工艺条件下，即催化剂( 三氟化硼乙醚溶液) 用量占对苯醌质量的9 8 ( 按三氟化硼含量4 7 计算) ，反应温度4 0 。c ，反应 时间1 2 h ，原料配比( 月桂烯与对苯醌的摩尔比) 1 2 ：l ，产物的得率都高于正交 实验中的得率，并且三次的实验误差很小，实验稳定性很好，由此判断上述结论 是合理可靠的，5 , 5 二甲基5 , 6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 六氢蒽1 ，4 二酚合成的平均得率是 6 8 0 。 2 3 4 产物分析结果与讨论 2 3 4 1 产物的高效液相色谱分析结果 采用高效液相色谱对实验产物的纯度进行了初步鉴定，面积归一法定量， h p l c 色谱图如图2 8 所示： 啪i * 别r e k 姗i i 矍l 由图2 8 ，实验产物的高效液相色谱图可知，物质的纯度达到要求，面积归 一化法结果显示在保留时间1 0 6 3 8 r a i n 处的峰面积达到9 8 9 7 ，可以进行进一 步的分析鉴定。 2 3 4 2 产物的熔点测定结果 对实验产物进行熔点测定，使用x 6 显微熔点测定仪( 温度计未经校正) ， 直接载玻片涂样分析。连续测定三次。结果如表2 4 所示： 表2 - 4 实验产物的熔点测定结果 t a b l e2 - 4m e l tp o i n tt e s to ft h ep r o d u c t 试验号熔点( ) 1 2 8 3 1 2 9 5 1 2 7 7 1 2 8 5 1 2 7 7 1 2 9 0 由表2 4 可知，产物熔点在1 2 7 9 1 2 9 0 ( 文献未见报道) ，熔程1 1 ， 结合h p l c 分析结果，说明实验产物纯度较高，符合实验要求。 2 3 4 3 产物的红外分析结果 对实验产物进行红外分析鉴定，使用n i c o l e t 3 8 0 红外光谱仪，采用溴化钾 ( k b r ) 压片法制样。分析结果如图2 - 9 所示： 图2 - 9 实验产物的红外谱图 f i g 2 7 9i ro ft h ep r o d u c t 2 6 由图2 - 9 可以看出，在3 3 8 5 c m 。1 处有一宽峰，为酚羟基的伸缩振动vo h ， 1 2 6 0 c m 以为酚羟基的面内变形振动60 h ，1 0 5 2 c m j 为酚羟基碳氧键伸缩振动v c - 0 ，1 6 2 1 c m 、l5 9 4 c m 一、1 4 8 4 c m 、1 4 6 5 c m j 为苯环的骨架振动，1 6 5 0 c m 、 1 7 0 3 c m j 为苯环质子的面外变形振动的倍频及组合频，8 0 2 c m 一、7 4 6 c m j 为苯环 质子的面外变形振动，2 9 2 6 c m 、2 8 6 6 c m 以为烷烃基团的伸缩振动。与文献值 ( 3 3 8 1 、1 6 5 9 、1 6 2 2 、1 5 9 5 、1 4 8 6 、1 4 6 6 、1 2 6 1 、1 0 4 9 、8 0 3 c m 1 ) 基本对应。 可初步确定目标产物。 2 3 4 4 产物的元素组成分析结果 对实验产物的元素组成进行了分析，采用e l e m e n t a r 公司的v a r i om i c r o 型 元素分析仪对目标产物进行c 、h 元素分析，测定两次，取平均值。具体分析结 果如表2 5 所示： 表2 5 实验产物的元素分析结果 t a b l e2 - 5e l e m e n t a r ya n a l y s i so ft h ep r o d u c t 由表2 5 可知，实验产物元素组成c 为7 8 5 6 ( 理论值7 8 6 9 ) ，h 为 8 2 5 ( 理论值8 2 0 ) ，c h 为9 5 2 ( 理论值9 6 0 ) ，与理论值基本相符，结合 红外分析和熔点测定结果，可再一次印证为目标产物。 2 3 4 5 产物的1 h 核磁共振分析结果 为进一步证明产物结构，采用核磁共振分析手段，得到了产物的1h 核磁共振 谱图，分析条件为：四甲基硅烷( t m s ) 为内标，氘代二甲亚砜( d m s o d 6 ) 为 溶剂，质子共振频率3 0 0 m h z ，实验结果如图2 1 0 所示： 知阻m 撇d 璐叫6 瑚k 孵珈 苎 吾 i g 目；i gg2 mm 一 一一一一一口 i iiii iii f 图2 1 0 实验产物的1 h 核磁共振谱图 f i g 2 10 1h - n m r o ft h ep r o d u c t 对图2 1 0 实验产物的氢核磁共振谱图解释见表2 - 6 。 表2 - 6 实验产物氢核磁共振谱图的峰归属 t a b l e2 - 6a n a l y s i so f 1h n m ro ft h ep r o d u c t 化学位移值( p p m ) 质子数质子归属 8 4 9 0 3 6 4 1 7 4 3 3 3 3 1 3 0 8 2 9 8 2 5 0 3 3 1 9 7 5 6 2 2 4 2 酚羟基的氢 苯环2 ，3 位的氢 溶剂d m s o 中水的质子峰 9 ，1 0 位碳上的四个质子 溶剂d m s o 中未被氘代的质子峰 8 位碳上的两个质子 tgl m口n吒i 1 6 4 1 3 0 1 0 4 2 5 4 6 6 ，7 位碳上的四个质子 5 位碳连接的两个甲基的六个质子 综合图2 1 0 和表2 - 6 的分析结果，氢核磁共振谱图上各个峰的化学位移和 质子数目都可以得到合理的解释，结合前面的i r 和元素分析结果可知，实验产 物即为目标产物5 ，5 二甲基5 ，6 ，7 ，8 ，9 ，1 0 一六氢蒽- l ，4 - 二酚。 2 4 本章小结 本章以月桂烯