（化学工程专业论文）辅酶Qlt7gt化合物的合成研究.pdf

摘要 辅酶q 7 是一种类维生素物质，是辅酶q 类化合物的一种，有着重要的生理 作用。本文以香叶醇、香叶酯、对甲苯酚和辅酶q o 等为原料化学全合成辅酶q 7 ， 总收率2 3 9 。合成工艺路线简单，原料廉价易得，反应条件温和。全合成共分 三步完成：合成母环、合成侧链、接链。 合成母环两种保护形式：2 ，3 ，4 ，5 一四甲氧基甲苯，3 ，4 - 二甲氧基一2 ，5 二苄氧基 甲苯。2 ，3 ，4 ，5 一四甲氧基甲苯由两条路线获得：( 1 ) 以辅酶q o 为原料，经催化氢 化和甲醚化反应制得，收率为9 1 o ；( 2 ) 以对甲苯酚为原料，经溴代、甲氧基 化和甲醚化反应制得，收率为5 7 7 。3 ，4 一二甲氧基2 ，5 二苄氧基甲苯以辅酶 q o 为原料，经催化氢化和苄醚化反应制得，收率为9 1 ，o 。 合成侧链以香叶醇、香叶酯为原料。香叶醇经溴化、砜基化，得香叶砜，收 率8 0 1 ；香叶酯经烯丙基位氧化，硼氢化钠还原，溴化，得( 2 e ，6 e ) 1 溴一2 ，6 二甲基一8 - 乙酰氧基辛二烯，收率3 0 _ 3 ；经b i e l l m a n n - d u c e p 砜基偶联得( 2 e 6 e 。 1 0 e ，1 4 e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 - 四甲基一9 一砜基- 2 ，6 ，1 0 ，1 4 一四烯十六烷一l 一醇乙酸酯，d p p p p d c l 2 催化脱砜，得( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 四甲基一2 ，6 ，1 0 ，1 4 一四烯十六烷一1 一醇，收率 9 5 ；再经溴化，砜基化，偶联，脱砜，得( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ，1 8 e ，2 2 e ) 3 ， 7 ，1 l ，1 5 ，1 9 ，2 3 一六甲基一2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 一六烯二十四烷1 一醇，收率6 0 。 接链分两步：4 ，3 一二甲氧基2 ，5 二苄氧基甲苯与4 一苯磺酰基3 甲基一2 丁烯一1 醇乙酸酯傅克烷基化反应，得6 一( 3 甲基4 。苯磺酸基一2 丁烯基) 一4 ，3 一二甲氧基2 ，5 一 二苄氧基甲苯，收率7 2 ；( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ，1 8 e ，2 2 e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 一六甲基 2 , 6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 六烯二十四烷一l - 醇溴化后与6 ( 3 一甲基一4 一苯磺酸基2 丁烯 基) 一4 ，3 一二甲氧基一2 ，5 二苄氧基甲苯偶联，脱砜，得辅酶q 7 苄基保护前体： 6 ( 3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 ，2 7 一七甲基2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 ，2 6 一七烯基二十八烷) 4 ，3 二甲氧基 2 , 5 一二苄氧基甲苯，收率7 8 7 。锂胺溶液脱保护基，得辅酶q 7 ，收率2 8 。 各步反应条件均未经优化。 关键词：辅酶q 7 ，全合成，侧链延长法，烯丙位氧化，b i e l l m a n n - d u c e p 偶联反 应，b e n k e r s e r 脱砜，f r i e d e l c r a f t s 烷基化 a b s t r a c t c o e n z y m eq 7 ，a so n eo ft h ec o e n z y m ed e r i v a t i v e s ，p l a y sa ne s s e n t i a lr o l ei nt h e o r c h e s t r a t i o no fe l e c t r o n - t r a n s f e r p r o c e s s e sn e c e s s a r y f o r r e s p i r a t i o n i n t h e d i s s e r t a t i o n ，t o t a ls y n t h e s i so fc o e n z y m eq 7i sr e a l i z e di ny i e l d2 3 9 g e n e r a l l yb y u s i n gg e r a n i o l ，g e r a n y la c e t a t e ，p - c r e s o l ，c o e n z y m eq 0 a sm a t e r i a l s t h ep r o c e s s i n c l u d e d2 6r e a c t i o n sc a nb ed i v i d e di n t ot h r e ep a r t s ：s y n t h e s i so fr i n g ，s i d ec h a i n s a n dc o u p l i n gb e t w e e nr i n ga n ds i d ec h a i n s t w oi n t e r m e d i a t e so fr i n ga r es y n t h e s i z e d ，b e n z y la n dm e t h y la r es e l e c t e da st h e p r o t e c t i v eg r o u p ，2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a m e t h o x y t o l u e n e a n d2 ，3 一d i m e t h o x y 一5 一m e t h y l h y d r o q u i n o n e - o ，o d i b e n z y l e t h e ra r es y e n t h e s i z e d 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a m e t h o x y t o l u e n ec a l lb e s y n t h e s i z e db yt w or o u t e sa sf o l l o w i n g ：o ) f r o mc o e n z y m eq 0b yh y d r o g e n a t i o na n d m e t h y l a t i o nw i t ha no v e r a l ly i e l do f9 1 0 ；( 2 ) f r o mp - c r e s o lb yb r o m i z a t i o n m e t h o x y l a l i e na n dm e t h y l a t i o nw i t ha no v e r a l ly i e l do f5 7 7 f r o mc o e n z y m eq 0 b yh y d r o g e n a t i o na n db e n z y l a t i o nw i t ha no v e r a l ly i e l do f9 1 0 s y n t h e s i z e d 2 1 3 一 d i m e t h o x y - 5 一m e t h y l h y d r oq u i n o n e - o o - d i b e n z y le t h e r f r o mg e r a n i o l ，g c r a n y la c e t a t es y n t h e s i z e ds i d ec h a i n g e r a n y ls u l f o n ew a s o b t a i n e di ny i e l d8 0 1 ：t r e a t m e n to ft r a n s - g e r a n i o li na n h y d r o u se t h e rw i t hp b r 3 a f f o r d e dt r a n s g e r a n y lb r o m i d e ，t r e a t m e n to ft r a n s g e r a n y lb r o m i d ew i t hs o d i u m s u l f i n a t ei n a n h y d r o u sd m fa f f o r d e dg e r a n y ls u l f o n e ( 2 e ，6 e ) 一8 一b r o m o - 3 ，7 - d i m e t h y l o c t a - 2 ，6 一d i e n y la c e t a t ew a so b t a i n e di nt h i sw a y ：s t e r e o s e l e c t i v eo x i d a t i o no f g e r a n y la c e t a t ew i t h s e l e n i u md i o x i d eg a v er i s et oc o r r e s p o n d i n g a i d e h y d e ，t h e n r e d u c t i o nw i t hs o d i u mb o r e h y d r i d ea f f o r d e da l l y l i ca l c o h o l ，a n dt r e a t m e n to fa l l y l i c a l c o h o li na n h y d r o u se t h e r 、i 铂p b r 3a f f o r d e d ( 扼，6 e ) 一8 - b r o m o 一3 ，7 - d i m e t h y l o c t a 一2 , 6 一d i e n y la c e t a t ei nt o t a ly i e l d3 0 3 b i e l l m a n n - d u c e pc o u p l i n go c c u r r e db e t w e e n ( 2 e ，6 e ) - 8 - b r o m o 一3 ，7 一d i m e t h y l o c t a - 2 ，6 - d i e n y ta c e t a t ea n dg e r a n y ls u l f o n e ，f o l l o w e d b yd e s u t f o n y l a f i o n w i t h v d c l 2 ( d p p p ) a n dl i h b e t 3 ，b r o m i n a t i o n 淅t hp b r 3 s u l f o n y l a t i o n 谢t hs o d i u ms u l f m a t e ，a f f o r d e d1 - s u l f o n y l 一( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 - t e t r a m e t h y l 2 ，6 ，1 0 ，1 4 - t e t r a e n y li c o s i t e t r a n e b i e l l m a n n - d u c e pc o u p l i n g 、v i t l l ( 2 e ， i i 6 e ) 一8 - b r o m o 一3 ，7 一d i m e t h y l o e t a 一2 ，6 一d i e n y la c e t a t ea g a i n ，f o l l o w e dd e s u l f o n y l a t i o n 州t h p d c h ( d p p p ) a n du h b e ，b r o m i n a t i o n w i t hp b r 3 ，a f f o r d e d1 一b r o m o 一( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ，1 8 e ，2 2 e ) 一3 ，7 ，1 1 , 1 5 ，1 9 ，2 3 - h e x m e t h y l 一2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 一h e x e n y l i c o s i t e l r a n e c o u p l i n gb e t w e e nr i n ga n ds i d ec h a i n sa c h i e v e di nt w os t e p s f r i e d e l c r a f t s a l 时l a t i o no c c u r r e db e t w e e n4 - c h l o r o 一3 一m e t h y l 一2 一b u t e n - 1 o la n d2 , 3 一d i m e t h o x y 一5 一 m e t h y l h y d r oq u i n o n e o ，o 一d i b e n z y le t h e r ，t h ek e yi n t e r m e d i a t e6 - ( 3 一m e t h y l - 4 s u l f o n y l 一2 - b u t e n e ) 一4 , 3 ，一d i m e t h o x y l 一2 ，5 - d i b e n z y l o x y lp - t o l u e n ec a nb eo b t a i n e di n y i e l d7 2 b i e l l m a r m - d u c e pc o u p l i n g w i t h1 一b r o m o 一( 2 e ，6 e ，1 0 e ，1 4 e ，1 b e ，2 2 e ) 一3 , 7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 - h e x m e t h y l 2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 一h e x e n y li c o s i t e t r a n e ，f o l l o w e d d e s u l f o n y l a t i o n w i t h p d c h ( d p p p ) a n dl i h b e h ，o b t a i n e d6 - ( 3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 ，2 7 一s e p t m e t h y l 一2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ，2 2 ，2 6 一s e p t e n y lo c t a c o s a n e ) - 4 , 3 ，一d i m e t h o x y l 一2 ，5 一d i b e n z y l o x y lp - t o l u e n e t h ep r o t e c t i v eg r o u p a r ee l i m i n a t e db yl i t h i u ma n da m i n e ，c o e n z y m e q 7o b t a i n e di no v e r a l ly i e l d2 3 9 a i lt h er e a c t i o n sa r en o t o p t i m i z e d k e yw o r d s ：c o e n z y m eq 7 ，t o t a ls y n t h e s i s ，e l o n g a t i o n a l l y l i c o x i d a t i o n b i e l l m m m - d u c e pc o u p l i n g ，b e n k e r s e rd e s u l f o n y l a t i o n ，f r i e d e l - c r o f t sa l k y l a t i o n i i i 第一章前言 辅酶q 7 ( c o e r t z y m eq 7 ，简称c o q t ) ，又称泛醌7 ( u b i q u i n o n e 7 ) ，其分子式如 下所示： m e 0 m e 0 h om e 辅酶q 7 是一种类维生素物质，是辅酶q 类化合物的一种。它以极低的含量 广泛存在于动物、植物和微生物等细胞内。辅酶q n 的分子式如下所示：辅酶q 具有重要的生理作用。 0 m e o m e 0 h 其中n 为4 1 3 不等。 1 2 生理作用和临床应用 辅酶q 是体内组成呼吸链的必需成分【”，电子传导系统中的递氢体，线粒体 合成能量物质三磷酸腺菅( a t p ) 的必要成分 2 1 ；辅酶q 是细胞自身产生的天然抗 氧化剂3 1 ，可以通过与维生素e 协同作用清除自由基而在体内起抗氧化作用，是 体内一种重要的脂溶性抗氧化剂1 4 】。 辅酶q 的临床应用如下： ( 1 ) 乍为心血管疾病的辅助药物【州 辅酶q 1 0 可用于心脑血管疾病，如缺血- | 生心脏病、风湿性心脏病、缩窄性心 包炎、，d 肌炎、一心绞痛、，0 律失常及高血压等的治疗，也用于充血性心力衰竭的 辅助治疗，且无任何毒副作用和药物交叉反应。 ( 2 ) 抗肿瘤作用及提高免疫作用1 6 】 辅酶q 。o 用于癌症的综合治疗，能减轻放、化疗引起的某些副反应，临床上 用于医治晚期急性癌症患者也有一定疗效；作为一种非特异性免疫增强剂，辅酶 q t o 对爱滋病( a i d s ) 的治疗也有积极的效果。 ( 3 ) 延缓皮肤衰老7 】 辅酶q l o 是一种抗氧化剂，应用于化妆品中，可用于清除氧自由基，延缓皮 肤衰老。研究表明，人体在2 5 岁后皮肤内辅酶q 1 0 的含量开始下降，因而细胞 的能量和防护功能也随之降低，辅酶q l o 的作用是增强皮肤基底层细胞的功能， 激发细胞的能量，从而消除因老化、缺少营养、光照以及疾病等所带来的皮肤紧 张压力，恢复表皮细胞中辅酶q 1 0 的含量是除皱和回复面部青春的有效方法嘲。 1 3 辅酶q l o 制备方法 辅酶q l o 的制备方法有提取法、发酵法和化学合成法 9 , 1 0 , 1 1 】。 ( 1 ) 提取法 提取法以动植物组织为起始原料，通过皂化、溶剂萃取或吸附层析等操作方 法，提取动植物组织中的微量辅酶q l o 。由于动植物中辅酶q 1 0 含量低、各种化 学成分复杂、原料来源受限制( 主要从动物新鲜肝脏和心脏中提取) ，因此产品成 本高，价格昂贵，规模化生产受到了一定限制。 ( 2 ) 发酵法 日本在1 9 7 7 年首次实现发酵法生产辅酶q 1 0 ，但其效率较低，生产成本较 高。目前，随着酶工程和基因工程的迅速发展，辅酶q l o 的发酵工艺有了长足进 步，是极有希望实现工业化的方法。菌种的选取是关键，适当的菌种在优化的培 养条件下不仅可以在发酵液中获得较高单位的辅酶q 1 0 ，同时干菌体中的含量也 很可观，这样生产成本就能大幅度下降。现有问题是菌种选取不合适造成发酵单 位低和纯化费用大的缺点，成本上还难以实现工业化生产。 ( 3 1 化学合成法 化学合成法 1 2 , 1 3 1 包括以茄尼醇为起始原料的半化学合成法和以香叶醇为起 始原料的全合成法。全合成法步骤繁多，产率低下1 4 】；半化学合成法技术上比 较成熟，产品成本低，价格适中【”】。但在使用上，半化学合成法与生物提取法 和发酵法产品有较大的差距，原因在于生物提取法生产的是天然的侧链为全反式 的产品，易于被人体吸收转化；而化学合成法生产的辅酶q l o 通常为顺反异构体 的混合物，生物活性较差，不易被人体完全吸收，难以充分发挥其药理作用。 2 这样的背景下，寻找一条经济可行的辅酶q 化学合成工艺路线，就显得尤 为重要。由于辅酶q 类化合物结构的高度相似性，辅酶q 7 合成技术对合成其他 辅酶具有重要的参考价值。本论文中，我们设计一条原料廉价易得、反应类型单 一、经济可行高的合成工艺路线，实现化学全合成辅酶q 7 。 第二章文献综述 作为辅酶的一种，辅酶q 7 的合成报道甚少，人们更多关注的是得到广泛临 床应用的辅酶q 1 0 的合成技术，但是由于结构的高度相似性，辅酶q 1 0 的合成技 术对辅酶q 7 的合成具有重要的参考和指引作用，反之亦然。 观察辅酶q 的结构式可知，辅酶q 由母环和侧链两部分组成。 m e 0 m e 0 h 0 + a i “。 母环和侧链都没有广泛易得的来源，如天然物中的大规模提取或工业化的原 料供应。必须通过合成制得。侧链中仅有香叶醇( n _ 2 ) 和茄尼醇( n = 9 ) m 1 8 ，1 9 ，2 0 ，2 1 1 可由天然提取物中获得，但含量极低，导致价格高昂，同时，所需的其他长度的 侧链，仍然需要通过多步反应制得。 辅酶q 的合成包括母环和侧链的合成及其连接，以下将分别综述： 2 1 母环部分的合成 根据文献报道，辅酶q o 的合成路线有以下几条； 2 1 1 以3 一甲氧基- 4 - 羟基苯甲醛为原料 1 9 6 7 年，l e o n a r dm w e i n s t o c k 圳等以3 - 甲氧基4 一羟基苯甲醛为原料，经乙 酯化、硝化、甲基化、还原和氧化反应合成出辅酶q o ，总产率5 6 5 。该路线 反应步骤多，反应条件苛刻，特别是氧化反应所用到的氧化剂( k s 0 3 ) 2 n 0 ，虽能 取得较高的氧化产率，但其价格昂贵且不易保存，因此实际应用价值不大。合成 路线如下所示： 4 芝珂洲。am 埘e o , 研一洲_ ：。u 一埘一一m 。 m e o d m e o 甲0 2v h ： 方洲。三：兰妨 3 4 u 5 1 9 7 2 年，k i k u m a s as a t o 等嘲以3 - 甲氧基_ 4 一羟基苯甲醛为原料，经硝化、甲 基化、还原、催化氢解和氧化反应合成出辅酶q o ，总产率仅为2 5 。该路线反 应步骤多，反应条件苛刻，催化氢解和氧化反应的产率很低，造成总产率下降， 无实际应用价值。合成路线如下所示： 乏阿洲im 三 1 d m e o m e o 矿n 0 2 _ ：￥l ：| v 巧三： n h 2 5 o 6 2 1 2 以2 一羟基- 3 ，4 ，5 一三甲氧基一苯甲酸为原料 1 9 7 2 年，k i k u m a s as a t o 等9 1 以2 - 羟基一3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲酸为原料，经 脱羧、胺化、催化氢解和氧化反应得到辅酶q o ，总产率t 9 5 。该路线反应步 骤多，反应条件苛刻，催化氢解反应需在1 3 5 a t m 氢压下进行，脱羧和催化氢解 反应的产率很低，造成总产率的下降，故实际应用受到限制。合成路线如下所示： m e o d m e o m e o 5 m e o m e b o m e 23 2 1 3 以对甲酚为原料 c 4 1 9 8 1 年，m o r i m o t oh i r o s h i 等堋以对甲酚为原料，经溴化、甲氧基化、甲基 化和氧化反应制得辅酶q o 。该路线的原料对甲酚价廉易得，反应步骤较少，但 氧化反应产率不高，造成总产率的下降，在甲氧基化反应中使用了剧毒的氰化亚 铜作催化剂，使其应用价值受到限制。合成路线如下所示： 23 e c m o o m e o o 4 e 1 9 8 6 年，古练权等【2 5 】人对上述路线中的甲氧基化和氧化反应作出改进，将 甲氧基化反应的催化剂换为高效无毒的碘化亚铜；甲基化反应时将反应在两相中 进行，并使用聚乙二醇6 0 0 作为相转移催化剂，提高了反应的收率；氧化反应时 用乙酸代替甲醇增强了体系的酸性，提高了氧化反应的收率。经过改进，反应的 收率达到7 0 9 。合成路线如下所示： m e 三 o h 1 m e 2 b r b m e o m e 3 o m ecm e o d m e o m e o 1 9 8 7 年，e h u dk e i n a n 等口6 1 以对甲酚为原料，经三溴取代、甲氧基化、甲基 化和氧化反应合成出辅酶q o ，总产率6 0 0 。该路线先合成出2 ，3 ，4 ，5 一四甲氧基 6 洲审|每l ； p | 啪 卧 太y d m e o m e 0 5 m e o m e b o m e 2 3 2 1 3 以对甲酚为原料 c 4 1 9 8 1 年，m o r i m o t oh i r o s h i 等堋以对甲酚为原料，经溴化、甲氧基化、甲基 化和氧化反应制得辅酶q o 。该路线的原料对甲酚价廉易得，反应步骤较少，但 氧化反应产率不高，造成总产率的下降，在甲氧基化反应中使用了剧毒的氰化亚 铜作催化剂，使其应用价值受到限制。合成路线如下所示： a 23 e m e o m e 0 o 4 e 1 9 8 6 年，古练权等【2 5 】人对上述路线中的甲氧基化和氧化反应作出改进，将 甲氧基化反应的催化剂换为高效无毒的碘化亚铜；甲基化反应时将反应在两相中 进行，并使用聚乙二醇6 0 0 作为相转移催化剂，提高了反应的收率；氧化反应时 用乙酸代替甲醇增强了体系的酸性，提高了氧化反应的收率。经过改进，反应的 收率达到7 0 9 。合成路线如下所示： a b m e o m em e 2 3 o m ecm e o m e 4 d m e o m e 0 1 9 8 7 年，e h u dk e i n a n 等口6 1 以对甲酚为原料，经三溴取代、 5 甲氧基化、甲基 化和氧化反应合成出辅酶q o ，总产率6 0 0 。该路线先合成出2 , 3 ，4 ，5 一四甲氧基 化和氧化反应合成出辅酶q o ，总产率6 0 0 。该路线先合成出2 , 3 ，4 ，5 一四甲氧基 6 洲审|尊 | p | 啪 皂 卧 i伞严 怎丫， ，i i u 甲苯再经c a n 氧化得到辅酶q o ，反应步骤少，反应条件温和，产率高，但甲氧 基化反应中使用了剧毒的氰化亚铜作为催化剂，氧化反应中使用了昂贵的2 , 6 二羧基吡啶作为催化剂，使其应用受到了限制。合成路线如下所示： b r 2 ：毋三： 2 1 - 4 以丙二酸二乙酯为原料 34 1 9 9 4 年，w b s v a i ll i e m t 等口”以丙二酸二乙酯为原料，经烷基化、水解、 脱水、硅烷化、加成、消除、氧化、d i e l s a l d e r 反应、甲氧基化和逆d i e l s a l d e r 反应合成出辅酶q o ，总产率为1 7 4 。该路线的特别之处在于起始原料不是芳 香族化合物，需要构建芳香环碳骨架。该路线的反应步骤多，关键的成环反应产 率仅有3 5 ，造成了总产率的下降，同时由于构建芳香环从路线上和经济上都 无优越性，因此该路线的应用受到了限制。其合成路线如下所示： d oo 八少。+ 三日。 2 o 8 o c o e t o e t h o o 吣0 噼0 0 1 1 o m e o m e 7 三 太y a 一 涟 u ， 二 、汀 峪 岭 e 一 汀 2 1 5 小结 以对甲酚为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化和氧化反应合成辅酶q o 的合 成方法，原料价廉易得，反应步骤少，反应产率高，避免了昂贵和危险的化学试 剂的使用，具有路线和经济上的优势，具有广泛的应用前景。目前技术上有待于 突破的地方在于适当的氧化剂的选取【28 1 。过硫化物和重金属氧化剂由于具有用 量大和后续处理困难的缺点，其应用受到限制。目前过氧化物氧化剂与固体超强 酸负载催化剂的应用，清洁高效，后处理简便，反应产率高，是一个较有应用前 景的氧化方法。 2 2 侧链部分的合成 聚异戊烯醇类化合物的合成方法综述如下 2 2 1 烯丙基砜与卤代物连接 烯丙基砜和烯丙基卤化物偶联( b i e l l m a n n d u c e p 偶联) 是天然1 ，5 - 二烯类化 合物的重要合成方法。该路线产率高，立体选择性好，己被广泛应用多种萜烯类 天然产物的合成。 碳骨架的构建利用砜基产生出的碳负离子，与烯丙基的卤代物发生偶联反 应，生成新的碳碳键；再将活化基团砜基还原性脱除，完成碳骨架的构建。 以下对合成子的构建和脱砜反应进行综述： ( 1 ) c 5 合成子的构建 c 5 合成子具有如下的通式： i x 、， 其中x 和y 为取代基团，如卤素、羟基及其保护基等。 1 9 5 0 年，w i 【l i a r no r o s h n i k 和r o b e r t a m a l l o r y 等【2 9 】以异戊二烯为原料，与 次氯酸特丁酯在乙酸中反应得到2 0 的l ，2 加成产物2 和3 2 的1 , 4 加成产物3 的混合物，在酸催化下2 发生重排反应生成4 一氯一3 一甲基一2 一丁烯一1 一醇乙酸酯3 ， 产率为4 5 ，立体构型未报道【3 0 1 。合成路线如下所示： 0 a c 3 1 9 7 9 年，j a m e sh b a b l e r 等p 1 1 以氯代丙酮为原料，经n o r m a n t 反应和烯丙基 重排反应合成出4 一氯- 3 一甲基2 一丁烯1 醇乙酸酯，产物为e z = 6 ：1 的立体异构体 混合物，产率6 0 。该路线反应步骤少，产率中等，但生成的产物是顺反异构 体的混合物，增加了分离的难度。合成路线如下所示： 。l 从 1 o h 二c 1 、小夕 2 c l o a c 3 2 0 0 1 年，m i n k o oj i 等以异戊二烯环氧化物与苯硫酚发生l ，4 一加成反应， 合成出具有潜在官能团的c 5 合成子4 羟基一3 甲基2 丁烯基苯硫醚，产率8 7 ， 产物为e z = 6 ：1 的立体异构体混合物，合成路线如下所示： 从彩三恨太一。， 1 2 k e y ：( a ) p h s h ，c u i ，d m f , 8 7 时至目前，合成c 5 合成子仍有较大的难度，主要在于立体选择性的控制， 产物多为顺反异构体的混合物，不宜直接用于后续反应。 ( 2 ) c j o 合成子的构建 c 1 0 合成子通常由香叶醇为起始原料制得，具有如下的通式： x 、太太一、， 其中x 和y 为取代基团，如卤素、羟基及其保护基等。 1 9 8 1 年，k i k u m a s as a t o 等日3 l 以香叶醇乙酸酯为原料，经烯丙位氧化和还原 反应得到全反式的c l o 合成子，产率3 1 。7 。该路线中的烯丙位氧化反应产率较 低，仅为4 4 ，所使用的烯丙位氧化剂二氧化硒有剧毒，而且造成后处理的困 难。合成路线如下所示： ii a f j 叭沁o a 。一o h c 人v 八j 弋八o a c 2 三“。i o a c 三s r 、太一太八。地一“o 鼾、人v 、沁八o a c 34 1 9 7 7 年起，m a u m b r e i t 和k b s h a r p l e s s 等1 3 4 1 研究了以二氧化硒和特丁基 过氧化氢组成二元氧化体系彤1 进行烯丙位氧化。改进后的合成方法 3 6 , 3 7 1 具有以下 优点：减少了二氧化硒的用量，通常用量为o 5 e q 【3 鄙或催化量【3 9 】；产物以烯丙位 羟基化产物为主【4 0 1 ，可减少醛基还原所需的还原剂。合成路线如下所示： ila 叭沁八o a c 一 1 li h o v 。 三叭太太一 3 香叶基砜的常规合成方法4 2 】如下式所示 协。h 二o x 三人一观，。 其中x 为卤素，如氯、溴或碘。 烯丙位氧化合成出的c i o 合成予的立体选择性得到了很好的控制，这是由于 以二氧化硒作为氧化剂的烯丙位氧化反应具有优秀的立体选择性【4 3 , 4 4 1 ，可以得到 大于9 8 的反式异构体 4 5 , 4 6 ，不经分离即可直接用于后续反应。 利用w i t t i g 反应合成c l o 合成子也具有良好的立体选择性，可获得大于9 5 的反式异构体，但由于反应步骤较多，造成产率低下，故应用价值不如烯丙位 氧化法。 ( 3 ) 脱砜反应 当碳骨架的构建完成后，砜基仍然存在于分子中，由于大多数产物分子中并 不需要砜基，因此必须将砜基脱去。在本文中希望发生还原性的砜基脱除，即砜 基被氢原子取代，而不是消除性的砜基脱除i 4 7 0 。 还原性脱砜的方法已有很多文献报导 4 9 , 5 0 ，常用的脱砜方法包括钠一汞齐法 5 1 , 5 7 , 5 3 , 5 4 、锂一胺法 5 5 , 5 6 ，57 1 、镁一醇法 5 8 , 5 9 , 6 0 , 6 1 , 6 2 , 6 3 1 和三丁基氢化锡 6 4 】等，近期出 现的高效脱砜方法包括：( a ) 利用催化量的p d c l 2 ( d p p p ) 或p d c l 2 ( d p p e ) 和化学计量 的l i b h e t 3 t 6 5 , 6 6 , 6 7 , 6 8 , 6 9 ，并可与偶联反应一锅法操作 7 0 , 7 h ：( b ) 利用催化量的 p d ( p p h 3 ) 4 和化学计量的n a b h 4 f 7 2 ；( c ) 利用催化量的p d ( p p h 3 ) 4 和化学计量的 l i b h 4 7 3 ，7 4 1 。尽管这类方法收率和选择性均有提高，但是p d c l 2 ( d p p p ) 和l i b h e t 3 价格昂贵，限制它的应用前景。 时至今日，还原性脱砜仍然是有机合成中的重大挑战，反应中区域和立体选 择性的控制是难点，目前还没有能兼顾反应性和经济性的完美的脱砜方法。 小结：以砜基作为活化官能团的烷基化反应，具有反应产率高，立体选择性 好，可保持原料的立体构型，己成为1 ，5 多烯类天然产物的经典合成方法，有相 当多的应用实例报导。但砜基的引入和脱除增加了额外的反应步骤，尤其是脱砜 反应，仍然是有机合成中的重大挑战，目前还没有能兼顾反应性和经济性的完美 的脱砜方法。 2 2 。2 烯丙基重排 该路线通过酸性条件下的烯丙基重排”1 ，增加一个异戊二烯单元。通常的 方法是先在末端引入丙酮基，经炔基化、部分还原或n o r m a n t 反应，末端产生出 叔碳原子上的烯丙醇结构，在酸催化下发生重排反应。反应的产率较高，但立体 选择性较差，生成的产物是顺反异构体的混合物。 1 9 5 9 年，r r u e g g 等 7 6 】以茄尼醇为原料，经溴化、烷基化和脱羧反应制得 茄尼基丙酮；茄尼基丙酮与乙炔钠发生亲核加成，再在l i n d e l a r 催化剂存在下氢 化，将炔基选择性的还原为烯烃，末端产生出乙烯基结构，在室温下，在p b r 3 的存在下发生烯丙基重排反应，得癸异戊二烯醇的溴化物，在碱性条件下水解得 到癸异戊二烯醇，总收率6 4 3 。该路线的反应步骤多，涉及危险试剂如乙炔钠 和液氨的使用，烯丙基重排反应的立体选择性较差，得到的癸异戊二烯醇的溴化 物是e z = 4 ：1 的顺反异构体的混合物，产物分离困难，故其应用价值受到了限制。 合成路线如下所示： h 、 人小。h 三h 姒。，土h - k 叫批。 1 2 3 - 峰岛蛐 二h 、 太八太八。，上h - b 冬。h 67 小结：利用烯丙基重排反应每次增加一个异戊二烯单元，反应步骤多，反应 条件苛刻，虽能取得较高的产率，但立体选择性差，获得的产物是顺反异构体的 混合物，带来了分离和提纯的困难，故其应用受到了限制。 2 2 3w i t t i g 反应 1 9 7 0 年，k i k u m a s as a t o 等以聚戊烯醇的丙酮基衍生物为起始原料，以5 一 溴1 一戊炔的三苯基膦衍生物为碳骨架构建单元，利用w i t t i g 反应逐步延长碳链， 再经水解反应将炔基转化为丙酮基，可增加一个异戊二烯单元。如以法尼基丙酮 为原料合成出替普瑞酮，总产率4 4 4 。该路线可便捷地得到增加一个异戊二烯 单元的丙酮基衍生物，但三苯基膦叶立德的反应活性低，立体选择性差，得到的 产物是e z = 3 ：2 的顺反异构体的混合物，产物分离困难，而且在水解反应中需使 用有毒的汞盐，故其应用受到了限制。合成路线如下所示： i a ii h 士a v o h 卡八v 飞沁八 h 卡人彬o 3 其中碳骨架构建单元4 戊炔1 三苯基膦叶立德由下式合成： a 、n 迤、o h 一蕊b r 二蕊p ( p h 3 ) + 12 3 b r - k e y ：( a ) p b r 3 ；( b ) p p h 3 ，b e n z e n e ，r e f l u x ，7 2 1 9 9 4 年，a r u t t i m a n n 等利用w i t t i g h o m e r 反应，以更高反应活性的亚磷酸 酯代替三苯基膦7 8 1 ，提高了反应的产率和立体选择性，以此合成出全反式的癸 异戊二烯醇，产率为6 5 4 。该路线产率高，立体选择性好，但使用了昂贵和危 险的二异丁基氢化铝作为酯基的还原试剂，限制了该方法的应用。合成路线如下 所示： “沁。三一斗人外。专h - u 。 1 23 三h 、 太小太贝。“- k 飞。 4 5 2 0 0 2 年，a n i t av a nd e rk l e i 等盯9 1 利用w i t t i g h o m e r 反应，将6 - 甲基一5 一庚烯 q 曰 一2 一酮与( e t o ) ：p 、八o e 反应合成出香叶醇，产率7 4 5 。该路线中的各步反应收 率高，立体选择性好，可合成单一的反式构型产物，但使用了昂贵和危险的 d i b a l h 作为酯基的还原试剂，限制了该方法的应用。合成路线如下所示： 太一弋三太一太贝湄土人人一。 小结：利用w i t t i g 反应每次增加一个异戊二烯单元，反应步骤多，反应产率 低下，三苯基膦的后处理困难，立体选择性差，需用到有毒的汞盐，故无实际应 用价值；利用w i t t i g h o m e r 反应每次增加一个异戊二烯单元，反应步骤少，反 应产率高，立体选择性好，可获得单一构型的反式异构体，但需使用昂贵和危险 的二异丁基氢化铝作为酯基的还原试剂，限制了该方法的应用。 2 2 4 过渡金属催化下的偶联反应 ( 1 ) p d ( o ) 催化下的双官能团偶联 1 9 8 7 年，d k e i n a n 等以香叶醇为原料，引入砜基和甲酯基作为活化官能团， 合成出单元构建块，单元构建块之间在p d ( p p h 3 ) 4 催化下发生偶联反应，完成碳 骨架的构建，然后再将活化官能团脱去，合成出聚戊烯醇类化合物。 单元构建块3 是以香叶醇为原料，经溴化、苯磺酰化和甲酯化反应制得，产 率8 2 6 ：单元构建块5 和7 是香叶醇经溴化、苯磺酰化、环氧化、重排和甲酯 化反应制得，产率5 7 3 。其合成路线如下所示： 帅。三8 c s s 、飞 9 7 ：3 的产物。 合成路线如下所示： 9 c 0 2 m 8 s 、八人 i 5 8 丫v y 叮吖 9 1 9 9 7 年，k u n te i s 等8 0 1 从法呢醇出发，首先引入砜基和甲酯基作为活化官 能团，然后在p d 口p h 3 ) 4 催化下与4 氯3 甲基- 2 - 丁烯一1 一醇乙酸酯( z z - - 4 5 ：1 ) 发生 偶联反应，完成碳骨架的构建，然后再将砜基和甲酯基脱去，合成出香叶基香叶 醇，产率2 5 5 。该路线各步反应产率较高，立体选择性好，但引入和脱除活化 官能团增加了额外的反应步骤，而且使用了昂贵而危险的过渡态金属催化剂，限 制了该路线的应用。合成路线如下所示： 以带 一 s 卜，y a s 帕三酐州三阳8 。2 _ 2 。曰8 0p hi _ 掣p 飞 p h i ， i i 立o i 4 一 o _ 。1 - 。怕p 2 0 0 2 年，e j c o r e y 等8 2 利用硅烷在c u 催化下的偶联反应，合成出多种 聚戊烯醇类化合物，目前已实现的合成策略包括2 + 2 ，3 + 2 ，3 + 3 ，4 + 2 ，3 + 4 等。该路线取得的主要进展包括：烯丙基二级硅烷的高效合成喁3 ；立体选择性 高，生成单一的反式结构；选择性的烯丙位甲氧基脱除。该方法是聚戊烯醇类化 合物的高效、汇聚和通用的合成路线，但使用了众多昂贵和危险的试剂，限制了 h c 三r 丫 三 。t b 8 m e 3 s l 少y 弋盯8 3 6 | | 2 s 小结：在过渡态金属催化下的偶联反应，具有产率高，立体选择性好的优点 但使用昂贵危险的试剂和苛刻的反应条件在一定程度上限制了其实际应用。 附 i 5吣。 p 丫 乎。$ 4 2 2 5 小结 聚戊烯醇类化合物的合成可通过多种方法实现：以砜基作为活化官能团的烷 基化反应具有产率高，立体选择性好的优点，己成为聚戊烯醇类化合物的通用合 成方法，但砜基的引入和脱除需额外的反应步骤，而且脱除蕊基的困难较大：利 用烯丙基重排反应的方法反应步骤多，立体选择性差；利用w i t t i g - h o m e r 反应 的方法具有产率高，立体选择性好的优点，但反应步骤多，且需使用昂贵而危险 的化学试剂；在过渡金属催化下的偶联反应具有产率高，立体选择性好的优点， 但活化官能团的引入和脱除增加了额外的反应步骤，而且需使用昂贵和危险的过 渡金属催化剂。目前仍然没有一种可以兼顾反应性和经济性的聚戊烯醇类化合物 的完善的合成方法。 2 3 辅酶q 的合成 根据不同的合成策略，辅酶q 的合成可分为以下几类方法： 2 3 1 侧链与母环的直接连接 反合成示意： h + 7 卡啪 o r r r u e g g 等【8 4 】最早合成出辅酶q i o ，其路线如下 o h 1 + h 。叶瓜小一三 h 反应是在l e w i s 酸，如z n